高敏捷度HBV-DNA&HCV-RNA檢測臨床應(yīng)用-------匯報人高敏捷HBVDNA檢測臨床指導(dǎo)意義最大程度地長期克制HBV是實現(xiàn)慢乙肝治療目的的基礎(chǔ)指南慢性乙肝治療目標HBVDNA抑制的目標2015最大限度地長期抑制HBV；減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化；延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生；改善生活質(zhì)量和延長存活時間

持續(xù)的病毒學應(yīng)答

（HBVDNA檢測不到）2012通過預(yù)防疾病進展到肝硬化、失代償期肝硬化、終末期肝病、HCC及死亡，改善生活質(zhì)量和生存率。該目標可通過持久抑制HBV復(fù)制實現(xiàn)。從而減少慢乙肝組織學活動度，減輕肝硬化風險和降低HCC風險，尤其在非肝硬化患者中

Undetectable

HBV

DNAbyasensitivePCRassay2015ThegoaloftherapyforchronicHBVinfectionistoimprovequalityoflifeandsurvivaloftheinfectedpersonbypreventingprogressionofthediseasetocirrhosis,decompensatedcirrhosis,end-stageliverdisease,HCCanddeath;andpreventionoftransmissionofHBVtoothers.ThisgoalcanbeachievedifHBVreplicationcanbesuppressedinasustainedmanner.

VirologicalresponseisdefinedasundetectableHBVDNAbyasensitivePCRassay持續(xù)的病毒學應(yīng)答的原則：HBVDNA檢測不到精確的HBVDNA檢測是抗病毒治療的關(guān)鍵決策根據(jù)基線啟動治療適應(yīng)證1治療中反映病毒學應(yīng)答1（每3～6個月）治療中

及時發(fā)現(xiàn)耐藥1治療終點評估考慮停藥1（每6個月）中華肝臟病雜志12月第23卷第12期基線－HBVDNA水平是啟動抗病毒治療的重要適應(yīng)證之一HBVDNA陽性肝硬化？立即啟動抗病毒治療HBeAg+:HBVDNA≥20,000IU/mLHBeAg-:HBVDNA≥2,000IU/mLALT持續(xù)正常，同步存在：肝硬化、肝癌家族史年齡>30歲1～2xULN持續(xù)波動3個月以上考慮肝組織學檢查及無創(chuàng)肝纖維化診斷存在明顯炎癥活纖維化時，啟動抗病毒治療證據(jù)局限性時，繼續(xù)監(jiān)測>2xULN持續(xù)3個月ALT>2xULN以上應(yīng)啟動抗病毒治療隨訪過程中出現(xiàn)肝功能失代償，應(yīng)立即啟動抗病毒治療排除ALT升高的其他原因是否慢性HBV感染者管理流程圖《慢性乙型肝炎防治指南》2015對持續(xù)HBVDNA陽性，有如下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮予以抗病毒治療明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，尤其是肝纖維化2級以上(A1)；ALT持續(xù)處在1～2xULN之間，明確肝臟纖維化狀況后(B2)；ALT持續(xù)正常，伴有肝硬化或HCC家族史，明確肝纖維化狀況后(B2)；存在肝硬化客觀根據(jù)，無論ALT和HBeAg狀況(A1)中華肝臟病雜志12月第23卷第12期.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.;5:890-897.治療過程中-HBVDNA應(yīng)答監(jiān)測指導(dǎo)的CHB治療“路線圖”概念以慢乙肝治療過程中病毒學應(yīng)答的監(jiān)測為基礎(chǔ)，試圖尋找也許提醒更佳預(yù)后、更低耐藥的初期病毒應(yīng)答。路線圖的治療方案，推薦定期監(jiān)測血清HBVDNA水平來預(yù)測治療的效果。Keeffe核苷(酸)類似物治療慢性乙肝路線圖治療第12周評估原發(fā)性治療病毒學應(yīng)答HBV-DNA水平較基線下降<1logIU/mL完全病毒學應(yīng)答PCR陰性繼續(xù)治療監(jiān)測HBV-DNA/6個月部分病毒學應(yīng)答HBVDNA：≥60-2000IU/mL加用無交叉耐藥的藥物或繼續(xù)治療監(jiān)測HBV-DNA/3個月病毒學應(yīng)答不佳HBVDNA≥2000IU/mL增加更強效的藥物監(jiān)測HBV-DNA/3個月治療第24周評估抗病毒療效的早期預(yù)測因子指南提議隨訪周期評估抗病毒療效的初期預(yù)測因子，指導(dǎo)優(yōu)化治療

－以24周病毒學應(yīng)答為指導(dǎo)的優(yōu)化治療可提高療效并減少耐藥104周治療療效患者比例％EFFORT研究：替比夫定(LdT)單藥治療，與4周、8周、12周相比，治療后24周HBVDNA檢測不到是預(yù)測104周療效合理的時間點。優(yōu)化治療可提高療效并減少耐藥。ChinJCliniHepatol,June,Vol24,No.3QL=檢測下限(聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)-檢測不到<300copies/mL用COBAS?Amplicor?)

?從鎖定數(shù)據(jù)庫來的初步數(shù)據(jù)ZeuzemS,etal.Hepatology,,46(Suppl1):681A24周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg陽性(n=921)HBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log20314657638379107165686025588786320020406080100178157182016241020評估抗病毒療效的初期預(yù)測因子－初期(24周)病毒學克制與遠期療效有關(guān)治療104周時HBVDNA陰性（%）GLOBE研究：不管是在HBeAg陽性還是在HBeAg陰性患者中，24周時HBVDNA水平對遠期療效均有預(yù)測作用。當治療24周HBVDNA檢測不屆時，104周時HBVDNA陰性患者的比例最高，且耐藥率最低LocarniniS.HepatolInt;2:147–151NAs治療中的臨床挑戰(zhàn)－長期治療的高耐藥率0.1%-1.1%LAMADV（HBeAg陰性初治）ETV（初治）ETV（LAM耐藥）LdT耐藥率（%）LAM：拉米夫定ADV：阿德福韋酯ETV：恩替卡韋LdT：替比夫定治療中定期檢測HBVDNA

－及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學突破對于無明顯肝纖維化的患者而言，高敏捷度的血清HBVDNA監(jiān)測足以初期診斷抗病毒藥物耐藥的發(fā)生21.PawlotskyJM,etal.Gastroenterology.;134:405-4152.LokAS,etal.Hepatology.;45:507-539.HBVDNA(log10IU/mL)5.04.03.02.01.06.0病毒學突破*抗病毒治療月60121816Cobas?HBVDNA2.0，20IU/mL國產(chǎn)HBVDNA，500IU/mL*已獲得初始病毒學應(yīng)答的患者，在隨訪過程中HBVDNA比最低值上升>1log10（10倍）。對抗病毒治療耐藥的最初臨床體現(xiàn)是病毒學突破1*。治療終點評估－指南對慢乙肝治療終點的定義《慢性乙型肝炎防治指南》2015臨床肝膽病雜志,,31(12):1941-1960HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉(zhuǎn)換HBeAg(+):持續(xù)病毒學應(yīng)答，ALT復(fù)常，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換HBeAg(-):持續(xù)病毒學應(yīng)答，ALT復(fù)常治療期間長期維持病毒學應(yīng)答（HBV-DNA低于檢測下線）中華肝臟病雜志12月第23卷第12期理想終點滿意終點基本終點高敏捷檢測措施成果：None值：陰性；返回值＜20IU/ml，低病毒載量指南提議:HBVDNA陽性肝硬化患者積極啟動抗病毒治療指南建議對于HBVDNA陽性且存在肝硬化客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療；對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療失代償肝硬化且HBVDNA可檢出的患者應(yīng)立即使用NA進行抗病毒治療。代償期肝硬化且HBVDNA>2,000IU/mL的患者應(yīng)考慮治療（即使ALT正常）失代償患者，無論HBVDNA水平如何，均應(yīng)啟動治療失代償期肝硬化患者不論HBVDNA水平如何，應(yīng)進行抗病毒治療。NA治療可降低HBVDNA至不可測水平，降低移植期間HBV復(fù)發(fā)風險中華肝臟病雜志12月第23卷第12期HepatolInt()10:1–98HEPATOLOGY,Vol.63,No.1,,261-283JournalofHepatology,,57:167-185指南：對HBVDNA陽性的HCC患者提議應(yīng)用NAs抗病毒治療-優(yōu)先選擇ETV或TDF治療(A1)A/B:HCC肝切除術(shù)時HBVDNA水平是預(yù)測療效的獨立危險原因之一C/D:抗病毒治療可明顯延長HCC患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率YinJ,LiN,HanY,etal.JClinOncol,,31(29):3647-3655.REVEAL研究：HBVDNA水平與肝硬化和肝癌的風險呈正有關(guān)1.IloejeUH,etal.LiverInt.;32(9):1333-13412.中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.中華肝臟病雜志,;19(1):13-24300-<104104-<106106-<108≥108HBVDNA拷貝/mL調(diào)整后的肝硬化相對風險（95%CI)所有參與者（n=3582）#P<0.001###300-<104104-<106106-<108≥108HBVDNA拷貝/mL調(diào)整后的HCC相對風險（95%CI)所有參與者（n=3653）#P<0.001###HBVDNA水平與肝硬化風險HBVDNA水平與HCC風險最大程度地長期克制HBV復(fù)制可減少疾病進展風險與基線HBVDNA<300copies/mL（≈60IU/mL）的患者相比，調(diào)整后進展為肝硬化和HCC的風險比伴隨HBVDNA水平升高而對應(yīng)增長。其中，HBVDNA≥104拷貝/mL的患者，進展為肝硬化和HCC的風險明顯增長。NA治療HBVDNA至不可測水平，減少移植期間HBV復(fù)發(fā)風險對于移植肝HBV再感染低風險患者，即移植前患者HBVDNA不可測，可在移植前直接予以ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對于移植肝HBV再感染高風險患者，術(shù)中無肝期予以HBIG，移植后重要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地克制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。對于已經(jīng)使用其他NAs藥物的患者需親密監(jiān)測耐藥發(fā)生，及時調(diào)整改療方案。HBV有關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以防止乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。肝移植患者-NA治療HBVDNA至不可測水平，減少移植期間HBV復(fù)發(fā)風險中華肝臟病雜志12月第23卷第12期《慢性乙型肝炎防治指南》2015接受化療或免疫克制劑治療的HBV感染患者易出現(xiàn)乙肝再活動

慢性HBV患者在接受腫瘤化學治療或免疫克制治療過程中，有20%～50%的患者可以出現(xiàn)不一樣程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險原因。乙型肝炎再活動（reactivationofhepatitisB）：在HBVDNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/ml基線HBVDNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/ml缺乏基線HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/ml往往再次出現(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥壞死。中華肝臟病雜志12月第23卷第12期《慢性乙型肝炎防治指南》2015Cobas?HBVDNA高敏檢測，更好滿足臨床需求指導(dǎo)NAs抗病毒治療

啟動抗病毒治療的適應(yīng)證

及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答（12周）或病毒學突破評估抗病毒療效的早期預(yù)測因子(24周）判斷治療終點和停藥指征特殊HBV感染患者的抗病毒治療和監(jiān)測肝硬化患者HBV導(dǎo)致的HCC患者肝移植患者應(yīng)用化學治療或免疫抑制劑治療的患者119例檢測水平如下血漿（D試劑，LOD<100IU/mL）>20IU/mL(2.66±0.96）lgIU/mL52/119(43.7%)<20IU/mL35/119(29.4%)32/119(26.9%)NONE不一樣的試劑，不一樣的成果－cobasHBV驗證抗病毒治療效果經(jīng)D品牌的HBVDNA試劑檢測為不不小于檢測下限的119例患者，87例（73.1％）使用cobas?措施仍可檢測到HBVDNAcobas?羅杰等，廣東醫(yī)學年2月第34卷第4期高敏捷度HCVRNA檢測的臨床應(yīng)用CHC抗病毒治療的目的是清除HCV，獲得治愈提議采用高敏捷度措施檢測HCVRNA（最低檢測下線<15IU/ml）丙型肝炎防治指南（），中華肝臟病雜志12月第23卷第12期《丙型肝炎防治指南》2015推薦意見3：所有HCVRNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌癥，均應(yīng)接受抗病毒治療（A1）推薦意見6：抗病毒治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有誤抗病毒治療禁忌癥等綜合評估（A1）推薦意見8：無論何種基因型，如治療12周HCVRNA下降幅度＜20倍，或24周仍可檢測到，則考慮停藥推薦意見9：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血液學、生物化學指標和HCVRNA水平，以及不良反應(yīng)等。精確可靠的HCVRNA定量檢測是實行RGT方略的基石HCV抗體HCVRNA定性/定量ALT等其他指標HCVRNA定量基因分型

宿主因素肝纖維化評分HCVRNA定量(RVR,EVR等)HCVRNA定量(EOT,SVR)診斷啟動治療治療中治療終點/停藥后隨訪疾病管理的全程都需要精確的HCVRNA定量檢測精確可靠的HCVRNA定量檢測是實行RGT方略的基石診斷啟動治療治療中治療終點/停藥后隨訪P/R治療：治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高敏捷度措施監(jiān)測HCVRNA水平，評估病毒學應(yīng)答狀況以指導(dǎo)治療。（最低檢測下線<15IU/ml）DAA治療(±Peg-IFN)需要在對應(yīng)時間點檢測HCVRNA，且需使用最低檢出限低于15IU/mL的措施精確可靠的HCVRNA定量檢測是實行RGT方略的基石11.周惠娟，謝青，臨床肝膽病雜志第32卷第7期7月2.丙型肝炎防治指南（），中華肝臟病雜志12月第23卷第12期HCVRNA陰性（RVR）HCVRNA陽性HCVRNA陰性(EVR)HCVRNA陽性

且下降>2log10Peg-IFN/RBV

治療24周（僅當基線LVL*時）Peg-IFN/RBV

治療48周停止治療HCVRNA陽性(PR)Peg-IFN/RBV

治療72周HCVRNA陰性(DVR)HCVRNA陽性

且下降<2log10(NR)HCV基因1型*LVL：低病毒載量，<400,000-800,000IU/mL基線第4周第12周第24周推薦意見72：在接受PegIFNα聯(lián)合RBV治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒學應(yīng)答狀況進行個體化治療。治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高敏捷度措施監(jiān)測HCVRNA水平，評估病毒學應(yīng)答狀況以指導(dǎo)治療（B1）根據(jù)病毒應(yīng)答指導(dǎo)的基因1型患者P/R治療接受DAA治療患者的HCVRNA檢測必不可少基線第2周第4周第12周EOTSVRSOF+IFN+RBV√√√√SMV+IFN+RBV√√√√√無IFN方案√√√√√EASL丙肝指南：若患者正接受如下方案治療，則需要在對應(yīng)時間點檢測HCVRNA，且需使用最低檢出下限為15IU/mL的措施AASLD丙肝指南：應(yīng)用DAA方案時，啟動治療后第4周、第6周、停藥點及停止治療后第12周、第24周或更長時間需進行HCVRNA檢測；若沒有條件進行HCVRNA檢測，則不能停藥；若第6周病毒載量比第4周時高了1log10IU/mL，此治療方案對此患者無效，應(yīng)立即停止治療。03PawlotskyJMetal.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC.J.Hepatol.;63,199-23605AASLD/IDSAHCVGuidance:RecommendationsforTesting,Managing,andTreatingHepatitisC;SOF：索非布韋SMV：司美匹韋INF：干擾素RBV：利巴韋林精確可靠的HCVRNA定量檢測是實行RGT方略的基石非高敏檢測易將誤判病毒學應(yīng)答

－也許導(dǎo)致“復(fù)發(fā)率”升高0周

EVREOT

SVR12/24

HCVRNA

(IU/mL)誤判為cEVR

終止治療

復(fù)發(fā)

COBAS檢測靈敏度(15IU/mL)非高敏檢測基線40000IU/mL4W

5000IU/mL12W

300IU/mLCobas：300IU/mLpEVR檢測下線20IU/mL一般：陰性假cEVR檢測下線500IU/mL王劍,金茜,饒慧瑛等.傳染病信息,,25(3):177-179非高敏捷試劑也許影響對RVREVR的判斷,也會影響對患者SVR的預(yù)測和療程確實定搜集223例接受派羅欣180μg/周聯(lián)合利巴韋林800-1200mg/日治療前、治療第4周和第12周的血清標本，分別采用RocheCOBASTaqMan試劑和國產(chǎn)試劑檢測血清HCVRNA載量，比較和分析2種試劑對RVR和EVR的鑒定。王劍等.傳染病信息,25(3):177-179不一樣的試劑，不一樣的成果－cobasHCV驗證抗病毒治療效果cobas非高敏檢測223例HCV患者HCVRNA可測，非RVR33.6%(75/223)未檢測到HCVRNA，RVR66.4%(148/223)4周HCVRNA陽性，靈敏度62.7%（47/75）未檢測到HCVRNA，假陰性37.3%（28/75）cobas未檢測到HCVRNA，cEVR89.2%(199/223)HCVRNA可測，非cEVR10.8%(24/223)HCVRNA陽性，靈敏度79.2%（19/24）未檢測到HCVRNA，假陰性20.8%（5/24）12周非高敏檢測（檢測值