脂肪性肝?。ǚ蔷凭浴⒕凭裕幉ㄊ械诙t(yī)院寧波大學附屬寧波市第二醫(yī)院胡愛榮指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床

病理綜合征目前我國脂肪性肝病已經成為危害人類健康的僅次

于病毒性肝炎第二大肝病，患病率15%~25%之間臨床分類：①非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)②酒精性脂肪性肝病(alcoholicfattyliverdisease)定義（fattyliverdisease)NAFLD是一種多種病因引起的代謝性疾病，表現為甘油三酯為主的脂質在肝細胞內過度沉積某些NAFLD可伴有肝細胞壞死、炎癥及纖維化，甚至肝硬化單純性脂肪性肝病預后良好1非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

診斷與治療病理與臨床表現病因與發(fā)病機制基本概念NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征包括：①單純性脂肪性肝?、谥拘愿窝祝∟ASH）③脂肪性肝纖維化和肝硬化1.1基本概念正常人每100g肝臟濕重約為4-5g脂質，主要用于構成生物膜的脂質雙層結構，其中磷脂占50%以上，TG占20%，FFA占20%，膽固醇占7%，其余為膽固醇酯等肝細胞在體內脂質的攝取、轉運、代謝及排泄中起十分重要作用在正常肝組織內，僅貯存維生素A的貯脂細胞（肝星狀細胞HSC）胞漿內含少量脂滴，而肝細胞由于脂質的合成與排泄保持動態(tài)平衡，一般無脂肪堆積當肝內脂質含量超過肝臟濕重的5%，或肝組織切片光鏡下每單位面積見1/3以上肝細胞有脂肪地存在時，稱脂肪肝易感因素：肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等單獨或/和共同肝細胞內脂質特別是甘油三酯沉積是形成NAFLD的一個先決條件導致脂質沉積的代謝異常機制并沒有完全明確，可能與下列幾個環(huán)節(jié)有關：

（1）脂質攝入異常（2）線粒體功能障礙（3）肝細胞合成FFA和甘油三酯增多（4）VLDL合成不足或分泌減少，導致甘油三酯運

出肝細胞減少1.2病因與發(fā)病機制NAFLD形成的病理生理改變，目前提出“兩次打擊”學說：第一次打擊主要是胰島素抵抗，引起良性的肝細胞內脂質沉積第二次打擊主要是氧應激和脂質過氧化，導致線粒體功能障礙、炎癥介質產生，HSC激活，是疾病進展的關鍵NAFLD的發(fā)病與代謝綜合征有關，有人認為本病是代謝綜合征的一種表現高胰島素血癥高尿酸血癥高粘滯血癥中心性肥胖胰島素抵抗高血糖糖尿病脂肪肝高血壓高脂血癥冠心病單純性脂肪性肝病脂肪性肝炎脂肪性肝硬化1.3病理單純性脂肪性肝病低倍鏡下視野內30%以上的肝細胞脂肪變性，但無明顯炎癥、壞死和纖維化可分為輕、中、重度三型可見大量的脂肪空泡，黑色箭頭示肝細胞內脂肪空泡，紅色箭頭示肝細胞的細胞核被脂肪空泡擠到細胞的一邊是進展為肝硬化的關鍵中間階段病理特點：肝細胞大泡性或以大泡性為主的混合性脂肪變性；腺泡3區(qū)肝細胞氣球樣變，甚至伴肝細胞不同程度的壞死；門管區(qū)混合性炎癥細胞浸潤；腺泡3區(qū)竇周/細胞周圍纖維化脂肪性肝炎脂肪變性+纖維化低倍鏡高倍鏡根據肝腺泡3區(qū)纖維化、門靜脈纖維化、架橋纖維化的程度和有無肝硬化將脂肪性肝纖維化分為4期：當肝硬化發(fā)生后，肝細胞脂肪變性和炎癥則減輕，甚至可完全消失。大體為小結節(jié)性肝硬化根據纖維間隔是否有界面性肝炎：活動性和靜止性肝腺泡3區(qū)竇周纖維化門脈周圍纖維化橋接纖維化脂肪性肝硬化S1期+S2期++S3期+++S4期++++脂肪性肝硬化——小結節(jié)性肝硬化單純性脂肪性肝病可無癥狀，部分有乏力、右上腹部不適、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛脂肪性肝炎可出現黃疸、肝功能異常肝硬化出現相應癥狀1.4臨床表現1.5實驗室及其他檢查血清轉氨酶（ALT、AST）和GGT水平正?；蜉p、中度升高（小于5倍正常值上限），通常以ALT升高為主實驗室檢查部分患者血脂、尿酸、轉鐵蛋白和空腹血糖升高或糖耐量降低影像學檢查CT平掃肝臟密度普遍降低，肝∕脾CT平掃密度比值≦1可明確脂肪性肝病的診斷，根據肝∕脾CT平掃密度比值可以判斷脂肪性肝病的程度超聲檢查：是診斷脂肪性肝病重要而是用的手段，準確率高達70%~80%肝穿刺活組織檢查仍是確診NAFLD的主要方法，是判斷預后的最敏感和特異的方法病理學檢查各大指南均以肝臟病理學檢查作為診斷的金標準脂肪肝：肝臟密度明顯低于脾臟1.6診斷——臨床診斷標準①可有體重超重和（或）內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征相關組分；②無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g；③除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪性肝病的特定疾??；④除原發(fā)疾病臨床表現外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀和體征；⑤血清轉氨酶和GGT水平正?；蜉p、中度升高，通常以ALT增高為主；⑥肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪性肝病的影像學診斷標準；⑦肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準；符合第1-5項和第6或7項中任何一項即可診斷為NAFLD1.7治療（1）肥胖——減肥，但不宜過快針對危險因素治療2型糖尿病基本措施：控制體重、改善胰島素抵抗、調脂高脂血癥對于大多數脂肪肝，通過節(jié)制飲食、堅持中等量有氧運動，可達到控制體重和血糖，降低血脂以及促進肝組織學改變逆轉的目的由于營養(yǎng)過剩性脂肪肝易合并動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，而這些疾病的防治比脂肪肝本身更重要，故要有整體治療觀念1.7治療（2）目前尚處于經驗積累階段，無特效藥藥物治療主要用于伴有肝損傷的脂肪性肝炎，旨在促進肝內脂肪和炎癥的消退，防治肝細胞壞死和纖維化護肝：甘草酸制劑、含活性巰基的藥物（還原型谷胱甘肽、硫普羅寧）、熊去氧膽酸(UDCA)、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、維生素E，有助于改善脂肪癥狀，生化指標及肝組織學修復改善胰島素抵抗：可用雙胍類，可促進外周胰島素與胰島素受體結合，可提高胰島素的敏感性調脂藥：至今國外尚無降血脂藥物防治脂肪肝的有效報道，且降脂藥易誘發(fā)肝損傷，加劇肝內脂肪沉積；高血脂伴脂肪肝并存時可根據其病因，綜合治療措施的反應及發(fā)生冠心病的危險因素，綜合考慮2酒精性肝?。ˋLD）長期大量飲酒所致的慢性肝病，對人體消化、神經等系統(tǒng)都有嚴重的危害，尤其是對肝臟有直接毒害作用，引起肝臟一系列病變，通常為酒精性肝病酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化我國發(fā)病率也有上升浙江地區(qū)應重視黃酒所致酒精性肝病2.1病因和發(fā)病機制（1）乙醇在肝臟的代謝在人體，乙醇從單純擴散方式從胃腸道吸收后，迅速在體內分布，大部分乙醇（90%-95%）被氧化為CO2和水后排出體外肝臟是乙醇氧化的主要場所（75%）

乙醇首先在肝細胞漿中主要經乙醇脫氫酶（ADH）氧化成乙醛，并

使氧化型輔酶I（NAD）轉化為還原性輔酶I（NADH）

然后在肝臟線粒體內由乙醛脫氫酶（ALDH）氧化為乙酸；同時NAD轉化為NADH；最后，乙酸由肝釋放入血液，在外周組織氧

化成二氧化碳和水此外，少量乙醇由尿（低于1%）和通過肺1-3%排出體外當ALDH2的活性降低，乙醛在肝和循環(huán)中積聚，就會產生臉紅、心動過速等癥狀，甚至循環(huán)衰竭2.1病因和發(fā)病機制（2）對肝細胞直接損傷乙醛（中間代謝物）-蛋白質作為新抗原誘導細胞及體液免疫反應，引起免疫性損傷乙醇代謝的耗氧導致小葉中央區(qū)缺氧乙醇在肝細胞微粒體乙醇氧化途徑中產生活性氧，導致肝損傷酒精在肝內的代謝過程中使2個分子的NAD轉化為NADH，于是NAD下降，NADH增多。NADH/NAD比值升高，抑制了肝細胞的三羧酸循環(huán)，檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸氧化等步驟，從而使脂肪酸的氧化減少。導致高脂血癥和脂肪肝肝臟微循環(huán)障礙和低氧血癥逐漸加重，進一步導致肝功能惡化發(fā)病機制2.1病因和發(fā)病機制（3）每天飲酒比間斷飲酒危害大，一次大量飲酒危害性更大，男性日平均飲酒折合乙醇量≥40克，女性≥20克，連續(xù)5年或2周內有大于80克/天的大量飲酒史即可發(fā)病飲酒量與持續(xù)時間乙醇計算公式：g=飲酒量（ml）x酒精含量（%）x0.8（乙醇比重）遺傳易感因素：酒精代謝率的個體差異與基因調控有關，酒精性肝病的嚴重程度也可能受基因影響性別：女性更易產生酒精性肝損害，其原因在于男性乙醇脫氫酶活性高于女性，酒精在胃腸道的代謝較高肝炎病毒：酒精性肝病增加了對HBV、HCV的易感性，而慢性病毒性肝炎對酒精敏感，容易合并酒精中毒和酒精性肝病，又使酒精性肝病加重。相互影響營養(yǎng)因素：酒精和營養(yǎng)不良的共同作用，相互影響危險因素酒精性脂肪肝酒精性肝炎、肝纖維化酒精性肝硬化2.2病理2.2.1酒精性脂肪肝ALD的脂肪變性特點為肝細胞內出現大脂肪空泡，空泡將肝細胞核擠向一邊，脂肪變細胞呈散狀、灶狀分布，在肝小葉中央區(qū)最明顯可分為輕、中、重度三型肝細胞無炎癥、壞死，小葉結構完整2.2.2酒精性肝炎、肝纖維化紅箭頭示Mallory小體，藍色箭頭是肝細胞內脂肪空泡，黑箭頭示炎性滲出（主要是中性粒細胞）肝細胞狀灶壞死，局部竇壁細胞增生伴中性粒細胞浸潤，小葉中央區(qū)出現酒精性透明小體（Mallory小體）Mallory小體：箭頭所示，細胞內的玻璃樣變，常見于酒精性肝病2.2.3酒精性肝硬化典型的是小結節(jié)性肝硬化（結節(jié)小于3mm），結節(jié)內不

含匯管區(qū)和中央靜脈，假小葉形成炎性細胞浸潤較輕，纖維增生不明顯酒精性脂肪肝：常無癥狀或癥狀輕微?？捎蟹α?、食欲不振、右上腹

隱痛，肝臟不同程度腫大

酒精性肝硬化：2.3臨床表現及實驗室檢查酒精性肝炎：臨床表現差異較大，與組織學損害程度相關有納差、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸肝功能改變：特征性的酶學改變，即AST升高比ALT升高明顯，AST：ALT＞2，但AST和ALT值很少大于500IU/L，否則應考慮是否合并有其他原因引起的肝損害貧血、血白細胞升高、GGT升高（尤其酗酒時間長者）表現與其它類型肝硬化相似可伴有慢性酒精中毒的其他表現，如神經精神癥狀、慢性胰腺炎等2.4診斷與鑒別診斷酒精性肝病長期飲酒史：飲酒的種類、每日攝入量、持續(xù)飲酒時間、飲酒方式等生化學改變：AST/ALT＞2，GGT升高較為突出貧血、血白細胞升高。轉鐵蛋白升高是酒精性肝病特異、敏感的指標確定有否酒精中毒和酒精性肝?。猴嬀剖肥顷P鍵確定其臨床病理方面屬于哪一個階段與其他肝病鑒別：NAFLD、病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝病等肝臟影像學檢查肝穿可確診（必要時）診斷思路2.5治療糖皮質激素：有爭議，可用于重癥酒精性肝炎抗氧化劑：補充外源性谷胱甘肽及其前體藥物S腺苷甲硫氨酸，可增加肝細胞內谷胱