疫苗面面觀~疫苗發(fā)展史與疾病控制11/13

流行病學(xué)與預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所“Oneof

thebrightestchaptersin

the

historyof

scienceistheimpact

ofvaccinesonhuman

longevityand

health.”~

Prof.

Stanley

Plotkin11/25

2The

NewYorkAcademyof

Medicine

Library300多年前，人類第一支疫苗誕生...

11/25

3300多年前，人類第一支疫苗誕生...

n天花是歷史上最致命的疾病之一。感染者近三分之一死亡n

Dr

EdwardJenner：接種

牛痘

(cowpox)n1798：發(fā)現(xiàn)人體感染相對溫和的牛痘病毒后，可對天花病毒

產(chǎn)生免疫力n1958-1977：WHO執(zhí)行全球接種活動n1979：天花成為目前人類唯一被根除的疾病The

NewYorkAcademyof

Medicine

Library11/25

4活性減毒liveattenuated全細胞死毒Killedwholeorganisms純化蛋白質(zhì)/多糖體

Purified

proteinorpolysaccharide基因工程Geneticallyengineered18

century天花

(1798)19

century狂犬病

(1885)

傷寒、霍亂

(1896)鼠疫

(1897)20century,

2nd

halfOPV

(1963),

麻疹,德麻,

腮腺炎,

腺病毒,

水痘,輪狀病毒,活性減毒流感...21

century新型輪狀病毒

(2006)

帶狀皰疹

(2006)B型肝炎

(Recombinant)

霍亂

(Toxin

B)HPV

(2006),

B群流腦,日本腦炎,

登革熱

(2018),

瘧疾RTS,S

(2021),炭疽

(1970),

B型肝炎,

流腦,

肺鏈,

Hib多糖體

非細胞型百日咳...PCV7(2000),MCV

(2005),PCV13

(2005)IPV

(1955)狂犬病

(cell),

日本腦炎

(鼠腦),A肝

(1991)...日本腦炎(Verocell)

EV71

(2016)11/25

COVID-195細菌概念

(1828)發(fā)現(xiàn)病毒

(1899)20century,

1st

half

卡介苗

(1927)黃熱病

(1935)疫苗發(fā)展的歷史白喉類毒素

(1923)破傷風(fēng)類毒素

(1926)百日咳

(1926)

流感

(1936)減毒Attenuation

n最早的概念：動物病原體的毒性在人體可能減弱n經(jīng)過設(shè)計的減毒：

Pasteurn氧氣和加熱：

狂犬病疫苗

(1885)n病原體次培養(yǎng)：n

CalmetteandGuérin

卡介苗

(BCG,

1927)：將牛結(jié)核菌

(bovine

tuberculosis

bacteria)

連續(xù)次培養(yǎng)230

次后取得減毒株n

Sellardsand

Laigret,Theilerand

Smith

黃熱病疫苗

(1935)：分別

在老鼠及雞胚組織連續(xù)次培養(yǎng)以取得減毒株11/25

6細胞培養(yǎng)(Cellculture)技術(shù)的發(fā)明

n

Enders,Weller,and

Robbins：最早用于病毒培養(yǎng)

(1950s)nAdaptation:突變株適應(yīng)培養(yǎng)基也喪失對人體的毒力與傳染力n口服小兒麻痺疫苗(Sabin

poliooral,

1963)：透過多代細胞培養(yǎng)選株，

再以猿猴實驗確認失去神經(jīng)毒力n德國麻疹：

+低于人體體溫37℃的環(huán)境選株n其他例子：腺病毒4,7型、單價輪狀病毒、

日本腦炎SA-14-14-2疫苗n取代活體組織及雞胚蛋用于疫苗生產(chǎn)，并不再加入動物血清11/25

7 小心以熱或化學(xué)制品殺死病原體，仍能維持良好的免疫生成

性

(immunogenicity)

百日咳疫苗：以甲醛處理的全細胞疫苗

(1926)

白喉/破傷風(fēng)類毒素

(toxoid,

1920s)：以甲醛處理除去毒性后，

仍能誘導(dǎo)中和抗體

流感

(1936)、沙克小兒麻痺疫苗、A型肝炎及日本腦炎疫苗去活疫苗

InactivatedVaccines11/25

8

IPV

(Salk,

1955)：去活性病毒以

確保安全；近百萬人雙盲臨床試驗

OPV

(Sabin,

1963)：產(chǎn)生腸道免

疫力，有效、便宜又方便 并可藉由接種者糞便在環(huán)境及人群中間接散播，快速形成群體免疫力 很快形成主流疫苗

Vaccine-induced

polio OPV持續(xù)繁殖復(fù)制，恢復(fù)神經(jīng)毒力 免疫不全者、接種率不夠高地區(qū)

Polio

Endgame:

根除地區(qū)改為接

種IPV，直到全球根除沙克與沙賓的瑜亮之爭：

IPVvs.OPVn白喉/破傷風(fēng)類毒素疫苗n改良去活化全細胞疫苗造成的不良反應(yīng)問題n非細胞型百日咳疫苗

(acellular

pertussis,aP)：含有1-5種

細菌蛋白質(zhì)，有效但減少接種后發(fā)燒n流感：從雞胚蛋收成后，以

detergents打破病毒，純化抗原

(splitvaccine)n炭疽?。汉琣ntigen

protein

secretedn狂犬?。?/p>

cell

culture-produced,

含rabies

glycoproteinProtein-BasedVaccines11/25

10莢膜多糖體(Polysaccharides)疫苗

n細菌外層包覆著多糖體莢膜，抗莢膜抗體可促進吞噬作用n流行性腦脊髓膜炎疫苗

Meningococcal

polysaccharidevaccine

(Artenstein,Gottschlich)最早應(yīng)用此一概念n肺炎鏈球菌pneumococcal

polysaccharides亦具免疫原性n

PPV：

Heidelberg,

Macleod及Austrian制造了多種血清型的多糖體

并將之混合以預(yù)防侵襲性感染

(invasive

infections)n同樣的原理應(yīng)用于B型嗜血桿菌

(Hemophilus

influenzae

type

b,

Hib)及傷寒桿菌

(莢膜Vi

antigen)11/25

11多糖體與結(jié)合型(Conjugated)疫苗

n

PPV只能產(chǎn)生T-Cell

independent

BCellactivationn對2歲以下嬰幼兒無效，

No

memoryeffect

解決方案：將多糖體接合在蛋白質(zhì)上，產(chǎn)生TCelldependent

BCell

activation

還可消除鼻咽帶菌，產(chǎn)生另一種群體免疫效果n已有效應(yīng)用在肺炎鏈球菌、流行性腦脊髓膜炎及Hib疫苗n侵襲性感染已大幅減少；Hib

和特定型別的流腦已獲控制11/25

1211/25

FRONT.

PEDIATR.

7:339.

DOI:

10.3389/FPED.2019.00339

13IncidenceofInvasive

Pneumococcal

Diseasein

SouthAfrica,

2005-2012According

to

Age

Group

SerotypeReplacement!11/25

N

EnglJ

Med

2014;371:1889-99.14Genetic

Engineering

n

B型肝炎疫苗

：改良血漿型；將表面抗原基因序列置入yeast量產(chǎn)n精準制備疫苗株n口服霍亂疫苗

(CVD103-HgR,無法制造完整霍亂毒素)n口服傷寒疫苗

(Ty21a,缺乏毒力所需酵素)n強免疫原性疫苗載體Vector：Chimera嵌合病毒疫苗n17Dyellowfever減毒株：嵌入日本腦炎及登革熱病毒

prMand

Egenesn不同制造平臺的選擇：在昆蟲細胞中制造流感病毒HA，蛋過敏者可用11/25

15

1920年代即開始研發(fā)，但需同時產(chǎn)生4種血清型的抗體，且效價必

須相當，難度甚高 CYD-TDV：使用17D黃熱病毒載體

Approved

byWHO

(2018),

US

(2019),

EU

對于9-16歲曾感染者，預(yù)防有癥狀感染登革熱效果達76%

從未感染者接種，可能增加其重癥風(fēng)險

建議：

曾經(jīng)感染任一型別者，或是居住高盛行地區(qū)(9歲以下至少80%)者

接種接種前需先進行抗體檢測登革熱疫苗

DengueVaccine11/25

16n兩株RNA病毒共同培養(yǎng)即自然發(fā)生

基因片斷互換重組：流感疫苗株制備n去活(inactivated)流感疫苗：疫苗株HA/NA表面抗原基因

+

量產(chǎn)用PR8品系6條

innergenen反轉(zhuǎn)基因法

reverse

geneticsn活毒流感疫苗：疫苗株HA/NA

+減毒cold-adaptedvirusn

Novel

influenzavaccine重組(Reassortment)

11/25

Clinicaland

ExperimentalVaccine

Research

1(1):35-4917n基因體分析技術(shù)選擇可誘發(fā)保護性免疫

反應(yīng)的蛋白質(zhì)標的Reverse

Vaccinology

n1

vaccine

licensed:

Meningo

gr.

B,st由4個選定之蛋白質(zhì)所組成

11/25

Int.J.

Mol.Sci.

2017,

18(1),

1581811/25

THEVACCINE

BOOK.2ND

EDITION.2016.1911/25

THEVACCINE

BOOK.2ND

EDITION.2016.20New

PossibilityforVaccines-

User’sView

n

Pipelinevaccines

:

HIV,

RSV,

Norovirus,

HSV...n

For

all

age

groups:

嬰幼兒、青少年、成人、

老人、免疫不全者n接種便利性n多合一

(COMBO)、少劑次、Needle-free

(鼻噴劑、貼片、食品？)n貯運需求：常溫保存n預(yù)防更多類型的疾病n新興傳染病、癌癥

(HPV,

幽門桿菌,

EBV.../感染無關(guān))、阿茲海默癥

...11/25

21HPVVaccine&

VLP

Antigen

used:L1capsid

protein

produced

using

recombinanttechnology

L1

proteinsself-assemble

intovirus-like

particles

(VLP)

VLPsare

noninfectious

andnon-oncogenic美國HPV疫苗接種10年后，HPV疫苗型別之盛行率明顯下降-14-19歲女性：

86%-20-24歲女性：

71%2008-2015美國5個州女性子宮頸

癌發(fā)生狀況：18-24歲接受抺片檢查女性CIN2+發(fā)生率明顯下降，顯示HPV疫苗接種之效益.CIN2+:cervical

intraepithelial

neoplasiagrades2,

3,2/3and

adenocarcinoma

in

situ.11/25

1.

ThePinkBook.

USCDC.

2.

Clin

Infect

Dis.

2019

Apr

8;68(8):1282-1291VaccineTechnologyin

Future

The

past

is

prologue:

舊技術(shù)仍然重要

inactivationofwholevirus：

EV71

expressionof

proteins

bytranscriptionandtranslation

Attenuatedviralor

bacterialvectors：candidate

HIV

新佐劑

(adjuvants)

開發(fā)

oil-in-water

preparationsandToll-like

receptoragonists

Structural

biologyandsystems

biology

Identifycritical

protectiveAgandthe

immune

responses11/25

24Majorunsolvedproblems

remain...

Howtodealwith

immaturityand

postmaturityof

immune

responses

intheyoungandold

howto

induce

mucosal

responseswith

nonliving

antigens;

howto

prolong

immune

memory

Geneticvariabilityas

itaffects

boththesafety

andefficacyofvaccines11/25

25疫苗上市

=疾病控制？Challenges

1:

Affordability

and

AccessibilityVaccines

Shouldn’t

Be

a

Luxury!Challenges

2:

Anti-Vaccine

&

Vaccine

Hesitancy11/25

ISTOCK.COM/GRAFISSIM

28O11/25