AbMole小課堂|GsMTx4如何通過(guò)調(diào)控Piezo，TRP影響機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)GsMTx4（AbMole，M10039）是一種從Grammostolaspatulata蜘蛛中分離出的多肽，具有選擇性抑制機(jī)械敏感型陽(yáng)離子通道（MSCs）的特性。它屬于huwentoxin-1家族，由34個(gè)氨基酸殘基組成，自被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在細(xì)胞感知和響應(yīng)機(jī)械刺激的研究中受到廣泛關(guān)注，為深入探究細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制提供了重要的研究工具。一、GsMTx4的作用機(jī)理1.GsMTx4對(duì)機(jī)械敏感離子通道（MSC）的抑制MSC在多種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如細(xì)胞對(duì)壓力、拉伸等機(jī)械刺激的感知與響應(yīng)。GsMTx4（AbMole，M10039）并不直接阻斷MSC的離子通道孔道來(lái)抑制其功能，而是通過(guò)與MSC周圍的結(jié)構(gòu)域相互作用，改變通道對(duì)機(jī)械刺激的響應(yīng)特性。研究表明，當(dāng)細(xì)胞受到機(jī)械刺激時(shí)，細(xì)胞膜張力發(fā)生變化，正常情況下MSC會(huì)相應(yīng)地開(kāi)啟或關(guān)閉，從而介導(dǎo)離子的跨膜流動(dòng)。而GsMTx4的存在干擾了這一過(guò)程，使得MSC對(duì)機(jī)械刺激的敏感性降低，減少了因機(jī)械刺激引起的離子（如鈣離子）內(nèi)流，但通道本身的結(jié)構(gòu)并未被直接破壞或堵塞ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1,2]。GsMTx4對(duì)Piezo通道的抑制Piezo是一種機(jī)械敏感型陽(yáng)離子通道，能夠感知和響應(yīng)機(jī)械刺激，屬于MSC家族的重要成員，它存在于動(dòng)物的多個(gè)組織中。有研究表明GsMTx4（AbMole，M10039）通過(guò)其六個(gè)賴氨酸殘基錨定在細(xì)胞膜表面，當(dāng)膜張力增加時(shí)，多肽嵌入膜內(nèi)更深，導(dǎo)致外層脂質(zhì)局部松弛，減少機(jī)械力向通道門控結(jié)構(gòu)域的有效傳遞。這種“張力緩沖”效應(yīng)使Piezo通道的激活閾值升高，表現(xiàn)為機(jī)械敏感性降低ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3,4]。圖SEQ圖\*ARABIC1.Piezo1的經(jīng)典抑制劑GsMTx4對(duì)瞬時(shí)受體電位通道（TRPchannels）的調(diào)控TRP通道也屬于MSC家族的一種，并包含多個(gè)亞型，負(fù)責(zé)溫度感知、機(jī)械刺激、味覺(jué)感知等生理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)GsMTx4（AbMole，M10039）能夠調(diào)節(jié)多種TRP亞型的活性，例如TRPC1、TRPC6等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5,6]。目前認(rèn)為GsMTx4作用方式也是干擾通道與膜張力感應(yīng)機(jī)制之間的耦聯(lián)。GsMTx4的研究應(yīng)用GsMTx4用于機(jī)械敏感通道研究GsMTx4（AbMole，M10039）是研究機(jī)械敏感通道功能的經(jīng)典工具分子。在心肌、骨骼肌、神經(jīng)元及血管系統(tǒng)中，GsMTx4可抑制由壓力或拉伸等機(jī)械刺激引起的鈣離子流入，從而幫助揭示這些通道在感知外界力學(xué)刺激中的作用。GsMTx4用于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的研究DMD的產(chǎn)生與機(jī)械敏感離子通道的失調(diào)高度相關(guān)，有研究表明GsMTx4（AbMole，M10039）可以為DMD小鼠模型提供保護(hù)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。此外，GsMTx4也被用于研究間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在機(jī)械應(yīng)力條件下的增殖、分化和遷移行為。并且，GsMTx4還可通過(guò)阻斷PIEZO1通道，促進(jìn)MSCs的肌源性分化并緩解肌纖維損傷，這有助于抑制DMD模型ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA模型[8]。GsMTx4用于干細(xì)胞分化、心血管和神經(jīng)保護(hù)研究有研究表明GsMTx4（AbMole，M10039）能夠作為心肌保護(hù)劑，減輕缺血再灌注期間的心肌梗死損傷，GsMTx4通過(guò)抑制機(jī)械敏感通道，減少鈣離子內(nèi)流，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受機(jī)械應(yīng)激和缺血再灌注損傷。GsMTx4也常用于神經(jīng)保護(hù)研究，例如有研究表明GsMTx4可聯(lián)合運(yùn)動(dòng)，可調(diào)節(jié)脊髓損傷小鼠模型中的神經(jīng)元自噬，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。并且，在小鼠模型中，GsMTx4能夠減弱溶血磷脂酰膽堿（LPC，AbMole，M58120）誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，顯示出神經(jīng)保護(hù)潛力ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Suchyna</Author><Year>2017</Year><RecNum>361</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>361</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1750145163">361</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Suchyna,T.M.</author></authors></contributors><auth-address>UniversityofBuffalo,Dept.ofPhysiologyandBiophysics,Buffalo,NY,USA.Electronicaddress:suchyna@.</auth-address><titles><title>PiezochannelsandGsMTx4:Twomilestonesinourunderstandingofexcitatorymechanosensitivechannelsandtheirroleinpathology</title><secondary-title>ProgBiophysMolBiol</secondary-title><alt-title>Progressinbiophysicsandmolecularbiology</alt-title></titles><periodical><full-title>ProgBiophysMolBiol</full-title><abbr-1>Progressinbiophysicsandmolecularbiology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>ProgBiophysMolBiol</full-title><abbr-1>Progressinbiophysicsandmolecularbiology</abbr-1></alt-periodical><pages>244-253</pages><volume>130</volume><number>PtB</number><edition>2017/08/06</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>ElectrophysiologicalPhenomena</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>IonChannelGating</keyword><keyword>IonChannels/*metabolism</keyword><keyword>*MechanicalPhenomena</keyword><keyword>Muscles/metabolism/physiology/physiopathology</keyword></keywords><dates><year>2017</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>0079-6107(Print) 0079-6107</isbn><accession-num>28778608</accession-num><urls></urls><custom2>PMC5716857</custom2><custom6>NIHMS899212partownershipinthiscompany.</custom6><electronic-resource-num>10.1016/j.pbiomolbio.2017.07.011</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。GsMTx4用于免疫細(xì)胞的研究GsMTx4（AbMole，M10039）可通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，參與免疫反應(yīng)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Xiao</Author><Year>2024</Year><RecNum>363</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[9]</style></DisplayText><record><rec-number>363</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1750145636">363</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Xiao,Bailong</author></authors></contributors><titles><title>MechanismsofmechanotransductionandphysiologicalrolesofPIEZOchannels</title><secondary-title>NatureReviewsMolecularCellBiology</secondary-title></titles><periodical><full-title>NatureReviewsMolecularCellBiology</full-title></periodical><pages>886-903</pages><volume>25</volume><number>11</number><dates><year>2024</year><pub-dates><date>2024/11/01</date></pub-dates></dates><isbn>1471-0080</isbn><urls><related-urls><url>/10.1038/s41580-024-00773-5</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1038/s41580-024-00773-5</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[9]。GsMTx4還能通過(guò)抑制Piezo1通道，減少了鈣離子內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。范例詳解BoneRes.2024Mar29;12(1):20.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的科研人員在上述文章中探究了Piezo1通道在機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的鐵過(guò)載和鐵死亡（ferroptosis）中的作用，特別是在椎間盤退變（IVDD）中的功能。實(shí)驗(yàn)人員構(gòu)建了Piezo1條件性敲除小鼠，以及使用GsMTx4作為Piezo1抑制劑，建立了細(xì)胞及動(dòng)物模型，并使用多種細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)，包括Westernblot、RT-PCR、免疫組化、透射電子顯微鏡（TEM）等，檢測(cè)鐵代謝相關(guān)指標(biāo)和細(xì)胞損傷標(biāo)志物。結(jié)果證實(shí)Piezo1通道在機(jī)械應(yīng)力下介導(dǎo)鐵過(guò)載，導(dǎo)致鐵死亡，這一過(guò)程與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）無(wú)關(guān)，而GsMTx4能夠顯著減輕機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的鐵過(guò)載和細(xì)胞損傷。在上述實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，AbMole的GsMTx4（AbMole，M10039）作為重要的研究工具被使用。圖SEQ圖\*ARABIC2.Piezo1channelexaggeratesferroptosisofnucleuspulposuscellsbymediatingmechanicalstress-inducedironinfluxADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]參考文獻(xiàn)ADDINEN.REFLIST[1]P.A.Gottlieb,T.M.Suchyna,L.W.Ostrow,etal.,Mechanosensitiveionchannelsasdrugtargets,Currentdrugtargets.CNSandneurologicaldisorders3(4)(2004)287-95.[2]C.L.Bowman,P.A.Gottlieb,T.M.Suchyna,etal.,MechanosensitiveionchannelsandthepeptideinhibitorGsMTx-4:history,properties,mechanismsandpharmacology,Toxicon:officialjournaloftheInternationalSocietyonToxinology49(2)(2007)249-70.[3]RadhakrishnanGnanasambandam,ChiranjibGhatak,AnthonyYasmann,etal.,GsMTx4:MechanismofInhibitingMechanosensitiveIonChannels,BiophysicalJournal112(1)(2017)31-45.[4]RadhakrishnanGnanasambandam,ChiranjibGhatak,AnthonyYasmann,etal.,GsMTx4MutagenesisRevealsDynamicMembraneBindingPropertiesthatConferInhibitionofPiezo1,BiophysicalJournal110(3)(2016)116a.[5]T.M.Suchyna,PiezochannelsandGsMTx4:Twomilestonesinourunderstandingofexcitatorymechanosensitivechannelsandtheirroleinpathology,Progressinbiophysicsandmolecularbiology130(PtB)(2017)244-253.[6]J.B.Lindstr?m,N.T.Pierce,M.I.Latz,RoleofTRPChannelsinDinoflagellateMechanotransduction,TheBiologicalbulletin233(2)(2017)151-167.[7]C.W.Ward,F.Sachs,E.D.Bush,etal.,GsMTx4-DprovidesprotectiontotheD2.mdxmouse,Neuromusculardisorders:NMD28(10)(2018)868-877