緩釋包衣與小丸成型技術

一、包衣技術概況發(fā)展史包衣技術在制劑生產中應用已有150年歷史1930年始有報道薄膜包衣，1950年用于制藥工業(yè)包衣技術在食品、化工業(yè)有廣泛應用一、包衣技術概況包衣的目的遮味防潮遮光、抗氧提高穩(wěn)定性改善外觀，便于印字緩釋腸溶控釋一、包衣技術概況包衣（coating)技術范疇薄膜包衣糖衣壓制包衣

Evaluationofguargumasacompressioncoatfordrugtargetingtocolon.

InternationalJournalofPharmaceutics,1998,171:137–146涂層二、緩釋包衣材料與處方組成功能性緩釋包衣材料

USP23收載入醋酸纖維素、乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物三種具緩控釋作用的包衣材料醋酸纖維素乙基纖維素聚丙烯酸樹酯硅酮彈性體交聯(lián)海藻酸鹽腸溶包衣材料難溶于水或不溶于水具一定的透水性無毒成膜性能好具有一定的機械強度醋酸纖維素Celluloseacetate乙基纖維素EthylcelluloseR－H，－COCH3

－H，－C2H5取代度1.5~3.02.25~2.60取代基含量29.0~44.8%44.0~51.0%粘度規(guī)格7、10、20、45cP(厘泊）溶解度不溶于水、乙醇、酸、堿溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯、二氧六環(huán)不溶于水、胃腸液、甘油、丙二醇；溶于乙醇、丙酮、異丙醇、苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳穩(wěn)定性耐堿和鹽溶液，不耐酸，陽光下易氧化降解應用二醋酸纖維素常用作緩控釋包衣材料；三醋酸纖維素可作腎透析膜及透皮吸收制劑載體片劑粘合劑（有抗氧化作用）；緩釋骨架材料；薄膜包衣材料；常用MC、HPC、HPMC、Eudragit合用聚丙烯酸樹脂polyacrylicresin1.甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（乙酯、丁酯）共聚物n1/n2R1R2MWUSPNF型號Eudragit型號國產品名1/1－H－C2H5250,000CL30DL100-55聚丙烯酸樹酯I1/1－CH3－CH3135,000AL100L12.5聚丙烯酸樹酯II1/2－CH3－CH3135,000BS100S12.5聚丙烯酸樹酯III溶解特性腸溶pH6溶解pH7溶解市售形式30%水分散體粉末粉末12.5異丙醇溶液粉末12.5異丙醇溶液聚丙烯酸樹脂polyacrylicresin2.丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物n1/n2/n3RMWUSPNF型號Eudragit型號溶解特性市售形式2/1/800,000/NE30D水及消化液中不溶；滲透性差30%水分散體1/2/0.2CH2CH2N+(CH3)3Cl-150,000ARL12.5RL100RL30D水及消化液中不溶；季銨基團含量越大，滲透性越好12.5%異丙醇或丙酮溶液顆粒30%水分散體1/2/0.1CH2CH2N+(CH3)3Cl-150,000BRS12.5RS100RS30D水及消化液中不溶；季銨基團含量越大，滲透性越好12.5%異丙醇或丙酮溶液顆粒30%水分散體聚丙烯酸樹脂polyacrylicresin3.甲基丙烯酸酯－氨基酯共聚物n1/n2/n3RMWUSPNF型號Eudragit型號國產品名溶解特性市售形式1/2/1CH2CH2N+(CH3)3Cl-150,000/E12.5E100聚丙烯酸樹酯IV胃溶型12.5%異丙醇或丙酮溶液顆粒硅酮彈性體siliconeelastomer線型的

環(huán)狀的疏水性強，滲透性較差，完全不透水，須加入致孔劑以調節(jié)釋放速率。分子量一般在148,000以上，約含2000以上重復單元?？箯垙姸鹊?，可加入膠態(tài)二氧化硅等補強度劑再進行硫化，可以提高其抗張強度及改善彈性。腸溶包衣材料entericcoatingpolymers1.聚醋酸乙烯苯二甲酸酯polyvinylacetatephthalate,PVAP為鄰苯二甲酸酐與部分水解的聚乙烯醋酸酯的反應產物?？扇苡趐H5的介質中?？扇苡诩状肌⒁掖?、丙酮、二氯甲烷等溶劑，亦可制成水分散體使用。腸溶包衣材料entericcoatingpolymers2.鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯hydroxypropyl

methylcellulosephthalate,HPMCP為鄰苯二甲酸酐與羥丙甲纖維素的反應產物。HP－50HP－55游離鄰苯二甲酸＜＝1%＜＝1%鄰苯二甲酰含量21~27%27~35%甲氧基含量20~24%18~22%羥丙基含量6~10%5~9%溶解性丙酮/水、丙酮/甲醇、二氯甲烷/甲醇。pH5丙酮/水、丙酮/甲醇、二氯甲烷/甲醇。pH5.5處方組成

包衣材料不能單獨包衣，必須用最適處方配成包衣液，采用一定的包衣工藝，才能形成具有緩控釋作用的連續(xù)、均一的膜。溶劑或分散介質增塑劑及選用原則致孔劑抗粘劑其他溶劑或分散介質水有機溶媒干粉包衣水分散體水不溶性聚合物的膠乳或偽膠乳膠乳：液態(tài)單體通過乳化聚合作用而制得的合成聚合物的水分散體。偽膠乳：將聚合物溶解在適合的溶劑，然后在乳化劑和穩(wěn)定劑存在下在水中乳化，初乳勻化后產生微乳滴，真空蒸去有機溶劑而成。膠乳與偽膠乳物理上沒有區(qū)別。制備時未加增塑劑，因此包衣前須塑化。2.微粉混懸液乙基纖維素水分散體：Aquacoat,Surelease乙基纖維素水分散體Aquacoat

FDA批準的第一個水性膠態(tài)分散體為乙基纖維素的偽膠乳，直接采用乳化－溶劑揮發(fā)法制備乙基纖維素分散粒子大?。?.1~0.3um

在堿性介質中釋藥速率明顯加快，pH7.4介質中，完全解離（十二烷基硫酸鈉的作用）組成：乙基纖維素25%(g/g)，總固體含量約30%相當于乙基纖維素重量2.7%的十二烷基硫酸鈉（降低表面張力）

5%的十六醇（輔助乳化作用，增塑作用）消泡劑和抗菌劑用時須加增塑劑（癸二酸二丁酯）

乙基纖維素水分散體2.Surelease蘇麗絲

相轉變法制備具氨氣味

含25%直徑為0.2um固體粒子，為混懸液

組成：乙基纖維素25%(g/g)

穩(wěn)定劑油酸增塑劑癸二酸二丁酯氨水抗粘劑輕質硅膠蘇麗絲E－7－7050

普通型或標準型蘇麗絲X（EA－7100）比普通型含較多抗粘劑，15%蘇麗絲XM（E－7－7060）用精餾椰子油代替癸二酸二丁酯作增塑劑

聚丙烯樹脂水分散體EudragitE30DEudragitL30DEudragitRL30DEudragitRS30D醋酸纖維素膠乳其他胃腸溶包衣材料的水分散體

增塑劑多數包衣材料單獨應用成膜困難，機械性能差，較脆易斷裂，不能獲得較好的緩控釋效果。增塑作用：聚合物中加入高沸點、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子液體物質或低熔點的固體物質而改變其力學性質的行為?？墒咕酆衔镌谑褂脺囟确秶鷥染哂腥彳浶?、彈性以及粘著性等特點。內增塑：通過共聚合作用來完成；外增塑：在包衣溶液或分散液中加入增塑劑來改變衣膜的性質，較為常用。增塑劑：與聚合物有好的混溶性；長期保留在衣膜內，化學上穩(wěn)定、具高沸點和低揮發(fā)性；無毒、無味、耐冷熱、耐光、耐菌性好。為達到理想狀態(tài)，常多種增塑劑合用。增塑原理：增塑劑插入聚合物鏈間，消弱大分子鏈間相互聚集的作用，破壞了大分子鏈間形成的交聯(lián)結點，從而使聚合物骨架延展和軟化，增加運動性和柔性。一般最有效的增塑劑結構類似于所增塑的聚合物。

名稱Mr沸點適用的包衣材料水溶性增塑劑水溶性和醇溶性聚合物：HPMC、EC、AC、硅酮和聚丙烯酸樹脂、AC、EC、PVAP甘油92290丙二醇76188聚乙二醇類200~8000>300脂溶性增塑劑苯二甲酸二甲酯194282AC、EC苯二甲酸二乙酯222296腸溶性材料人、AC、EC苯二甲酸二丁酯278340聚丙烯酸樹酯癸二酸二丁酯314345AC、EC、聚丙烯酸樹脂枸櫞酸三乙酯276127PVAP、HPMCAS、聚丙烯酸樹脂枸櫞酸三丁酯360170乙?；蹤此崛阴?18132PVAP乙?；蹤此崛□?18173三甘油醋酸酯402258聚丙烯酸樹脂、PVAP蓖麻油聚丙烯酸樹脂常用增塑劑增塑劑選用依據增塑劑和聚合物的相容性，相容性反映了增塑劑/聚合物的互溶性和親和性。

1.比較增塑劑/聚合物系統(tǒng)的溶解度參數

2.測定特性粘度

3.測定玻璃化轉變溫度

致孔劑

1.

PEG類

2.

PVP

3.

糖類、鹽類

4.

HPMC、HPC抗粘劑

1.滑石粉

2.硬脂酸鎂

3.二氧化硅

4.二氧化鈦用量一般為包衣液體積的1~3%其他著色劑、消泡劑、穩(wěn)定劑

三、緩釋包衣工藝及影響因素包衣成膜機制

有機溶劑包衣液的包衣成膜機制包衣液在聚合物表面覆蓋聚合物溶液（有機溶劑）聚合物溶液濃度和粘度升高、膠凝溶劑揮發(fā)聚合物鏈流動性下降，發(fā)生卷曲，相互緊密相接，發(fā)生交叉或互相纏繞覆蓋干膠形成溶劑進一步揮發(fā)膠凝狀聚合物形成三維網狀結構，即連續(xù)的包衣薄膜水分散體包衣成膜機制水份的蒸發(fā)步驟：膠乳粒子的聚結水份蒸發(fā)，膠粒濃集，于底物上沉積相鄰粒子間聚合物鏈的相互擴散膠?；ハ嗫拷o密堆積，形成單一聚合物質點的不連續(xù)膜，質點間仍含有液體（1）（2）（3）液體繼續(xù)揮發(fā)，產生高的毛細管力和表面張力，拉動膠粒更緊密聚集膠粒變形，相互合并，當膠粒間的界面消失后，形成連續(xù)均勻的衣膜增塑劑加速膠粒合并。普通包衣不需過程（3）。＊硫化(curing)：指在一定條件下使聚合物大分子鏈進行交聯(lián)的過程。水分散體多采用加熱的方法進行硫化。三、緩釋包衣工藝及影響因素緩釋包衣方法

鍋包衣法（drumcoating）包衣質量高包衣時間短操作過程重現(xiàn)性好處理過程較溫和包衣目的：緩控釋、遮味、改善外觀可包薄膜衣和糖衣活性成分可分散于薄膜衣或糖衣中主要適用于片劑包衣GMPCI-Changeabledrum

TheGMPCSeries

GMPCI:1.6,2.0,4.0LGMPCII:2,9,24,56LGMPCIII:24,56,90,125LTheGCMasterSeries

流化床包衣法（Fluidizedbedcoating）包薄膜衣、脂質/熱融包衣避光、熱、濕適用于微粒、顆粒、小丸、片劑包衣切向噴可用于制丸TopSprayBottomSpray(Wurstercoating)TangentialSpray(Rotorpelletcoating)LaboratorySystems

產品開發(fā)小量產品生產工藝研究工藝優(yōu)化Mini-Glatt50~750mLMicro-Kit5mLUni-Glatt1~2LGPCG11~4.5LGPCG1.11~4.5LGPCG3.13~7.5LProCell5

Laborytoryunitforcontinuoustechnologies

Sprayratemax.:3kg/h

Coatingmass:0.2upto2kgGF20

Pilotplant

Continuousfluidbedunit

Throughput:10kgto200kg/h

BatchSystemsTheWST/WSGSeries

TheGPCGSeriesGlattsinglepipenozzleGPCG60GPCG120with32“Wurster

ContinuousSystemsTheGFSeriesSemi-continuousMultiCellSystem影響包衣膜形成及衣膜性質的因素

處方因素溶劑或分散介質增塑劑其他成分：致孔劑、抗粘劑、著色劑等包衣工藝因素包衣方法包衣工藝過程衣膜形成過程影響因素存在問題形成合適大小的液滴霧化的空氣壓力太高太高太低太低床紊亂被包物磨擦過濕/聚集粘連液滴噴霧速率太高形成合適大小的液滴形成合適大小的液滴形成合適大小的液滴進口溫度制備溫度出口溫度太高太低聚合物軟化水份難以除去過濕過早干燥流動程度太低太高產生摩擦被包制劑粘附在室壁水滲入片芯形成不完整膜四、新型包衣給藥系統(tǒng)微孔膜包衣片包衣材料：AC、EC、EVA、Eudragit致孔劑：PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽；藥物溶于包衣膜兼作和孔劑水不溶性物：滑石粉、二氧化硅片芯具一定硬度和較快的溶出速率，使溶出速率非限速過程，釋放速率完全由衣膜控制。釋放速率：dm/dt=AD/l=(Cs-C)，Cs>>C，釋放呈零級。與藥物本身溶解度、包衣膜性質、致孔劑的性能與用量、形成膜孔的大小和數量、包衣膜厚度等因素有關。結腸定位釋藥系統(tǒng)(colon-specificdrugdeliverysystems)pH敏感型（pH-sensitive）時滯型(timedrelease,delayedrelease,pulsatilerelease)菌群促發(fā)型（microbiallytriggered滲透泵型控釋制劑(osmoticdrugdeliverysystems)單室滲透泵片雙室滲透泵片釋藥孔