最新：新生兒膿毒癥及膿毒性休克診療策略

摘要

膿毒癥是指各種病原微生物（包括細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲）入侵機(jī)體血液

循環(huán)，產(chǎn)生毒素所造成的全身性感染。新生兒膿毒癥早期癥狀多不典型，

特別是早產(chǎn)兒，起病急，進(jìn)展迅速，極易發(fā)生膿毒性休克，甚至危及生命。

因此，早期識別、準(zhǔn)確診斷和積極干預(yù)新生兒膿毒癥及膿毒性休克，對降

低病死率及改善預(yù)后至關(guān)重要。

膿毒癥指細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲等，侵入機(jī)體血液循環(huán)，在其中生長和

繁殖，產(chǎn)生毒素所造成的全身性感染，是新生兒期最常見的感染性疾病，

特別是早產(chǎn)兒膿毒癥，起病急，病死率高，如不及時發(fā)現(xiàn)或治療，可以迅

速進(jìn)展為膿毒性休克，極易引起終末器官衰竭和死亡。新生兒膿毒癥的發(fā)

生率在不同國家、不同地區(qū)有一定的差異，我國膿毒癥發(fā)病率約占活產(chǎn)嬰

兒的0.1%~1.0%,占極低出生體重兒的16.4%,出生體重越小，發(fā)病率

越高，住院患兒病死率達(dá)10.3%口]。法國的一項回顧性隊列研究顯示，

NICU住院患兒中，膿毒性休克的發(fā)病率為1.3%,病死率高達(dá)40%,對

于體重小于1000g的超低出生體重兒，病死率甚至達(dá)到71%[2]。2014

年美國有資料顯示新生兒膿毒癥的發(fā)病率約為5.16%病死率高達(dá)36%,

而在極低出生體重兒中病死率甚至可達(dá)到60%[3]o因此,早期發(fā)現(xiàn)新生

兒膿毒癥及膿毒性休克，盡快予以有效的治療措施，對提高存活率、改善

遠(yuǎn)期預(yù)后，有重要意義。

1新生兒膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒膿毒癥目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷較為混亂，有的一直沿

用2003年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的“新生兒敗血癥診斷

標(biāo)準(zhǔn)”，即有感染中毒的臨床表現(xiàn)，加上血培養(yǎng)陽性就可以確診；有感染中

毒的臨床表現(xiàn)，但血培養(yǎng)陰性，而符合新生兒敗血癥非特異性檢查標(biāo)準(zhǔn)之

2項則可臨床診斷，其中非特異性檢查，包括白細(xì)胞總數(shù)，桿狀核細(xì)胞和

中性粒細(xì)胞比值，血清C反應(yīng)蛋白水平,血小板，微量紅細(xì)胞沉降率⑷。

還有的參考兒童膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要指標(biāo)包括：發(fā)熱或低體溫，心動

過速，伴以下至少一個臟器功能異常：意識改變、低氧血癥、血清乳酸增

高或洪脈[5]。兒童膿毒癥為可疑或證實感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征

(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),新生兒SIRS至

少出現(xiàn)下列4項標(biāo)準(zhǔn)中的2項其中一項必須包括體溫或白細(xì)胞計數(shù)異常:

核心溫度高于38.5℃或低于36.0℃、心動過速(>180次/min)或過緩

(<100次/min)、呼吸增快(0~7d,>50次/min;7~30d,>40次/min)、

白細(xì)胞異常增高或降低(0~7d,>34x109/L;7-30d,>19.5x109/L

或<5x109/L)[6]o但新生兒SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適用于膿毒癥，還有待于

商榷，故目前亟需制定和統(tǒng)一有關(guān)新生兒膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是，2005年國際兒科膿毒癥共識會議制定的《國際J閑膿毒

癥相關(guān)概念和定義的專家共識》，明確提出膿毒癥及膿毒性休克的定義適

用對象，包括足月初生兒(0~7d),新生兒(1周?1個月)，嬰兒(1個月~

1年)及兒童(1~18歲)⑹，但一直未將早產(chǎn)兒納入其中。這可能是由于早

產(chǎn)兒各個器官發(fā)育不完善、生理功能處于過渡狀態(tài)等原因，很多相關(guān)診斷

指標(biāo)缺乏明確閾值，導(dǎo)致對其診斷具有較大的挑戰(zhàn)性［刀。

2新生兒膿毒性休克

膿毒性休克指膿毒癥引發(fā)的組織低灌注和心血管功能障礙，兒童膿毒性休

克早期以冷休克多見，常常通過代償過程使血壓維持正常，休克晚期呈難

治性低血壓［8］,故兒童膿毒性休克不能以血壓為衡量標(biāo)準(zhǔn)，低灌注狀態(tài)更

有利于早期識別，即出現(xiàn)意識狀態(tài)改變、周圍脈搏減弱、CRT>2s、皮膚

花紋、肢端發(fā)冷、尿量減少等就應(yīng)警惕休克的存在。而新生兒發(fā)生膿毒性

休克時，特別是早產(chǎn)兒，早期表現(xiàn)更不典型，如呼吸暫停、青紫、皮膚花

紋、心率增快、血氣分析持續(xù)酸中毒等，即使IQ壓正常，也應(yīng)高度警惕［9］。

此外，由于心肌細(xì)胞體積增加和收縮能力有限、胎兒循環(huán)過渡至新生兒循

環(huán)的過程受阻等原因，血流動力學(xué)表現(xiàn)更不穩(wěn)定，部分膿毒性休克病例常

伴肺動脈阻力增加和肺動脈高壓，即新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent

pulmonaryhypertensionofthenewborn,PPHN),導(dǎo)致右心衰，并

出現(xiàn)持續(xù)發(fā)絹［10］,因此，伴有PPHN的膿毒性休克極易被誤診為心肺疾

病導(dǎo)致的PPHN。

目前兒童膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，主要評估指標(biāo)包括：低血壓，需用血

管活性藥物始能維持血壓在正常范圍,組織低灌注表現(xiàn)(心率增快、脈搏減

弱、尿量減少或無尿、皮膚蒼白或晦暗、毛細(xì)血管再充盈時間延長、意識

改變、血乳酸水平升高)等口1］。而新生兒膿毒性休克尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2009年美國危重醫(yī)學(xué)會發(fā)表小兒、新生兒感染性休克血流動力學(xué)支持臨

床指南，指出對有任何心動過速、呼吸窘迫、喂養(yǎng)困難、哭聲低弱、膚色

欠佳、呼吸急促、腹瀉或循環(huán)灌注不良的新生兒，尤其是孕母有絨毛膜羊

膜炎和胎膜早破病史者，須警惕膿毒性休克口2］。

3新生兒膿毒癥治療策略

新生兒膿毒癥起病隱匿，進(jìn)展迅速，早期、合理、足療程的靜脈應(yīng)用抗生

素仍為最經(jīng)典的治療策略。由于抗生素的廣泛使用導(dǎo)致耐藥菌感染的機(jī)會

增加，2005年國際兒科膿毒癥會議建議給予膿毒癥綜合治療，包括抗感

染、免疫調(diào)節(jié)和各系統(tǒng)支持治療。

3.1抗生素

是治療新生兒膿毒癥的重要策略，如懷疑新生兒膿毒癥，應(yīng)在取得血細(xì)菌

或真菌培養(yǎng)后盡快合理使用抗生素。在血培養(yǎng)結(jié)果回報前，根據(jù)患J“史、

體征、感染發(fā)生的時間、常見的致病菌、可能感染的部位等，一般選擇可

能有效且不良反應(yīng)小的抗生素，待藥敏結(jié)果出來后，再根據(jù)結(jié)果調(diào)整抗生

素，如果初始經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素有效，也可暫不予調(diào)整。由于新生兒膿毒

癥血培養(yǎng)陽性率較低，有報道僅為1%?5%，且缺乏相應(yīng)指南指導(dǎo)，因此，

新生兒膿毒癥的抗生素種類選擇及持續(xù)用藥時間，多為經(jīng)驗性應(yīng)用，這也

導(dǎo)致了抗生素濫用現(xiàn)象的發(fā)生口3］o通常膿毒癥血培養(yǎng)陰性者經(jīng)抗生素治

療病情好轉(zhuǎn)時應(yīng)繼續(xù)治療5?7d,血培養(yǎng)陽性者至少需10~14d,如果

有并發(fā)癥療程應(yīng)延長至3周以上［14］。由于新生兒各個器官，尤其是免疫

系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，濫用抗生素可導(dǎo)致耐藥菌感染的機(jī)會增加。Cotten

等［15］報道，抗生素開始應(yīng)用的時間和患兒的病死率呈正相關(guān)，開始應(yīng)用

抗生素每延長1天，病死率增加4%。因此在臨床工作中,動態(tài)監(jiān)測C-

反應(yīng)蛋白、降鈣素原等變化，對指導(dǎo)新生兒膿毒癥治療有著重要意義［16］。

3.2免疫球蛋白

免疫球蛋白G通過結(jié)合細(xì)胞表面受體，可激活補(bǔ)體，提高中性粒細(xì)胞的吞

噬功能，促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化至感染部位，故免疫調(diào)節(jié)已成為治療感染性

疾病的重要措施之一。新生兒膿毒癥起病急，進(jìn)展迅速，在有效抗生素治

療的同時適當(dāng)應(yīng)用免疫球蛋白治療，對提高抗生素治療的療效，減少抗生

素使用時間，發(fā)揮著一定的作用，因此，靜脈用免疫球蛋白目前已廣泛應(yīng)

用于新生兒臨床。

早產(chǎn)兒及嚴(yán)重感染者可應(yīng)用靜脈免疫球蛋白300~500mg/（kg-d）,療程

3~5d。C叩ass。等口7］的一項回顧性研究將63例膿毒癥新生兒分為試

驗組（抗生素和免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用）及對照組（單獨應(yīng)用抗生素），結(jié)果顯示

試驗組病死率為12.9%，明顯低于對照組的28.1%。Ohlsson和Lacy［18］

的研究表明預(yù)防性使用非特異性免疫球蛋白可能減少3%的膿毒癥及4%

的嚴(yán)重感染發(fā)生。

盡管新生兒應(yīng)用免疫球蛋白的安全性已被大量的研究所證實，但還有學(xué)者

對其有效性提出質(zhì)疑，故新生兒膿毒癥時是否需要常規(guī)應(yīng)用尚存在爭議。

Ohlsson和Lacy［19］對應(yīng)用免疫球蛋白治療的大樣本(3871例)膿毒癥新

生兒RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白并未能減少膿毒癥的病死率、

壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。Shah和

Kaufman［20］將3項特異性免疫球蛋白用于治療葡萄球菌所致新生兒膿毒

癥RCT進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并不能減少新生兒葡萄球菌感染率。國

際新生兒免疫研究協(xié)作組的一項對9個國家的3493例膿毒癥新生兒的研

究表明，免疫球蛋白對新生兒膿毒癥的結(jié)局沒有影響［21］?？傊?，有關(guān)新

生兒膿毒癥治療中免疫球蛋白的應(yīng)用是否療效顯著，以及應(yīng)用劑量、時間

等問題,有待于進(jìn)一步研究證實。

3.3其他治療

3.3.1支持治療

合理使用抗生素是新生兒膿毒癥首要的治療措施，但支持治療也很重要，

包括維持生命體征正常、保證水電解質(zhì)平衡、穩(wěn)定心肺功能、糾正酸堿失

衡及血糖異常波動、加強(qiáng)營養(yǎng)支持等可以明顯改善膿毒癥患兒的預(yù)后［22］,

此外，在重癥膿毒癥的治療中，及時有效的呼吸支持也是治療能否成功的

關(guān)鍵。

3.3.2抗凝

彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation,彌C)是膿

毒癥常見并發(fā)癥，新生兒膿毒癥合并DIC的臨床治療中，可采用低分子肝

素抗凝［23］,劑量為每次40U/kg,皮下注射，每天2次。當(dāng)患兒臨床癥

狀明顯緩解、DIC指標(biāo)明顯改善時停用。使用過程中應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、

凝血功能及注射部位皮膚狀況，避免血小板減少癥、凝血功能障礙及皮膚

壞死發(fā)生。

3.3.3己酮可可堿

為黃瞟嶺衍生物，也是磷酸二酯酶抑制劑，可以抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生,

改善血流動力學(xué)，保證微血管血流，抑制血小板及紅細(xì)胞聚集。Pammi

和Haque［24］對6個小樣本RCT進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿作為新生兒

膿毒癥抗生素輔助治療手段，可降低病死率，減少壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生,

且無不良反應(yīng)，但結(jié)論仍需大樣本多中心研究進(jìn)一步明確。

4新生兒膿毒性休克的治療策略

新生兒膿毒性休克的早期識別、準(zhǔn)確診斷、及早治療是改善預(yù)后、降低病

死率的關(guān)鍵。其治療目標(biāo)是恢復(fù)組織的血流灌注和氧合，確保組織細(xì)胞有

氧代謝的恢復(fù)。治療策略除了在確診后1h內(nèi)靜脈應(yīng)用有效抗生素外，初

期液體復(fù)蘇、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素等正確選擇也尤為重要。

4.1液體復(fù)蘇

膿毒性休克時，血管通透性增加，使血管內(nèi)液大量滲漏至組織間隙；血管

收縮功能失調(diào)，大量血液淤滯于毛細(xì)血管床，最終休克患兒發(fā)生相對和絕

對性循環(huán)血量不足［25］。因此，早期液體（等張晶體液或膠體液）復(fù)蘇是改

善膿毒性休克患兒預(yù)后的關(guān)鍵因素。對于足月兒，初始復(fù)蘇液體量為10

ml/kg，效果不佳時可逐漸增加，最大量達(dá)60ml/kg直至血流灌注改善，

但應(yīng)密切監(jiān)測血壓等基本生命體征，若出現(xiàn)肝臟進(jìn)行性腫大或呼吸困難表

現(xiàn)可停止［26］。對于早產(chǎn)兒而言，目前尚無足夠證據(jù)支持早期大量的液體

復(fù)蘇可達(dá)到類似足月兒的效果［27］,并且在生后1周內(nèi)的早產(chǎn)兒，快速擴(kuò)

容會大大增加腦室內(nèi)出血發(fā)生的可能性［28］,對于低血壓的早產(chǎn)兒，有學(xué)

者建議，在30~60min內(nèi)輸注10-20ml/kg生理鹽水，如果需進(jìn)一步

干預(yù)，則可應(yīng)用血管活性藥物［29］。此外，若早產(chǎn)兒有明顯的急性血容量

丟失，可根據(jù)情況提高液體復(fù)蘇量。

4.2血管活性藥物

對于液體復(fù)蘇效果不理想的患兒，應(yīng)根據(jù)血流動力學(xué)改變，應(yīng)用血管活性

藥物，包括兒茶酚胺類(如多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素)

和非兒茶酚胺類(如米力農(nóng)、抗利尿激素、特利加壓素)。由于膿毒癥及膿

毒性休克是機(jī)體在感染后出現(xiàn)的一系列病理生理改變及臨床病情嚴(yán)重程

度的動態(tài)變化過程，因此血管活性藥物的選擇與劑量，也應(yīng)在積極擴(kuò)容的

基礎(chǔ)上根據(jù)灌注恢復(fù)狀況，及時進(jìn)行調(diào)整。

多巴胺為一線血管活性藥物，初始劑量為5~9pg/(kg.min),可與多巴

酚丁胺10pg/(kg-min)聯(lián)合用藥。Osborn等［30］報道了42例血流低灌

注的早產(chǎn)兒，在出生后的第1個24小時，多巴酚丁胺在提高組織灌注方

面的療效要優(yōu)于多巴胺。但須注意，多巴酚丁胺，尤其是高劑量時，由于

卬腎上腺素能刺激作用，會增加心肌對氧的需求還可引起嚴(yán)重心動過速，

反而使心輸出量減少。當(dāng)使用多巴胺及多巴酚丁胺無效時，可靜脈滴注腎

上腺素，劑量為0.05~0.30|jg/（kg-min）以恢復(fù)組織灌注［12］。對于血管

舒張性感染性休克的新生兒，可能對腎上腺素、去甲腎上腺素的a-腎上腺

素能血管收縮作用有良性反應(yīng)。Tourneux等［31］指出，足月兒發(fā)生休克

后，在液體復(fù)蘇、多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺治療效果不佳時，去甲腎上腺素

在升高血壓及降低血乳酸方面有明確的療效。但也有報道，對于極低出生

體重兒，小劑量的腎上腺素在升血壓、增加腦血流、提高大腦供氧等方面，

與小/中劑量的多巴胺有同樣的療效［32］。

此外，在膿毒性休克治療中，應(yīng)用的非兒茶酚胺血管活性藥物還包括磷酸

二酯酶抑制劑m（如米力農(nóng)）、抗利尿激素或特利加壓素（一種半衰期更長的

血管加壓素）。對于血壓正常，但伴有左心功能不全的新生兒,在應(yīng)用腎上

腺素的基礎(chǔ)上，加用磷酸二酯酶抑制劑m（如米力農(nóng)）常有效，但應(yīng)密切監(jiān)

測血壓，及時補(bǔ)足血容量［26］?？估蚣に夭灰蕾囉趦翰璺影肥荏w的刺激，

在膿毒性休克時其效果不會受a-腎上腺素能受體失活的影響［28］,還可以

增加膿毒性休克新生U的平均動脈壓和尿量，而特利加壓素可改善血管舒

張性感染性休克［33］,但臨床應(yīng)用經(jīng)驗及有效案例報道仍有限。

4.3糖皮質(zhì)激素

常用于膿毒性休克的早期治療，可以緩解血管痙攣，降低外周阻力，改善

微循環(huán)，防止細(xì)胞由于缺氧、酸中毒發(fā)生自溶，并可中和細(xì)菌毒素，減少

乳酸堆積［29］。

新生兒膿毒性休克早期，皮質(zhì)醇的產(chǎn)生顯著增加，但早產(chǎn)兒由于相對或絕

對的腎上腺皮質(zhì)功能不全,可導(dǎo)致血流動力學(xué)異常及彳氐血壓，當(dāng)發(fā)生休克

時，可使用氫化可的松2?50mg/(kg-d),從而降低病死率及減少并發(fā)癥

［34］e除了細(xì)胞因子抑制作用之外，氫化可的松可增加心血管系統(tǒng)對內(nèi)源

或外源兒茶酚胺的敏感性，提高心肌收縮力，增加有效循環(huán)血量和尿量，

降低早產(chǎn)兒和足月兒對血管活性藥物的需求［35］。但鑒于糖皮質(zhì)激素在新

生兒期應(yīng)用的潛在危險性，如抑制神經(jīng)細(xì)胞的分化、增殖，增加遠(yuǎn)期精神

運動發(fā)育障礙、認(rèn)知行為異常發(fā)生風(fēng)險等，故在新生兒抗休克治療的廟床

實踐中，氫化可的松不作為首選，往往是在液體復(fù)蘇及應(yīng)用血管活性藥物

效果不佳后的三線藥物選擇。

4.4其他治療

近年來，連續(xù)血液凈化已在兒童膿毒性休克治療中廣泛應(yīng)用，主要用于因

組織低灌注導(dǎo)致急性腎損傷或急性腎衰竭，當(dāng)急性腎損傷n期或休克糾正

后仍存在利尿劑治療無效的液體負(fù)荷過量時，可予以連續(xù)血液凈化，但在

新生兒膿毒癥治療中應(yīng)用十分有限。2016年Tokumasu等［36］報道了1

例膿毒性休克低出生體重兒(胎齡30周)該患兒同時并發(fā)多器官功能受累、

DIC、肺動脈高壓，在應(yīng)用連續(xù)血液凈化后，其平均動脈壓、氧合狀態(tài)、

血清炎癥指標(biāo)均得到明顯改善，膿毒性休克最終得以糾正。止匕外，換血術(shù)

也應(yīng)用于新生兒嚴(yán)重膿毒癥的治療，其主要作用是清除細(xì)菌、毒素及血液

循環(huán)中的炎癥因子，提高組織灌注及氧合能力，改善凝血功能，提高循環(huán)

中補(bǔ)體C3及免疫球蛋白水平,提升抵抗病原的調(diào)理素活性［37］。新生兒

換血術(shù)屬于比較成熟的技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于臨床治療高膽紅素血癥，常

用有經(jīng)臍動-靜脈、外周動-靜脈同步換血法，在臨床重癥膿毒癥個別病例

治療中也有應(yīng)用。Pugni等[38]的一項回顧性研究表明，與對照組(傳統(tǒng)治

療組)相比較，換血術(shù)治療組可將新生兒膿毒性休克的病死率由51%減少

至36%,且無不艮反應(yīng)，推薦該技術(shù)用于新生兒膿毒性休克的治療。

此外，膿毒性休克合并PPHN的新生兒，在最佳通氣支持，如高頻通氣基

礎(chǔ)上，可能需要NO持續(xù)吸入。如果膿毒性休克患兒在積極治療的基礎(chǔ)上，

氧合水平或組織灌注仍嚴(yán)重受損，在除外急性出血等禁忌證后，對于體重

超過2kg的新生兒，可應(yīng)用體外膜肺氧合,目前膿毒癥新生兒體外膜肺

氧合治療的存活率可達(dá)80%[39]o

綜上所述，新生兒膿毒癥及膿毒性休克發(fā)病率和病死率均較高，因此，早

期診斷、早期治療對改善遠(yuǎn)期預(yù)后、提高存活率有重要意義。對于新生兒

膿毒癥及膿毒性休克定義仍較混淆、診斷標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步明確，有關(guān)其治

療要多學(xué)科及多專業(yè)的團(tuán)隊協(xié)作，在臨床中針對不同個體情況及時調(diào)整治

療策略，達(dá)到個體化治療，更期待早日制定新生兒膿毒癥及膿毒性休克的

診治指南。

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