環(huán)境污染物的毒作用及其影響因素

第一節(jié)

環(huán)境污染物的毒作用

ToxicologyWhatistoxicology?Thestudyoftheeffectsofpoisons.Poisonoussubstancesareproducedbyplants,animals,orbacteria.

Phytotoxins Zootoxins Bacteriotoxins

Toxicant-thespecificpoisonouschemical.

Xenobiotic-man-madesubstanceand/orproducedbybutnotnormallyfoundinthebody.毒物的概念

在一定條件下，以較小劑量給予機(jī)體時(shí)，能與生物體相互作用，引起生物體功能或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)，或劑量雖微，但累積到一定的量，就能干擾或破壞機(jī)體的正常生理功能，引起暫時(shí)或持久性的病理變化，甚至危及生命的化合物，稱為毒物（toxicant）.毒物與非毒物之間并沒(méi)有絕對(duì)的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量.毒物的分類毒物的種類按其用途及分布范圍可分為：工業(yè)毒物環(huán)境污染物食品中有害成分農(nóng)用化合物嗜好品、化妝品、其他日用品中的有害成分生物毒素醫(yī)用藥物軍事毒物放射性同位素VariableEnvironmentsWater(1°) calledAirenvironmentalmedia3.Soil環(huán)境毒物

各種有毒、有害化學(xué)物質(zhì)通過(guò)不同途徑進(jìn)入空氣、水源、土壤以及公共場(chǎng)所等生活環(huán)境中，通常就稱為環(huán)境毒物（environmentaltoxicant）IntroductionToxicologyisarguablytheoldestscientificdiscipline,astheearliesthumanshadtorecognizewhichplantsweresafetoeat.Mostexposureofhumanstochemicalsisvianaturallyoccurringcompoundsconsumedfromfoodplants.Humansareexposedtochemicalsbothinadvertentlyanddeliberately.南京湯山中毒事件(9.14事件)：2002年9月13日晚11時(shí)許，南京市江寧區(qū)湯山鎮(zhèn)經(jīng)營(yíng)“菊紅”面食店的陳正平潛入“正武”面食店，將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強(qiáng)”投放到該店食品原料內(nèi)2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，經(jīng)醫(yī)院搶救無(wú)效死亡42人92%ofallpoisoningshappenathome.Thehouseholdproductsimplicatedinmostpoisoningsare:cleaningsolutions,fuels,medicines,andothermaterialssuchasglueandcosmetics.Certainanimalssecreteaxenobiotic

poisoncalledvenom,usuallyinjectedwithabiteorasting,andothersanimalsharborinfectiousbacteria.Somehouseholdplantsarepoisonoustohumansandanimals.YouKnow?2700B.C.-Chinesejournals:plantandfishpoisons

1900-1200B.C.-Egyptiandocuments thathaddirectionsforcollection, preparation,andadministrationofmorethan800medicinalandpoisonousrecipes.800B.C.-India-Hindumedicineincludesnotesonpoisonsandantidotes.50-100A.D.-Greekphysiciansclassifiedover600plant,animal,andmineralpoisons.HistoryHistory50-400A.D.-Romansusedpoisonsforexecutionsandassassinations. Thephilosopher,Socrates,wasexecuted

usinghemlockforteachingradicalideastoyouths.Avicenna(A.D.980-1036)Islamicauthorityon

poisonsandantidotes.-阿拉伯的醫(yī)學(xué)王子1200A.D.-SpanishrabbiMaimonideswritesfirst-aidbookforpoisonings,

PoisonsandTheirAntidotesSwissphysicianParacelsus(1493-1541)creditedwithbeing“thefatherofmoderntoxicology.”“Allsubstancesarepoisons:thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.”

History中毒（intoxication）生物體受到毒物作用引起功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)稱中毒（intoxication）。例如:有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入機(jī)體后，使生物出現(xiàn)震顫、出汗、流涎、瞳孔縮小等一系列的中毒癥狀。中毒是各種毒性作用的綜合表現(xiàn)（包括局部的和全身的）根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢性中毒和慢性中毒。TheDoseMakesthePoisonAnapparentlynontoxicchemicalcanbetoxicathighdoses.(Toomuchofagoodthingcanbebad).Highlytoxicchemicalscanbelifesavingwhengiveninappropriatedoses.(Poisonsarenotharmfulatasufficientlylowdose).LethalDosesSource:Marczewski,A.E.,andKamrin,M.Toxicologyforthecitizen,RetrievedAugust17,2000fromtheWorldWideWeb:/toxconcepts/toxconcepts.htm.ApproximateLethalDosesofCommonChemicals

(Calculatedfora160lb.humanfromdataonrats)Chemical

LethalDoseSugar(sucrose) 3quartsAlcohol (ethylalcohol) 3quartsSalt(sodiumchloride) 1quartHerbicide(2,4-D) onehalfcup Arsenic(arsenicacid) 1-2teaspoonsNicotine onehalfteaspoonFoodpoison(botulism) microscopic

describing"asthma"inbakers,miners,farmers,gilders,tinsmiths,glass-workers,tanners,millers,grain-sifters,stonecutters,ragmen,runners,riders,porters,andprofessors.Ramazzinioutlinedhealthhazardsofthedusts,fumes,orgasesthatsuchworkersinhaled.ThebakersandhorseridersdescribedbyRamazziniwouldtodayprobablybediagnosedassufferingfromallergen-inducedasthma.Thelungdiseasessufferedbymostoftheotherworkerswouldnowbeclassifiedas"pneumoconiosis,"agroupofdust-relatedchronicdiseases.History

Italianphysician

Ramazzini(1713)published

“DeMorbisArtificum”

(DiseasesofWorkers)

SpanishphysicianOrfila(1815)establishedtoxicologyasadistinctscientificdiscipline.History20thCentury

PaulEhrlich–developedstainingprocedurestoobservecellandtissuesandpioneered theunderstandingofhowtoxicantsinfluencelivingorganisms.History20thCentury

RachelCarson-alarmedpublic

aboutdangersofpesticides

intheenvironment.History

Environmentaltoxicants(airandwaterpollutants)aresubstancesharmfultotheenvironmentandtohumans.Environmentaltoxicantsarebothnaturaland

manmade.Publicperceptionthatman-madeonesaremoreseriousthannaturalones-Reality:bothareserious.5,000,000yearlydeathsworldwideduetobacterialtoxicants(Salmonella,E.coli)Occupationaland

EnvironmentalToxicologyManyexamplesofdiseasesassociatedwithspecificoccupationswererecordedinantiquity,buttheywerenotconsideredseriousbecausethehealthoftheworkerswasnotasocietalconcern.

-Paracelsus-Miner’sDisease(1533)-Hill&Pott(1761&1775)-Radiumdialpainters,“anilinedye”workers(1900)-Shoesalesmen(1950s)-Industrialchemicalworkers(1940-present)Occupationaland

EnvironmentalToxicology

-Paracelsus-Miner’sDisease(1533)camefrom inhalingmetalvapors,foundationforthe fieldofchemotherapy. -Hill(1761)linkedtobacco(snuff)

tocancer.

-Pott(1775)linkedscrotalcancerandsoot(benzo(a)pyrene)in

chimney

sweeps.

Occupationaland

EnvironmentalToxicologyRadiumdialpainters,“anilinedye”workers(1900)painterslickedtheirbrushes

topullittoapoint.Shoesalesmen(1950s)shoe-fittingfluoroscopes:radiationoffeetinshoes

ofchildrenandrepeatedexposureforsalesmen.

Occupationaland

EnvironmentalToxicologyIndustrialchemicalworkers

(1940-present)

Workerstypicallyareexposedtoagreaternumberofcarcinogens

forlongerperiodsoftime.Occupationswithhighriskofcancer:Healthcareworkers,pharmaceuticalandlaboratoryworkers,refineryworkers,rubberworkers,furnituremakers,andpesticideworkers.Occupationaland

EnvironmentalToxicologyEnvironmentaltoxicology

Truhart,1969-studyofadverseeffectsofchemicalsandphysicalagentsonlivingorganismsDuffus,1980–studyofeffectsoftoxicsubstancesinbothnaturalandhuman-createdenvironmentsMoriarity,1985–studyofthefateandeffectsoftoxiccompoundsonecosystemsCalow,1993–protectionofecologicalsystemsfromadverseeffectsbysyntheticchemicalsLandisandYu,1999–Introductiontoenvironmentaltoxicology:Impactsofchemicalsuponecologicalsystems.ModernToxicology1961-SocietyofToxicology1970s-EPA,FDA,andNIOSHToxicity-Theadverseeffects thatachemicalmayproduce.Dose-Theamountofachemicalthatgainsaccesstothebody.

ToxicologyTerms毒性（toxicity）一種化學(xué)物質(zhì)接觸或進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部的易感部位后，能引起有害生物學(xué)作用的能力，稱為該物質(zhì)的毒性（toxicity）。毒作用或毒效應(yīng)

(toxiceffect)

化學(xué)物引起生物體損害的總稱為毒作用(toxiceffect)。例如：有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)膽堿酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能導(dǎo)致貧血；強(qiáng)酸強(qiáng)堿可引起局部的皮膚灼傷等等

損害作用與非損害作用

化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性的具體表現(xiàn)是造成損害作用。研究損害作用并闡明作用機(jī)制是毒理學(xué)的主要任務(wù)之一。無(wú)損害作用(non-adverseeffect)所致機(jī)體產(chǎn)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)的和可逆的，應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)。損害作用(adverseeffect)所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的和不可逆的，造成機(jī)體功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變、維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降、對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對(duì)其它環(huán)境有害因素的易感性增高，使機(jī)體正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程均受到影響，壽命縮短。下列代謝和生化方面的改變也被認(rèn)為是損害作用。

1、化學(xué)毒物的劑量增加，機(jī)體對(duì)它的代謝速率反而降低，或消除速率減慢。

2、代謝過(guò)程中的某些關(guān)鍵酶受到抑制。

3、酶系統(tǒng)中兩種酶的相對(duì)活性比值發(fā)生改變。

4、某些酶受到抑制后，致使相關(guān)的天然底物濃度增高，造成機(jī)體的功能紊亂；或在負(fù)荷試驗(yàn)中，對(duì)專一性底物的代謝和消除能力降低。

Exposure

–

Contactproviding

opportunityofobtaininga

poisonousdose.

Hazard–Thelikelihoodthatthe

toxicitywillbe

expressed.ToxicologyTerms劑量

概念較為廣泛，可指機(jī)體接觸的劑量（外環(huán)境中的含量）或攝入量、外來(lái)化合物被機(jī)體吸收的劑量及其在靶器官中的劑量等。

化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用，直接取決于其靶器官的劑量常以單位體重（mg/kg）或環(huán)境中濃度（mg/m3空氣或mg/L水）來(lái)表示

致死劑量或濃度

絕對(duì)致死劑量或濃度（LD100或LC100）指某實(shí)驗(yàn)總體中引起一組所試動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）指某實(shí)驗(yàn)總體中引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量或濃度。它是一個(gè)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算出來(lái)的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小最小致死劑量或濃度（MLD，LD01或MLC，LC01）指某實(shí)驗(yàn)總體一組所試動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度最大耐受劑量或濃度（MTD，LD0或MTC，LC0）指某實(shí)驗(yàn)總體一組所試動(dòng)物中，動(dòng)物嚴(yán)重中毒而不引起死亡的最大劑量或濃度

某些化學(xué)物的半數(shù)致死量（LD50）化學(xué)物物種LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠

4,000硫酸亞鐵大鼠

1,500硫酸嗎啡大鼠

900苯巴比托鈉鹽大鼠

150DDT大鼠

100木印防已苦毒素大鼠

5硫酸士的寧大鼠

2煙堿大鼠

1d-筒劍毒堿大鼠

0.5河豚毒素大鼠

0.1二惡英豚鼠

0.001肉毒桿菌毒素大鼠

0.000,01最大無(wú)作用劑量或濃度

在一定時(shí)間內(nèi)，按一定的染毒方式和觀察指標(biāo)，未能觀察到受試動(dòng)物發(fā)生任何有害作用的最高劑量或濃度，稱為為最大無(wú)作用劑量或濃度（MNEL）最大無(wú)作用劑量是評(píng)價(jià)環(huán)境化學(xué)物毒性作用與制訂環(huán)境中有害物質(zhì)最高容許濃度（衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)）的重要依據(jù)，具有重要的理論和實(shí)踐意義

年代國(guó)家/地點(diǎn)毒物/藥物中毒后果受影響人數(shù)1930美國(guó)底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒遲發(fā)性神經(jīng)病(OPIDP)約160001935-1937歐洲、美國(guó)、巴西二硝基酚、三苯乙烯白內(nèi)障、骨髓抑制約100001937美國(guó)磺胺酏劑、非那西丁腎功能衰竭發(fā)病358，死亡1071945日本廣島原子彈爆炸(熱輻射、核污染、輻射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俁市甲基汞廢水污染“水俁病”發(fā)病182，死亡501952英國(guó)倫敦?zé)熿F事件(SO2、金屬粉塵污染)心、肺疾病死亡約40001956-1961歐洲、亞洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反應(yīng)停短肢畸形兒(”海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球約200001968日本愛(ài)知縣米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝損傷、四肢麻木發(fā)病約8000，死亡161972日本鎘污染稻米“痛痛病”發(fā)病280，死亡341984印度博帕爾異氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障礙中毒200000，死亡6000，死胎379/865孕婦閾劑量或閾濃度

能使機(jī)體產(chǎn)生某種輕微有害作用的最小劑量或濃度，稱為閾劑量或濃度，又稱最小有作用劑量或濃度（MEL）---最低觀察到作用劑量一次染毒所得的閾劑量或濃度，稱為急性閾劑量或急性閾濃度（Limac）長(zhǎng)期多次重復(fù)染毒所得的閾劑量或濃度，稱為慢性閾劑量或慢性閾濃度Limch）

劑量-效應(yīng)關(guān)系

（dose-effectrelationship）

表示化學(xué)毒物的劑量與個(gè)體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系如空氣中的CO濃度增加導(dǎo)致紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白量隨之升高，就是表示劑量-效應(yīng)關(guān)系的實(shí)例

劑量-反應(yīng)關(guān)系

（dose－responserelationship）

表示化學(xué)毒物的劑量與某一群體中質(zhì)效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系如在急性吸入毒性實(shí)驗(yàn)中，隨著苯的濃度增高，各試驗(yàn)組的小鼠死亡率也相應(yīng)增高，表明二者之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系ThresholdEffectsforDoseIstheresuchathingasa‘safe’dose??AgentAAgentBDoseResponse“NOEL”

(NoObservableEffectLevel)Dose-Response

RelationshipsFundamentalRulesofToxicologyExposuremustfirstoccurforthechemicaltopresentarisk.Themagnitudeofriskisproportionaltoboththepotencyofthechemicalandtheextentofexposure.“Thedosemakesthepoison”(amountofchemicalatthetargetsitedeterminestoxicity).ExposureConceptsDifferenttoxicresponsesmayarisefromdifferent:

Routesofexposure.Frequenciesofexposure.Durationofexposure(acutevs.chronic).RoutesofEnvironmentalExposureIngestion(waterandfood)Absorption(throughskin)Injection(bite,puncture,orcut)Inhalation(air)

Chemicals,ChemicalsEverywhereEverythingintheenvironmentismadeofchemicals.Bothnaturallyoccurringandsyntheticsubstancesarechemicalinnature.

Peopleareexposedtochemicalsby eatingorswallowingthem,breathing them,orabsorbingthemthroughthe skinormucosa.

Peoplecanprotectthemselvesby blockingtheseroutesofexposure.Duration&FrequencyofExposureDurationandfrequencyarealsoimportantcomponentsofexposureandcontributetodose.Acuteexposure-lessthan24hours;usuallyentailsasingleexposureRepeatedexposuresareclassifiedas:Subacute-repeatedforupto30daysSubchronic-repeatedfor30-90daysChronic-repeatedforover90days毒作用帶(toxiceffectzone)

一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)外來(lái)化合物危險(xiǎn)性的指標(biāo)。

常用的有急性毒性作用帶（acute_toxiceffectzone）和慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone）。急性毒作用帶

急性毒作用帶=半數(shù)致毒量/急性毒性最小有作用劑量此比值愈大，則急性毒性最小有作用劑量與可能引起死亡的劑量(以LD50表示)的差距就愈大，此種外來(lái)化學(xué)物引起死亡的危險(xiǎn)性就愈小；反之，則引起死亡的危險(xiǎn)性就愈大慢性毒作用帶慢性毒作用帶=急性毒性最小有作用劑量/慢性毒性最小有作用劑量

這一比值愈大，表明引起慢性毒性中毒的可能性愈大；反之，引起慢性中毒的可能性愈小，而引起急性中毒危險(xiǎn)性則相對(duì)較大。此種表示方法亦可用于亞慢性毒性作用(亞慢性毒作用帶)。毒性分級(jí)

毒性分級(jí)在預(yù)防中毒等方面有著重要的意義：化學(xué)物質(zhì)的生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、貯存和使用，均必須按所屬毒性級(jí)，采取相應(yīng)的防護(hù)措施。便于制定和比較環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，也必須將它們按毒性進(jìn)行分級(jí)。但目前使用的分級(jí)方法、標(biāo)準(zhǔn)和毒性級(jí)的名稱在毒理學(xué)文獻(xiàn)中很不統(tǒng)一，因而往往造成混亂和判斷的錯(cuò)誤，目前要統(tǒng)一也比較困難?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性分級(jí)

毒性分級(jí)大鼠一次經(jīng)口

LD50（mg/kg）6只大鼠吸入4h死亡2～4只的濃度（ppm）兔涂皮時(shí)

LD50（mg/kg）對(duì)人可能致死量（g/kg）總量（g）

（60kg體重）劇毒＜1＜10＜5＜0.050.1高毒1-10-5-0.05-3中等毒50-100-44-0.5-30低毒500-1000-350-5-250微毒5000-10000-2180-＞15＞10001ppm=1mg/kg=1mg/L=1×10-6

常用來(lái)表示氣體濃度，或者溶液濃度。

我國(guó)農(nóng)藥急性毒性分級(jí)建議標(biāo)準(zhǔn)（1990年）

級(jí)別

經(jīng)口吸入

經(jīng)皮

LD50(mg/kg)LD50(mg/h)LD50(mg/kg/4h

劇毒

<5

<0.2

<20

高毒

5-50

0.2-2

20-200

中毒

50-500

2-20

200-2000

低毒

>500

>20

>2000

ExposureConceptsExposuretochemicalsmaycomefrommanysources:EnvironmentalOccupationalTherapeuticDietaryAccidentalDeliberateChildren&PoisonsIndividualResponsesCanBeDifferentThevarietyofresponsesamongorganismsthatgetthesamedoseofchemicalisduetoindividualsusceptibility.Doseandindividualsusceptibilityplayrolesinallsituationsinvolvingchemicals,includingthosemakingmedicineandcaffeine.毒作用類型

速發(fā)或遲發(fā)作用局部或全身作用可逆或不可逆作用功能和形態(tài)及生化作用變態(tài)反應(yīng)特異性反應(yīng)速發(fā)或遲發(fā)作用

毒物經(jīng)一次接觸后，短期內(nèi)引起的毒作用稱為速發(fā)作用，又稱即刻作用。

比如：一氧化碳和氰化物的急性中毒。經(jīng)長(zhǎng)期接觸后或間隔一段時(shí)間后，才呈現(xiàn)的毒作用稱遲發(fā)作用。比如：有機(jī)磷農(nóng)藥，具有遲發(fā)性神經(jīng)毒作用。具有致癌性外來(lái)化合物人類一般要在初次接觸后10-20年才能出現(xiàn)腫瘤局部或全身作用

局部作用是指某些外來(lái)化合物，在機(jī)體接觸部位直接造成損傷作用比如：接觸強(qiáng)酸和強(qiáng)堿等所造成的皮膚損傷；吸入二氧化氮、二氧化碳和甲醛等刺激性氣體，所引起呼吸道損傷等全身作用是指外來(lái)化合物被機(jī)體的吸收后，并分布到靶器官或全身后所產(chǎn)生的損傷作用比如：如CO引起的全身性缺氧而導(dǎo)致的中毒或死亡可逆或不可逆作用

可逆作用指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用例如，接觸較高濃度有機(jī)磷農(nóng)藥，使得血液膽堿酯酶活性下降，而脫離接觸后膽堿酯酶活性逐漸恢復(fù)不可逆作用是指停止接觸毒物后其作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步加深例如，粉塵引起的塵肺和矽肺，外來(lái)化合物誘發(fā)的肝硬化和腫瘤等都是不可逆作用塵肺

矽肺巨塊型肝癌壞死后性肝硬化：切面見(jiàn)結(jié)節(jié)功能和形態(tài)改變

功能改變通常指靶器官和組織的可逆改變形態(tài)改變是肉眼和顯微鏡下所觀察到的組織形態(tài)學(xué)不可逆改變例如，急性輕度CCl4中毒，僅使得血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性升高，而嚴(yán)重中毒則出現(xiàn)肝臟脂肪變性或壞死。前者屬肝臟的功能性改變，后者為肝臟的形態(tài)改變變態(tài)反應(yīng)

也稱過(guò)敏反應(yīng)，是機(jī)體對(duì)外來(lái)化合物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)許多外來(lái)化合物作為一種半抗原，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后，首先與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原，然后再進(jìn)一步激發(fā)抗體產(chǎn)生。當(dāng)再次與該類外來(lái)化合物接觸后，即可引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的變態(tài)反應(yīng)癥例如：花粉癥、蕁麻疹變態(tài)反應(yīng)是機(jī)體不需要的一種有害反應(yīng)，從毒性角度也視為一種損害作用

常見(jiàn)的過(guò)敏原大致可分為下列幾類：

吸入性變應(yīng)原：花粉、動(dòng)物的毛發(fā)皮屑、室內(nèi)塵土、塵螨、霉菌、羽毛等。

食入性變應(yīng)原：某些藥物、食物、特別是魚(yú)、蛋、奶及堅(jiān)果類等。

接觸性變應(yīng)原：羊毛、染料、化妝品、乳膠手套、鎳制品。

注入性變應(yīng)原：昆蟲(chóng)叮咬毒液及某些藥物。

常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)疾病支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎（常年性變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎）蕁麻疹、濕疹、過(guò)敏性紫癜、藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏、過(guò)敏性休克等。

主要癥狀：

鼻：鼻癢、喉癢、上顎癢、鼻堵、噴嚏（晨起為著）、清水樣鼻涕；

肺：胸悶、氣短、咳嗽、喘息；

眼：眼癢、流淚、結(jié)膜充血、眼瞼疼痛；

皮膚：紅色皮疹伴皮癢、白色或紅色風(fēng)團(tuán)伴皮癢；

消化道：胃痙攣、嘔吐、腹瀉。

特異性反應(yīng)通常是指機(jī)體對(duì)外來(lái)化合物的一種遺傳性異常反應(yīng).例如，有些病人給予標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的琥珀酰膽堿后，呈現(xiàn)持續(xù)的肌肉僵直和窒息，因?yàn)檫@些人缺乏血清膽堿酯酶

*Recall:Foreignchemicalsare synthesizedwithinthebodyare termedxenobiotics(Gr.Xenos meaning“strange”)*Xenobioticsmaybenaturally

occurringchemicalsproducedby

plants,microorganisms,oranimals

(includinghumans).Xenobioticsmayalsobesyntheticchemicalsproducedbyhumans.IntroductiontoXenobioticsPoisonsarexenobiotics,butnotallxenobioticsarepoisonous.HowDoestheBodyPreventtheActionsofXenobiotics?1)Redistribution2)Excretion–(primarilywatersolublecompounds)

-kidneyandliver3)

Metabolism–themajormechanismforterminatingxenobioticactivity,andisfrequentlythesinglemostimportantdeterminantofthedurationandintensityoftoxicresponsestoaxenobiotic.

-LIVER,kidney,lung,GI,andothersNote:1)and2)arehighlydependentupon3)皮質(zhì)髓質(zhì)輸尿管XenobioticsatWorkXenobioticExcretionTOXICOKINETICSMetabolism

Decreasebiologicalactivity

2)IncreaseexcretabilityGeneralSchemeofXenobioticMetabolism

Lipophilic Hydrophilic

(parentcompound) (metabolite)

PhaseI PhaseII

(oxidative) (synthetic)MetabolitesMetabolitesBioactivation

DetoxificationDetoxificationpolarity

functionalitysize

ionization

watersolubilityIncreaseexcretabilityHowXenobioticsCauseToxicitySomexenobioticscausetoxicitybydisruptingnormalcellfunctions:Bindanddamageproteins(structural,enzymes)BindanddamageDNA(mutations)BindanddamagelipidsReactinthecellwithoxygentoform“freeradicals”whichdamagelipid,protein,andDNATypesofToxicEffectsDeath–arsenic（砷）,cyanide（氰化物）OrganDamage-ozone,leadMutagenesis-UVlightCarcinogenesis-benzene,asbestos（石棉）Teratogenesis–thalidomide（反應(yīng)停）TargetOrganToxicityCentralNervousSystem–leadImmuneSystem–isocyanates(異氰酸酯)Liver-ethanol,acetaminophen（對(duì)乙酰氨基酚）RespiratoryTract-tobaccosmoke,

asbestos,ozoneEye-UVlight(sunlight)Kidney-metals

Skin-UVlight,gold,nickelReproductiveSystem–dibromochloropropane

（二溴氯丙烷）化學(xué)物聯(lián)合作用分類

相加作用（addition）協(xié)同作用（synergism）拮抗作用（antagonism）獨(dú)立作用（independence）

相加作用（addition）

兩種化學(xué)物聯(lián)合作用時(shí)毒性為各單個(gè)化學(xué)物毒性的總和（例如2＋4＝6）。

此種聯(lián)合作用的各化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相近或?qū)偻滴?，它們的靶器官亦相同，作用機(jī)理也類似。

如丙烯腈和乙腈協(xié)同作用（synergism）

兩種化學(xué)物聯(lián)合作用時(shí)毒性，大于各單個(gè)化學(xué)物毒性的總和（例如2＋4＝20）。如苯硫磷和馬拉硫磷同時(shí)進(jìn)入機(jī)體時(shí)，由于苯硫磷能抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶而產(chǎn)生協(xié)同作用某一化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，另一化學(xué)物對(duì)機(jī)體有一定毒性，但當(dāng)二者同時(shí)進(jìn)入機(jī)體時(shí)，則可使后者的毒性大為增強(qiáng)（例如0＋3＝10），此種作用稱為增強(qiáng)作用或增效作用。例如，異丙醇對(duì)肝臟無(wú)毒，但當(dāng)其與四氯化碳同時(shí)進(jìn)入機(jī)體時(shí)，則可使四氯化碳的毒性大大高于其單獨(dú)作用拮抗作用（antagonism）

兩種化學(xué)物聯(lián)合作用時(shí)毒性，小于單個(gè)化學(xué)物毒性的總和［4＋（－4）＝0；4＋0＝2］凡能使另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用減弱的化學(xué)物，稱為拮抗劑或拮抗物，在毒理學(xué)與藥理學(xué)中的解毒劑都屬此類。例如，大量口服鐵劑可減輕錳的毒作用。二氯甲烷與乙醇之間也存在拮抗作用化學(xué)物的拮抗作用在毒理學(xué)中是很需要的，也是許多解毒劑作用機(jī)理的基礎(chǔ)，故研究得較多。獨(dú)立作用（independence）

當(dāng)兩種化學(xué)物的作用部位和機(jī)理不同時(shí)，聯(lián)合作用于生物體，彼此互無(wú)影響。如果觀察的毒性指標(biāo)是死亡，則二種化學(xué)物的聯(lián)合作用毒性，相當(dāng)于經(jīng)過(guò)第一種化學(xué)物的毒作用后存活的動(dòng)物，再受到第二種化學(xué)物的毒作用.二種毒物作用死亡率分別為P1和P2，則聯(lián)合作用的死亡率P可用下式計(jì)算

P＝P1＋P2（1－P1）＝1－（1－P1）（1－P2）如有三種以上化學(xué)物時(shí)可以此類推，即∶

P＝1－（1－P1）（1－P2）……（1－Pn）

聯(lián)合作用的評(píng)價(jià)

等效應(yīng)線圖解法預(yù)期與實(shí)測(cè)LD50M的對(duì)比法等效應(yīng)線圖解法首先繪制等效應(yīng)圖，在縱軸和橫軸正分別標(biāo)出兩毒物實(shí)驗(yàn)所得的各自LD50和雙側(cè)的95%的可信范圍，連結(jié)各對(duì)應(yīng)點(diǎn)，在上下虛線之間為等效應(yīng)區(qū)。等效應(yīng)線圖解法例舉

例如：已知AS2O3對(duì)雄性小鼠的經(jīng)口LD50為31.6mg/kg，95%可信范圍是23.7-42.0mg/kg；HgCl2的LD50為76.9mg/kg，95%可信范圍是61.8-97.1。經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出的兩者聯(lián)合LD50為45.4mg/kg。

經(jīng)計(jì)算含AS2O3為13.2mg/kg：公式為：（31.6+76.9）：31.6=45.4：x得X=13.2計(jì)算得HgCl2含量為：45.4-13.2=32.2mg/kg

現(xiàn)將以上數(shù)據(jù)繪制等效應(yīng)圖，A點(diǎn)落在等效應(yīng)區(qū)內(nèi)，故為相加作用。預(yù)期與實(shí)測(cè)LD50M的對(duì)比法

衡量多種化學(xué)物的聯(lián)合作用的辦法是，假設(shè)n種毒物為相加作用時(shí)，其預(yù)期LD50M（PLD50M）可按各毒物單獨(dú)作用時(shí)的毒性及其混合的比例算出再按該混合比例進(jìn)行實(shí)測(cè)，即得實(shí)測(cè)LD50M（OLD50M）。PLD50M/OLD50M相比較即可判斷。理論上，當(dāng)為相加作用時(shí)PLD50M/OLD50M應(yīng)為1，但由于LD50的波動(dòng)性，故可能在1上下玻動(dòng)。Smyth及Kepliger均曾分別用實(shí)驗(yàn)提出判斷的界限

PLD50M/OLD50M的比值K與聯(lián)合作用的性質(zhì)

——————————————————

拮抗作用相加作用協(xié)同作用

Smyth

0.40

0.4—2.70

2.70Kepliger

0.57

0.57—1.75

1.75

一般認(rèn)為：K值0.4-2.5相加作用

K值＜0.4拮抗作用

K值＞2.5協(xié)同作用KeplingerML，etal．ToxicolApplPharmacol，1967，10：586～595．SmythHF，etal．ToxicolApplPharmacol，1969，14：340～347．實(shí)例設(shè)敵百蟲(chóng)（A物）及乙酰甲胺磷（B物）二農(nóng)藥以7∶3混合使用，確定其聯(lián)合毒作用。按LD50常規(guī)測(cè)定方法，分別測(cè)定單獨(dú)作用時(shí)的LD50分別為501mg/kg及353mg/kg。計(jì)算混合物（M）的PLD50M，即為L(zhǎng)D50M的預(yù)測(cè)值∶

10.7

0.3

———＝———＋———

PLD50MLD50ALD50B

0.70.3

＝——＋——＝445（mg/kg）

501353

計(jì)算

按實(shí)際混合物的比例（7∶3），測(cè)定混合物的實(shí)測(cè)LD50M，設(shè)混合物的實(shí)測(cè)值OLD50M為630mg/kg。最后比較PLD50M與OLD50M，計(jì)算兩者的比值PLD50M/OLD50M＝445/630＝0.71。根據(jù)比值（0.7），敵百蟲(chóng)與乙酰甲胺磷的聯(lián)合作用，按Smyth標(biāo)準(zhǔn)，還是Kepliger的標(biāo)準(zhǔn)均為相加作用

聯(lián)合作用的機(jī)制

生物轉(zhuǎn)化的改變受體作用化學(xué)物間的化學(xué)反應(yīng)功能疊加或拮抗其他

生物轉(zhuǎn)化的改變

聯(lián)合作用的一個(gè)重要機(jī)制是一種化學(xué)物可改變另一種化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化。這往往是通過(guò)酶活性改變產(chǎn)生的常見(jiàn)的微粒體和非微粒體酶系的誘導(dǎo)劑有苯巴比妥、3-甲基膽蒽、DDT和B(a)P，這些誘導(dǎo)劑通過(guò)對(duì)化學(xué)物的解毒作用或活化作用，減弱或增加其他化學(xué)物的毒性作用肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速自身和其他藥物代謝。與葡萄糖醛酸或硫酸鹽結(jié)合，腎臟排出

麻醉劑

受體作用

兩種化學(xué)物與機(jī)體的同一受體結(jié)合，其中一種化學(xué)物可將與另一種化學(xué)物生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)的受體加以阻斷，以致不能呈現(xiàn)后者單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)的生物學(xué)效應(yīng)例如阿托品對(duì)有機(jī)磷化學(xué)物的解毒作用以及抗組胺藥物對(duì)組胺的作用

阿托品：阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥

抗組胺受體：拮抗組胺的H1和H2受體化學(xué)物間的化學(xué)反應(yīng)

一些物質(zhì)可在體內(nèi)與毒物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)

例如：硫代硫酸鈉可與氰根發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使氰根轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒的硫氰根；又如一些金屬螯合劑可與金屬毒物(如鉛、汞)發(fā)生螯合作用，使之成為螯合物而失去毒性作用硫代硫酸鈉：硫氰酸生成酶(Rhodanese)將氰化物轉(zhuǎn)變成硫代氰化物(Thiocyanate)。

功能疊加或拮抗

兩種因素，一種可以激活（或抑制）某種功能酶，而另一種因素可以激活（或封閉）受體或底物；若同時(shí)使用，則可出現(xiàn)損害作用增強(qiáng)或減弱，

如有機(jī)磷農(nóng)藥和神經(jīng)性毒劑的聯(lián)合應(yīng)用等

其他

吸收、排泄等功能可能受到一些化學(xué)物的作用而使另一毒物吸收或排泄速度改變，于是影響其毒性例如，氯仿等難溶于水的脂溶性物質(zhì)在穿透皮膚后仍難吸收，如果與脂溶性及水溶性均強(qiáng)的乙醇混合就很容易吸收，其肝臟毒性明顯增強(qiáng)第二節(jié)

毒性作用機(jī)理

毒作用機(jī)理

干擾正常受體-配體的相互作用干擾生物膜的正常功能干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生與生物大分子結(jié)合細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)

干擾正常受體-配體的相互作用

許多外來(lái)化合物的有害作用與其干擾正常受體-配體的相互作用的能力有關(guān)

例如，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是由于有機(jī)磷抑制膽堿酯酶（ChE）活性，使其失去分解乙酰膽堿（Ach）的能力，致使Ach積聚，后者與毒蕈堿型膽堿能受體（M-型受體）和煙堿型膽堿能受體（N-型受體）結(jié)合，產(chǎn)生毒蕈堿樣和煙堿樣神經(jīng)癥狀干擾正常受體-配體相互作用的外來(lái)化合物

神經(jīng)受體和神經(jīng)介質(zhì)（如阿托品、士的寧、有機(jī)磷酸酯、抗組胺等）激素受體（乙烯雌酚、致甲狀腺腫物、TCDD

）酶活性（有機(jī)磷酸酯、氰化物、氟乙酸鈉）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CO、亞硝酸鹽）地方性甲狀腺腫

散發(fā)性甲狀腺腫致甲狀腺腫物（木薯、蘿卜、卷心菜、硫脲嘧啶、硫氰酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鈉、保泰松、過(guò)氯酸鉀、鈷、鋰鹽）。流行區(qū)水土中碘缺乏或過(guò)多。碘需要量增加（生長(zhǎng)發(fā)育、哺乳、寒冷、感染、中毒、情緒等因素）。飲用深井水（含硫碳?xì)浠?、鈣、氟過(guò)多），水源被細(xì)菌污染。家族性先天性甲狀腺激素合成酶缺陷。

“乙烯雌酚”是最早的雌激素的合成物，50-60年代時(shí)常被用于預(yù)防孕婦流產(chǎn)或早產(chǎn)。

四氯二苯-p-二惡英(Tetrachlorodibenzo-p-dioxinTCDD)

氟乙酸鈉：驅(qū)蚊、滅螺、毒鼠藥

癥狀：頭痛、乏力、惡心、嘔

吐、肌束震顫等，可出

現(xiàn)意識(shí)障礙及全身性陣

發(fā)性抽搐亞硝酸鹽食物中毒：

腸原性青紫病、紫紺癥、烏嘴病

貯存過(guò)久的新鮮蔬菜、腐爛蔬菜及放置過(guò)久的煮熟蔬菜；剛腌不久的蔬菜(暴腌菜)含有大量亞硝酸鹽；有些地區(qū)飲用水中含有較多的硝酸鹽；食用蔬菜(特別是葉菜)過(guò)多時(shí)；腌肉制品加入過(guò)量硝酸鹽和亞硝酸鹽；誤將亞硝酸鹽當(dāng)食鹽加入食品；奶制品中含有枯草桿菌，可使硝酸鹽還原為亞硝酸鹽。原理：亞硝酸鹽能使血液中正常攜氧的低鐵血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，因而失去攜氧能力而引起組織缺氧。干擾生物膜的正常功能對(duì)膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用對(duì)膜蛋白質(zhì)的作用膜結(jié)構(gòu)破壞和離子通道改變脂質(zhì)過(guò)氧化作用對(duì)機(jī)體的損傷：中間產(chǎn)物自由基導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子的聚合

終產(chǎn)物丙二醛導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子的交聯(lián)對(duì)膜：MDA含量升高，直接結(jié)果是膜不飽和脂肪酸減少，膜脂的流動(dòng)性降低

人體內(nèi)重要的自由基包括:Superoxide(O2?.)--------超氧陰離子Hydrogenperoxide(H2O2)--------過(guò)氧化氫Hydroxylradical(·OH)---------羥基自由基Singletoxygen(1O2)-----------單線態(tài)氧Peroxylradical(ROO?)----------羥自由基NitricOxide(NO)----------一氧化氮Peroxynitrite(ONOO-)----------過(guò)氧亞硝酸陰離子Hypochlorousacid(HOCl)

---------次氯酸人體內(nèi)自由基的來(lái)源

氧分子(O2)極容易形成自由基。這些由氧分子(O2)形成的自由基統(tǒng)稱為ReactiveOxygenSpecies(ROS)。上述的O2?.、H2O2、·OH和1O2即為ROS。

Autoxidation(體內(nèi)一些分子，catecholamines、hemoglobin、myoglobin、reducedcytochromeC、和thiol在氧化的過(guò)程)

Enzymaticoxidation(酵素催化的氧化過(guò)程）

Respiratoryburst(吞噬細(xì)胞在清除外來(lái)微生物)

Drugs(某些抗生素、抗癌藥物，特別是在高氧狀態(tài))人體內(nèi)自由基的來(lái)源Radiation(電磁輻射和粒子輻射)

Tobaccosmoking(吸煙)

Inorganicparticles(石棉、石英、或矽塵-----吞噬細(xì)胞)

Gases(臭氧)

Others(發(fā)燒、使用大量類固醇、或甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)；空氣中的工業(yè)廢氣、殺蟲(chóng)劑、麻醉氣體、有機(jī)溶劑)

人體內(nèi)保護(hù)細(xì)胞免受自由基傷害(抗氧化)的機(jī)制

Enzymaticantioxidants

(1)Superoxidedismutases(SOD)(催化把兩個(gè)O2?.轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2和O2的反應(yīng)，抗氧化能力來(lái)自其所含之鎂、銅、或鋅，其濃度可被誘導(dǎo)而提高。)

(2)Catalase(催化H2O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O和O2的反應(yīng)。)

(3)Glutathioneperoxidases(大部分含硒Selenium，也是催化H2O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O和O2的反應(yīng)。此外還可以把有機(jī)的過(guò)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)榫凭?

(4)Inadditiontotheseenzymes,glutathionetransferase,ceruloplasmin（血清銅藍(lán)蛋白）,hemoxygenase

（血紅素加氧酶）andpossiblyseveralotherenzymesmayparticipateinenzymaticcontrolofoxygenradicalsandtheirproducts.

Non-enzymaticAntioxidants

VitaminE(脂溶性，把細(xì)胞膜上產(chǎn)生的過(guò)氧自由基的電子接收，讓自己暫時(shí)成為一自由基)

VitaminC(水溶性，可讓VitaminE恢復(fù)其抗氧化能力)

Glutathione(細(xì)胞內(nèi)最重要的抗氧化物，其freesulphydrylgroup(SH)可以接收自由基的電子)

Inadditiontothese“bigthree”,therearenumeroussmallmoleculesthatfunctionasantioxidants.Examplesincludebilrubin（血清膽紅素）,uricacid,flavonoids（黃酮）andcarotenoids.

防止老化清除自由基

拒絕抽煙減少做菜的油煙盡量少服不需要的藥物避免農(nóng)藥的污染大量飲用干凈的水多食用蔬菜及水果少攝取動(dòng)物高脂肪類食物減少加工食物攝取抗氧化的食物

番茄茄紅素熟吃葡萄

葡萄籽中的花青配糖體

綠茶鮭魚(yú)

Omega-3多不飽和脂肪酸野生干擾膜功能

可興奮膜

離子通透量（DDT等）膜流動(dòng)性（有機(jī)溶劑、乙醇、局部麻醉劑）細(xì)胞器膜

溶酶體膜（四氯化碳）線粒體膜（有機(jī)錫）干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生

機(jī)體內(nèi)能量的產(chǎn)生是由糖和脂肪類通過(guò)線粒體的氧化磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其所產(chǎn)生的能量以形成高能磷酸鍵三磷酸腺苷（ATP）的形式貯存起來(lái)，為各種生命活動(dòng)提供所需的能量，此氧化磷酸化過(guò)程又稱細(xì)胞呼吸鏈

許多環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類氧化產(chǎn)生ATP，使細(xì)胞供氧不足而產(chǎn)生有害作用

煙酰胺脫氫酶類、黃素蛋白類、鐵硫蛋白類、輔酶Q和細(xì)胞色素類

干擾細(xì)胞能量產(chǎn)生的毒物

組織供氧（CO、亞硝酸鹽）氧化磷酸化作用的解偶聯(lián)（硝基苯酚、有機(jī)錫）抑制電子傳遞（魚(yú)藤酮、抗霉素A）抑制糖類代謝（氟乙酸鹽）

與生物大分子結(jié)合與蛋白質(zhì)結(jié)合與細(xì)胞內(nèi)-SH結(jié)合與核酸結(jié)合與生物大分子結(jié)合

與蛋白質(zhì)的游離-SH結(jié)合（鉛、汞、鎘、砷等）脂質(zhì)過(guò)氧化（四氯化碳、百草枯、臭氧）親核基團(tuán)（如正碳、正氮離子和環(huán)氧化物等親電子基團(tuán)）

細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)

細(xì)胞要維持較為嚴(yán)格的鈣穩(wěn)態(tài)，一旦胞液內(nèi)鈣濃度升高，將繼發(fā)細(xì)胞多種功能紊亂，引起細(xì)胞發(fā)生病理生理改變，甚至細(xì)胞死亡

鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)

干擾鈣穩(wěn)態(tài)（硝基酚、醌類、過(guò)氧化物、醛類、二噁英、鹵代烷烴、烯烴和某些重金屬離子）細(xì)胞內(nèi)Ca2+測(cè)定方法金屬鉻指示劑法偶氮胂指示劑法微電極法熒光蛋白指示劑法鈣熒光指示劑法其它第三節(jié)影響毒作用的因素

金字塔

影響毒作用的因素

毒物是物質(zhì)的一種固有性質(zhì)，可是機(jī)體接觸該物質(zhì)后所表現(xiàn)出來(lái)的毒性作用的性質(zhì)和程度。取決于許多因素。這些因素不僅包括劑量和接觸時(shí)間等明顯的因素，而且還包括其他一些因素，其中主要因素是毒物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理特性，其次是宿主因素（機(jī)體因素）及環(huán)境因素。

影響毒作用的因素

一、毒物因素劑量毒物的理化性質(zhì)毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑二、宿主因素種屬和品系個(gè)體因素三、環(huán)境因素毒物的聯(lián)合作用物理因素影響毒作用方式

改變化學(xué)物質(zhì)的吸收、分布及排泄增加或減少其生物轉(zhuǎn)化改變靶器受體的敏感性

明確了解上述因素的存在和它們的作用方式，對(duì)于設(shè)計(jì)毒性研究的方案具有重要作用，研究影響毒作用的因素在環(huán)境毒理學(xué)具有重要意義。毒物因素一、劑量二、毒物的理化性質(zhì)毒物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性作用性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小毒物的物理特性與毒作用溶解度分散度揮發(fā)度三、毒物侵入途徑與毒性研究毒物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系的目的對(duì)一種化學(xué)物的毒性作出估計(jì)和預(yù)測(cè)按照人類的要求去生產(chǎn)合成不同的化學(xué)物毒物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性

化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性性質(zhì)毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定它在體內(nèi)可能參與和干擾的生化過(guò)程，因而決定毒作用性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，目前僅找到一些相對(duì)而有限的規(guī)律化學(xué)結(jié)構(gòu)

苯具有麻醉作用和抑制造血機(jī)能的作用。當(dāng)苯環(huán)中的氫被甲基取代后（成為甲苯或二甲苯），抑制造血機(jī)能的作用即不明顯；若苯環(huán)中的氫被氨基或硝基取代時(shí)，則具有明顯的形成高鐵血紅蛋白的作用烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?，碳原子愈多，則毒性愈大（甲醇與甲醛除外）。但碳原子數(shù)超過(guò)一定限度時(shí)（一般為7-9個(gè)碳原子），毒性反而下降（如戊烷＜己烷＜庚烴，但辛烷毒性迅速減低）烷烴類的氫若為鹵族元素取代時(shí)，其毒性增強(qiáng)，對(duì)肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl分子中不飽和鍵增多，其毒性憎大。如二碳烴類的麻醉作用∶乙炔＞乙烯＞乙烷。物理性質(zhì)

溶解度分散度揮發(fā)性

溶解度毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2O3（砒霜）在水中的溶解度比As2O3（雄黃）大3萬(wàn)倍，因而其毒性遠(yuǎn)大于后者

影響毒作用的部位∶如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫（HF）、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的NO2則可入至肺泡引起肺水腫脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)

分散度

毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性揮發(fā)性

吸入毒物的毒性除與其半數(shù)致死濃度大小有關(guān)外，與其揮發(fā)性的大小亦有關(guān)。例如，苯與苯乙烯的LC50均為45mg/L左右，但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大11倍，故其危害性遠(yuǎn)較苯乙烯為大。在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑

毒物侵入機(jī)體的途徑不同，在體內(nèi)的分布和吸收速度也不同，吸收量大的毒性大，產(chǎn)生的毒性反應(yīng)強(qiáng)

呼吸道＞腹腔注射＞肌肉注射＞經(jīng)口經(jīng)皮

機(jī)體（宿主）因素

種屬、品系與個(gè)體感受性差異

個(gè)體因素性別健康狀況年齡遺傳因素營(yíng)養(yǎng)條件精神心理因素

♀代謝速度快，毒性大

對(duì)硫磷

對(duì)氧磷

（毒性小）