免疫排斥的免疫治療策略

I目錄

■CONTENTS

第一部分CAR-T療法：免疫細(xì)胞工程化........................................2

第二部分T細(xì)胞受體(TCR)療法：靶向特定抗原..............................5

第三部分檢查點(diǎn)抑制劑：激活T細(xì)胞........................................8

第四部分過繼性細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷(CIK)細(xì)胞療法：抗腫瘤活性.............10

第五部分樹突狀細(xì)胞疫苗：增強(qiáng)抗原呈遞....................................14

第六部分NK細(xì)胞療法：靶向免疫抑制細(xì)胞....................................17

第七部分多靶點(diǎn)免疫治療：增強(qiáng)療效........................................20

第八部分耐藥機(jī)制的研究與克服.............................................23

第一部分CAR-T療法：免疫細(xì)胞工程化

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

CAR-T療法：T細(xì)胞工程化

1.嵌合抗原受體(CAR)結(jié)構(gòu)和功能：

-CAR是一種人工工程化受體，由抗原識(shí)別模塊、胞內(nèi)

信號(hào)模塊和連接模塊組成。

-抗原識(shí)別模塊通常全單鑄杭體可變區(qū)蛆成“可特異性

識(shí)別靶抗原。

?胞內(nèi)信號(hào)模塊通常包含CD3，徒或其他免疫細(xì)胞

激活信號(hào)分子，負(fù)責(zé)引發(fā)T細(xì)胞激活。

2.T細(xì)胞工程化原理：

-首先從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞。

-使用病毒載體或電穿孔技術(shù)，將CAR基因轉(zhuǎn)染到T

細(xì)胞中。

-經(jīng)過體外擴(kuò)增和培養(yǎng)，獲得表達(dá)CAR的T細(xì)胞，稱

為CAR-T細(xì)胞。

3.CAR-T細(xì)胞的抗癌機(jī)制：

-CAR-T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的

靶抗原。

-CAR激活后，觸發(fā)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞毒性釋放和細(xì)

胞因子分泌，最終殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-T療法的臨床應(yīng)用

1.獲批適應(yīng)證：

-CAR-T療法已獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急

性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤

(NHL)o

-靶向CD19的CAR-T療法是目前研究和應(yīng)用最廣

泛的。

2.療效評(píng)估：

-CAR-T療法在血液腫瘤治療中取得了顯著療效，部分

患者可實(shí)現(xiàn)持久緩解。

-療效評(píng)價(jià)通?；谕耆徑饴?、無事件生存期和總生

存期等指標(biāo)。

3.安全性監(jiān)測：

-CAR-T療法最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征

(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。

-嚴(yán)重CRS和ICANS可能危及生命，需要及時(shí)識(shí)別

和治療。

CAR-T療法：免疫細(xì)胞工程化

過繼性T細(xì)胞療法，特別是嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，已成

為實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中極具希望的免疫治療策略。CAR-

T療法涉及工程化患者自身或供體T細(xì)胞，使其表達(dá)靶向特定抗原

的嵌合抗原受體。

CAR結(jié)構(gòu)和功能

CAR由一個(gè)胞外抗體識(shí)別結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)

構(gòu)域組成?？贵w識(shí)別結(jié)構(gòu)域通常由單鏈抗體片段(scFv)構(gòu)成，靶向

腫瘤細(xì)胞表面抗原,跨膜區(qū)將CAR固定在T細(xì)胞膜上。胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)

導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含功能性免疫受體激活信號(hào)通路(ITAM)基序，負(fù)責(zé)T

細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性。

CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生

CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)生涉及從患者或供體處分離T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因

工程改造，使其表達(dá)CAR,然后將修飾后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)。

基因工程可以通過逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒或轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)進(jìn)行。

激活和細(xì)胞毒性機(jī)制

CAR-T細(xì)胞通過其抗體識(shí)別結(jié)構(gòu)域與腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原結(jié)合而

被激活。這種結(jié)合觸發(fā)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞激活、增殖和細(xì)

胞毒性。CAR-T細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。它們

還可以分泌細(xì)胞因子，如干擾素-丫和腫瘤壞死因子-a,介導(dǎo)免疫

應(yīng)答。

持久性和記憶形成

持久性是CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn)之一。為了改善持久性，已研究了

各種策略，包括使用記憶T細(xì)胞亞群、共刺激受體的工程改造以及

細(xì)胞因子修飾。CAR-T療法還可以誘導(dǎo)記憶T細(xì)胞形成，提供長期

的腫瘤保護(hù)。

臨床應(yīng)用

CAR-T療法在治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤，如急性淋巴細(xì)

胞白血?。ˋLL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）方面取得了顯

著成功。KitePharma的Yescarta（axicabtageneciloleucel）和

Novartis的Kymriah（tisagenlecleucel）已被美國食品藥品監(jiān)督

管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

此外，CAR-T療法正在其他實(shí)體瘤中進(jìn)行研究，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑

色素瘤和胰腺癌。然而，這些應(yīng)用面臨著一些挑戰(zhàn)，例如腫瘤異質(zhì)性、

免疫抑制環(huán)境和神經(jīng)毒性。

挑戰(zhàn)和未來方向

CAR-T療法仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括成本高、制造復(fù)雜以及細(xì)胞因子釋

放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等

毒性。

正在進(jìn)行的研究旨在克服這些挑戰(zhàn)，并進(jìn)一步提高CAR-T療法的療

效。這包括開發(fā)新的CAR設(shè)計(jì)，靶向更廣泛的抗原，探索組合療法，

增強(qiáng)持久性，并減輕毒性。此外，正在探索CAR-T療法在實(shí)體瘤中

的應(yīng)用，有望為這些難以治療的癌癥提供新的治療選擇。

第二部分T細(xì)胞受體（TCR）療法：靶向特定抗原

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

TCR療法：原理

1.TCR療法涉及改造患者自身或供者的T細(xì)胞，使其表

達(dá)針對(duì)特定抗原的嵌合抗原受體（CAR）。

2.CAR由識(shí)別特定抗原的單鏈可變片段（scFv）組成，連

接到T細(xì)胞激活域,以觸發(fā)T細(xì)胞效應(yīng)功能”

3.經(jīng)改造的T細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，靶向并殺死表達(dá)靶抗

原的癌細(xì)胞。

TCR療法的優(yōu)點(diǎn)

1.TCR療法的特異性很高，因?yàn)樗鼉H激活針對(duì)特定抗原的

T細(xì)胞。

2.TCR療法可提供持久的免疫應(yīng)答，因?yàn)榻?jīng)過改造的T

細(xì)胞可以自我更新并持續(xù)針對(duì)腫瘤細(xì)胞。

3.TCR療法對(duì)異基因移植患者特別有吸引力，因?yàn)楣wT

細(xì)胞可以用來靶向患者特有的腫瘤抗原。

TCR療法的挑戰(zhàn)

1.制造和改造T細(xì)胞進(jìn)行TCR療法可能既耗時(shí)又昂貴。

2.TCR療法可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）

和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等毒性反

應(yīng)。

3.癌細(xì)胞可能出現(xiàn)抗原逃逸，從而對(duì)TCR療法產(chǎn)生耐藥

性。

TCR療法的最新進(jìn)展

1.研究人員正在開發(fā)新型TCR,具有更高的親和力、特異

性和多價(jià)性，以提高TCR療法的療效。

2.基因編輯技術(shù)，如CRISPR-Cas9,被用來優(yōu)化TCR療

法，例如引入共刺激分子以增強(qiáng)T細(xì)胞功能。

3.TCR療法與其他免疫療法相結(jié)合，例如檢查點(diǎn)抑制劑，

以克服耐藥性和增強(qiáng)抗腫瘤活性。

TCR療法的未來方向

1.TCR療法預(yù)計(jì)將在多種癌癥類型中得到更廣泛的應(yīng)用，

包括實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。

2.TCR療法與其他治療方式的組合，如靶向治療和放療，

可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，提高治療效果。

3.TCR療法的持續(xù)研究重點(diǎn)將是提高其安全性、特異性和

持久性，以最大限度地發(fā)揮其抗癌潛力。

T細(xì)胞受體（TCR）療法：靶向特定抗原

簡介

TCR療法是一種免疫治療策略，通過改造患者自身的T細(xì)胞，使其

能夠識(shí)別和靶向特定抗原，從而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。TCR療法的特點(diǎn)是

將工程化的TCR表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）,從而賦予T細(xì)胞新的

抗原特異性。

TCR療法的原理

TCR療法的原理是利用TCR對(duì)特定抗原的識(shí)別能力。TCR是T細(xì)

胞表面上的受體，負(fù)責(zé)識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞（APC）呈遞的抗原肽。通

過改造TCR,使其能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的特定抗原，T細(xì)胞便

能夠識(shí)別并靶向腫瘤細(xì)胞。

TCR療法的類型

TCR療法可分為兩類：

*自體TCR療法：使用患者自身的TCR,改造后識(shí)別腫瘤特異性抗

原。

*異體TCR療法：使用來自健康供體的TCR,識(shí)別腫瘤特異性抗原。

TCR療法的優(yōu)勢

*高特異性：TCR療法能夠精確識(shí)別特定的抗原，從而減少對(duì)正常組

織的脫靶效應(yīng)。

*持久性：改造后的T細(xì)胞可以在體內(nèi)存活較長時(shí)間，提供持續(xù)的

抗腫瘤反應(yīng)。

*免疫記憶：TCR療法可以誘導(dǎo)免疫記憶反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的

免疫力。

TCR療法的挑戰(zhàn)

*TCR親和力：改造后的TCR必須具有足夠的親和力，才能有效識(shí)

別和靶向腫瘤細(xì)胞。

*脫靶效應(yīng)：TCR療法存在脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，改造后的T細(xì)胞可能

識(shí)別正常組織中的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。

*腫瘤抗原異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原表達(dá)異質(zhì)性可能導(dǎo)致TCR療法

效果下降。

TCR療法的臨床應(yīng)用

TCR療法目前主要用于治療血液惡性腫瘤，如白血病、淋巴瘤和多發(fā)

性骨髓瘤。臨床研究表明，TCR療法在這些疾病中表現(xiàn)出良好的療效

和安全性。

TCR療法的未來發(fā)展

TCR療法仍處于早期發(fā)展階段，但前景廣闊。未來研究將集中于以下

幾個(gè)方面：

*TCR親和力的優(yōu)化：提高改造后TCR的親和力，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的

識(shí)別能力。

*脫靶效應(yīng)的控制：開發(fā)策略控制改造后T細(xì)胞的活性，減少脫靶

效應(yīng)。

*多靶點(diǎn)TCR療法：開發(fā)針對(duì)多個(gè)腫瘤抗原的TCR療法，增強(qiáng)抗腫

瘤療效。

*TCR療法與其他免疫治療的聯(lián)合：探索TCR療法與其他免疫治療

策略的聯(lián)合治療方案，增強(qiáng)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

結(jié)論

TCR療法是一種有前途的免疫治療策略，具有高特異性、持久性和免

疫記憶的優(yōu)勢。通過優(yōu)化改造后的TCR親和力、控制脫靶效應(yīng)以及

探索聯(lián)合治療方案，TCR療法有望在治療惡性腫瘤中發(fā)揮更大的作用。

第三部分檢查點(diǎn)抑制劑：激活T細(xì)胞

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤機(jī)制

1.解除對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制：檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免

疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、CTLA-4）與配體（如PD-LL

B7）之間的相互作用，釋放T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

2.促進(jìn)T細(xì)胞浸潤：檢查點(diǎn)抑制劑抑制了腫瘤微環(huán)境中

的免疫抑制，允許活化的T細(xì)胞進(jìn)入和滲透腫瘤組織，增

強(qiáng)局部抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.增強(qiáng)T細(xì)胞功能：檢查點(diǎn)抑制劑不僅解除抑制，還增強(qiáng)

了T細(xì)胞的功能，提高了其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，包括釋

放細(xì)胞毒性顆粒、產(chǎn)生細(xì)胞因子和介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用

1.腫瘤類型：檢查點(diǎn)抑制劑已在多種腫瘤類型中顯示出臨

床療效，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌和乳腺癌。

2.免疫相關(guān)不良事件：雖然檢查點(diǎn)抑制劑通常耐受性良好，

但它們可以引起免疫相關(guān)不良事件，例如皮炎、腸炎和內(nèi)分

泌疾病，需要監(jiān)測和管理。

3.耐藥性：盡管檢查點(diǎn)抑制劑取得了成功的臨床應(yīng)用，但

耐藥性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。研究正在進(jìn)行中，以了解和克服耐

藥機(jī)制，包括聯(lián)合療法和新的靶點(diǎn)識(shí)別。

檢查點(diǎn)抑制劑：激活T細(xì)胞

檢查點(diǎn)抑制劑是免疫治療中的一類藥物，通過阻斷抑制T細(xì)胞活性的

免疫檢查點(diǎn)分子來蹭強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在癌癥免疫耐受中，T細(xì)胞

功能受抑，無法有效識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。檢查點(diǎn)抑制劑通過靶向這

些抑制分子，解除T細(xì)胞的抑制，恢復(fù)其抗腫瘤活性。

T細(xì)胞相關(guān)檢查點(diǎn)分子

T細(xì)胞相關(guān)的檢查點(diǎn)分子包括：

*CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）：抑制T細(xì)胞活化和增

殖，在調(diào)節(jié)外周耐受中起作用。

*PD-1（程序性死亡受體-1）：抑制T細(xì)胞的效應(yīng)功能，包括細(xì)胞因

子產(chǎn)生、增殖和細(xì)胞毒性。

*PD-L1（程序性死亡受體配體-1）：與PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性。

*TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白和粘多糖域-3）：抑制T細(xì)胞應(yīng)答和細(xì)胞

因子產(chǎn)生。

*LAG-3（淋巴活化基因-3）：抑制T細(xì)胞活化和增殖，促進(jìn)T細(xì)胞凋

To

檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制

檢查點(diǎn)抑制劑通過與抑制性檢查點(diǎn)分子結(jié)合，阻斷其與T細(xì)胞受體的

相互作用，從而解除T細(xì)胞的抑制。這將導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖和抗

腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)。

臨床應(yīng)用

檢查點(diǎn)抑制劑已成功應(yīng)用于治療多種癌癥類型，包括：

*黑色素瘤：CTLA-4抑制劑和PDT抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療晚期黑

色素瘤。

*非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：PDT抑制劑和PD-L1抑制劑已被批準(zhǔn)用

于治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCo

*腎細(xì)胞癌（RCC）：PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯(lián)合已被批準(zhǔn)用于

治療晚期RCCo

療效評(píng)價(jià)

檢查點(diǎn)抑制劑的療效通常根據(jù)客觀緩解率（0RR）、無進(jìn)展生存期（FFS）

和總生存期（OS）進(jìn)行評(píng)估。0RR指治療后腫瘤大小縮小的患者比例，

PFS指從治療開始到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，OS指從治療開始到死亡

的時(shí)間。

不良反應(yīng)

檢查點(diǎn)抑制劑治療可能引起不良反應(yīng)，最常見的是：

*炎癥反應(yīng)：如肺炎、結(jié)腸炎、皮炎和甲狀腺炎。

*自身免疫反應(yīng)：如重癥肌無力、溶血性貧血和垂體炎。

*內(nèi)分泌不良反應(yīng)：如甲狀腺功能減退和甲亢。

結(jié)論

檢查點(diǎn)抑制劑是免疫治療的重要策略，可通過激活T細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤

免疫反應(yīng)。它們?cè)诙喾N癌癥類型的治療中取得了顯著進(jìn)展，但對(duì)于進(jìn)

一步優(yōu)化療效和減少不良反應(yīng)，仍需要持續(xù)的探索和研究。

第四部分過繼性細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷（CIK）細(xì)胞療法：抗

腫瘤活性

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

CIK細(xì)胞的抗腫瘤活性

1.CIK細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，能夠殺傷多種腫瘤細(xì)

胞，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤如白血病、淋巴瘤和實(shí)體瘤如肺

癌、結(jié)直腸癌和肝癌。

2.CIK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制包括：通過釋放穿孔素和

顆粒酶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；通過分泌IFN-y和TNF-a等細(xì)胞

因子激活免疫反應(yīng)；通過直接接觸介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。

3.CIK細(xì)胞療法對(duì)放化療耐藥或復(fù)發(fā)的腫痛患者顯示出良

好的治療效果，可改善患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。

CIK細(xì)胞的擴(kuò)增和激活

1.CIK細(xì)胞可以通過體外培養(yǎng)和激活獲得。體外擴(kuò)增通常

使用IL-2、IL-15和IL-7等細(xì)胞因子。

2.不同的激活方案可以增強(qiáng)CIK細(xì)胞的抗腫瘤活性，例

如與抗CD3單克隆抗體、抗CD28單克隆抗體或細(xì)胞因

子如IL-12聯(lián)合培養(yǎng)。

3.優(yōu)化CIK細(xì)胞的擴(kuò)增和激活條件至關(guān)重要，以獲得具

有高抗腫瘤活性的細(xì)胞群。

CIK細(xì)胞療法的安全性

1.CIK細(xì)胞療法通常被認(rèn)為是安全的，但可能會(huì)出現(xiàn)一些

不良反應(yīng)，例如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐，這些反應(yīng)通常是

自限性的。

2.嚴(yán)重的并發(fā)癥，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫

效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）,較為罕見，可以

通過密切監(jiān)測和及時(shí)干預(yù)來管理。

3.C1K細(xì)胞療法的長期安全性仍需進(jìn)一步研究，尤其是對(duì)

其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響和潛在的自身免疫反應(yīng)。

CIK細(xì)胞療法的展望

1.CIK細(xì)胞療法有望成為腫瘤免疫治療的重要組成部分，

與其他免疫治療方法相結(jié)合，可能進(jìn)一步提高治療效果。

2.正在進(jìn)行的研究旨在優(yōu)化CIK細(xì)胞療法，包括提高靶

向特異性、增強(qiáng)持久性和克服腫瘤微環(huán)境的抑制性作生。

3.個(gè)體化治療方案將成為未來CIK細(xì)胞療法發(fā)展的趨

勢，根據(jù)患者的腫瘤類型和免疫狀態(tài)定制治療策略。

過繼性細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷（CIK）細(xì)胞療法：抗腫瘤活性

引言

CIK細(xì)胞是通過體外培養(yǎng)外周血單核細(xì)胞（PBMC）而獲得的異質(zhì)性

淋巴細(xì)胞群體。它們具有固有細(xì)胞毒性、自然殺傷（NK）樣細(xì)胞功能

和細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力。CIK細(xì)胞療法是一種有前途的免疫治療策略,

可用于治療多種類型癌癥。

CIK細(xì)胞的產(chǎn)生

CIK細(xì)胞的產(chǎn)生涉及以下步躲：

1.細(xì)胞因子刺激：PBMC用II-2.TL-15和IFN-a等細(xì)胞因子刺

激。

2.單核細(xì)胞的激活和增殖：細(xì)胞因子刺激導(dǎo)致單核細(xì)胞的激活和增

殖，形成CIK前體細(xì)胞。

3.CIK細(xì)胞的分化：在持續(xù)的細(xì)胞因子刺激下，CIK前體細(xì)胞分化

為具有細(xì)胞毒性和NK樣特性的成熟CIK細(xì)胞。

抗腫瘤活性

CIK細(xì)胞對(duì)各種腫瘤細(xì)胞類型表現(xiàn)出抗腫瘤活性。這種活性可歸因于

以下機(jī)制：

1.直接細(xì)胞毒性：CIK細(xì)胞通過釋放穿孔素和顆粒酶等穿膜蛋白介

導(dǎo)直接細(xì)胞毒性。

2.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)：CIK細(xì)胞可以表達(dá)Fc

受體，使其能夠與抗體結(jié)合并介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞的ADCCo

3.細(xì)胞因子產(chǎn)生：CIK細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，包括IFN-v.TNF-

a和IL-2,這些細(xì)胞因子可以激活其他免疫細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。

4.免疫調(diào)節(jié)：CIK細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

(Treg)和促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的功能。

臨床應(yīng)用

CIK細(xì)胞療法已在多種癌癥類型的臨床試臉中進(jìn)行了評(píng)估，包括：

*血液系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

*實(shí)體瘤：肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤。

臨床試驗(yàn)顯示出有希望的抗腫瘤活性，總體緩解率為20-40以然而，

也觀察到治療相關(guān)毒性，例如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效

應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(TCANS)o

增強(qiáng)C1K細(xì)胞療法的策略

正在探索各種策略來增強(qiáng)C1K細(xì)胞療法的抗腫瘤活性，包括：

*基因工程：將編碼促細(xì)胞因子或細(xì)胞毒性分子等基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到CIK

細(xì)胞中。

*細(xì)胞因子組合：優(yōu)化細(xì)胞因子組合以促進(jìn)CIK細(xì)胞的生長、激活

和抗腫瘤功能。

*免疫調(diào)節(jié)：使用免疫調(diào)節(jié)劑靶向抑制性免疫細(xì)胞或激活效應(yīng)性免疫

細(xì)胞。

結(jié)論

過繼性細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷(C1K)細(xì)胞療法是一種有前途的免疫治療

策略，用于治療多種類型癌癥。CIK細(xì)胞具有固有細(xì)胞毒性、NK樣

細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力，使其能夠通過多種機(jī)制介導(dǎo)抗腫瘤

活性。正在探索增強(qiáng)CIK細(xì)胞療法的策略，以進(jìn)一步提高其臨床療

效。

第五部分樹突狀細(xì)胞疫苗：增強(qiáng)抗原呈遞

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

樹突狀細(xì)胞疫苗：增強(qiáng)抗原

呈遞1.樹突狀細(xì)胞（DC）是專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，負(fù)責(zé)捕獲、加

工和呈遞抗原給T細(xì)胞。

2.DC疫苗通過加載特異性抗原到DC上，以增強(qiáng)抗原呈

通.從而誘導(dǎo)強(qiáng)有力的免疫應(yīng)答C

3.DC疫苗在各種癌癥的治療中顯示出前景，包括黑色素

瘤、結(jié)直腸癌和肺癌。

樹突狀細(xì)胞成熟：關(guān)鍵因素

1.DC的成熟和活化對(duì)于有效抗原呈遞至關(guān)重要，涉及各

種信號(hào)通路。

2.炎癥細(xì)胞因子，如TNF-a和IL-甲，可誘導(dǎo)DC成熟，

增強(qiáng)抗原處理和呈遞能力。

3.TLR配體和凋亡細(xì)胞的.吞噬作用也會(huì)觸發(fā)DC成熟，促

進(jìn)免疫應(yīng)答。

靶向抗原遞呈：提高特異性

1.靶向抗原遞呈是提高DC疫苗特異性的關(guān)鍵策略，可將

抗原呈遞限制在特定抗原提呈細(xì)胞上。

2.載體系統(tǒng)，如脂質(zhì)體和聚合物納米粒子，可將抗原特異

性傳遞至DCo

3.DC表面的受體修飾可增強(qiáng)抗原攝取和呈遞，提高疫苗

效力。

免疫調(diào)控：平衡反應(yīng)

1.DC疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答需要仔細(xì)調(diào)控，以避免過度免

疫反應(yīng)或耐受。

2.共刺激分子，如CD49和CD83,可增強(qiáng)T細(xì)胞活化，

促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。

3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除DC上的抑制分子，增強(qiáng)免疫

應(yīng)答。

個(gè)性化治療：定制疫苗

1.個(gè)性化DC疫苗根據(jù)患者特異性腫瘤抗原量身定制，可

提高治療效果和降低不良反應(yīng)。

2.新一代測序技術(shù)可識(shí)別患者特異性腫瘤突變，為疫苗設(shè)

計(jì)提供靶點(diǎn)。

3.合成長肽和mRNA技術(shù)可用于生成針對(duì)個(gè)體患者的定

制抗原。

前沿趨勢：納米技術(shù)和生物

工程1.納米技術(shù)平臺(tái)可提高DC疫苗的遞送效率和靶向性，增

強(qiáng)免疫應(yīng)答。

2.生物工程可改造DC的特性，提高抗原呈遞能力和免疫

細(xì)胞調(diào)控。

3.研究正在探索使用iPSC衍生的DC來進(jìn)行個(gè)性化治

療和疾病建模。

樹突狀細(xì)胞疫苗：增強(qiáng)抗原呈遞

樹突狀細(xì)胞(DC)是專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞，負(fù)責(zé)將外來抗原加工并呈遞

給T細(xì)胞，從而弓;發(fā)有效的免疫反應(yīng)。在免疫排斥中，供體DC可

以識(shí)別并呈遞受體抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞激活和移植排斥。為了克服這

一挑戰(zhàn)，研究人員正在開發(fā)基于樹突狀細(xì)胞的疫苗策略來增強(qiáng)抗原呈

遞并促進(jìn)耐受。

樹突狀細(xì)胞的功能

樹突狀細(xì)胞具有獨(dú)特的特征，使其能夠高效地呈遞抗原：

*抗原捕獲和加工：DC表達(dá)多種受體，可識(shí)別和捕獲來自細(xì)胞外環(huán)

境的抗原。隨后，它們將抗原降解為肽段，并與主要組織相容性復(fù)合

物(MHC)分子結(jié)合。

*MHC分子呈遞：DC表面上表達(dá)MHC分子，與T細(xì)胞受體相互

作用。MHC-肽復(fù)合物充當(dāng)抗原特異性信號(hào)，激活T細(xì)胞。

*共刺激信號(hào)：DC還表達(dá)共刺激分子，如CD80和CD86,與T細(xì)

胞上的相應(yīng)受體相互作用。這些信號(hào)對(duì)于T細(xì)胞激活至關(guān)重要。

樹突狀細(xì)胞疫苗

樹突狀細(xì)胞疫苗旨在利用DC的抗原呈遞能力來誘導(dǎo)免疫耐受或調(diào)

節(jié)免疫反應(yīng)：

*供體DC疫苗：從供體中分離DC,加載受體抗原，并回輸受者。

這可以促進(jìn)受者對(duì)供體抗原的耐受。

*受體DC疫苗：從受者中分離DC,加載供體抗原，并回輸受者。

這可以增強(qiáng)受者對(duì)供體抗原的免疫反應(yīng)。

*嵌合DC疫苗：使用供體和受者DC創(chuàng)建嵌合體。這種方法結(jié)合了

供體抗原特異性和受者免疫細(xì)胞的接受性。

增強(qiáng)抗原呈遞策略

為了增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞疫苗的效力，研究人員正在開發(fā)各種策略來提高

抗原呈遞：

*抗原加載優(yōu)化：使用納米顆粒、脂質(zhì)體或其他載體將抗原有效地加

載到DC中。

*共刺激分子添加：在DC培養(yǎng)中添加共刺激分子(例如抗體或細(xì)胞

因子)，以增加T細(xì)胞激活。

*靶向遞送：使用靶向DC亞型的抗體或配體，將疫苗特異性遞送到

相關(guān)細(xì)胞。

*免疫調(diào)節(jié)劑：使用免疫調(diào)節(jié)劑，如佐劑或Toll樣受體激動(dòng)劑，以

增強(qiáng)DC的抗原呈遞能力和免疫刺激活性。

臨床應(yīng)用

樹突狀細(xì)胞疫苗在多種移植環(huán)境中顯示出希望：

*同種異體器官移植：DC疫苗已用于減輕腎臟、肝臟和心臟移植的

排斥反應(yīng)。

*異基因干細(xì)胞移植：DC疫苗被用于促進(jìn)移植物抗宿主病(GvHD)

的耐受。

*自身免疫性疾病：DC疫苗被評(píng)估為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性

硬化癥和1型糖尿病等自身免疫性疾病。

結(jié)論

樹突狀細(xì)胞疫苗為解決免疫排斥和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)提供了有希望的策

略。通過增強(qiáng)抗原呈遞，這些疫苗可以誘導(dǎo)耐受，抑制排斥反應(yīng)，并

為移植和自身免疫性疾病的治療開辟新途徑。正在進(jìn)行的研究旨在優(yōu)

化這些疫苗的效力并擴(kuò)大它們的臨床應(yīng)用。

第六部分NK細(xì)胞療法：靶向免疫抑制細(xì)胞

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

NK細(xì)胞療法：靶向免疫抑

制細(xì)胞1.NK細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有識(shí)別

和殺傷癌細(xì)胞的能力，是一種有潛力的免疫治療策略。

2.NK細(xì)胞的活化需要各種受體-配體相互作用，包括激活

受體（如NKG2D和DNAX激活受體）和抑制受體（如

KIR和CD94/NKG2C）.

3.腫瘤微環(huán)境中存在免疫抑制細(xì)胞，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

（Treg）和髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）,這些細(xì)胞會(huì)抑制NK細(xì)

胞的功能。

針對(duì)Treg的NK細(xì)胞療

法l.Trcg通過抑制其他免疫細(xì)胞，在腫瘤免疫耐受的建立和

維持中發(fā)揮重要作用。

2.NK細(xì)胞可以通過釋放細(xì)胞因子（如IFN-y和TNF-a）

和直接細(xì)胞毒作用來靶向Trego

3.增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)Treg的識(shí)別能力或抵抗Treg介導(dǎo)

的抑制，可以提高NK細(xì)胞療法的抗腫痛效果。

針對(duì)MDSC的NK細(xì)胞

療法1.MDSC是一類不成熟的骨髓細(xì)胞，可以抑制NK細(xì)胞和

其他免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

2.NK細(xì)胞可以通過釋放穿孔素和顆粒酶來直挎親傷

MDSC,或通過釋放細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)MDSC的功能。

3.阻斷MDSC對(duì)NK細(xì)胞的抑制作用，可以增強(qiáng)NK

細(xì)胞療法的抗腫瘤活性。

增強(qiáng)NK細(xì)胞抗腫瘤活性

1.可以通過基因工程改造NK細(xì)胞，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤抗原的

識(shí)別能力、細(xì)胞毒性或抗腫瘤細(xì)胞因子釋放。

2.聯(lián)合使用其他免疫治療策略，例如抗體治療或免疫檢查

點(diǎn)抑制劑，可以協(xié)同增強(qiáng)NK細(xì)胞療法的抗腫瘤效果。

3.克服NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抑制因子，例如TGF-

P和IL-10,對(duì)于提高NK細(xì)胞療法的療效至關(guān)重要。

NK細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用

1.NK細(xì)胞療法已在多種血液惡性和實(shí)體瘤中顯示出治療

潛力，尤其是在與其他免疫治療策略聯(lián)合使用時(shí)。

2.NK細(xì)胞療法具有較好的安全性，但仍需要進(jìn)一步優(yōu)化

其抗腫瘤活性。

3.正在進(jìn)行的研究重點(diǎn)是改善NK細(xì)胞的擴(kuò)增、活化和體

內(nèi)靶向遞送策略。

NK細(xì)胞療法的未來方向

1.進(jìn)一步探索NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用，尤其是其與

其他免疫細(xì)胞的相互作用。

2.開發(fā)新的NK細(xì)胞工程改造技術(shù)，以增強(qiáng)其抗腫瘤能力

和克服腫瘤微環(huán)境中的抑制因子。

3.設(shè)計(jì)和優(yōu)化NK細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，以確定其在不同

腫瘤類型中的最佳治療策略和療效。

NK細(xì)胞療法：靶向免疫抑制細(xì)胞

自然殺傷(NK)細(xì)胞是一種固有的淋巴細(xì)胞，能夠識(shí)別和殺死異常細(xì)

胞，包括腫瘤細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞。NK細(xì)胞療法是一種免疫治療策

略，涉及修改或增強(qiáng)NK細(xì)胞以增強(qiáng)其抗腫瘤活性并克服免疫抑制。

NK細(xì)胞活性

NK細(xì)胞通過多種機(jī)制介導(dǎo)細(xì)胞毒性：

*穿孔素/顆粒酶釋放：NK細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，這些物質(zhì)在靶

細(xì)胞膜中形成孔洞并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

*Fas配體誘導(dǎo)的凋亡：NK細(xì)胞表達(dá)Fas配體，與靶細(xì)胞上的Fas受

體結(jié)合并觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑。

*腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性：NK細(xì)

胞釋放TRAIL,與靶細(xì)胞上的TRAIL受體結(jié)合并誘導(dǎo)凋亡。

免疫抑制性微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境通常具有免疫抑制性，抑制NK細(xì)胞的活性。免疫抑制細(xì)

胞,如髓源抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg),釋放抑制性

因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-B(TGF-B)和白細(xì)胞介素TO(ILTO),抑

制NK細(xì)胞功能。

NK細(xì)胞療法策略

NK細(xì)胞療法旨在克服免疫抑制并增強(qiáng)NK細(xì)胞抗腫瘤活性。

*擴(kuò)增和激活：NK細(xì)胞可以體外擴(kuò)增和激活，使用細(xì)胞因子(如IL-

2和IL-15)或化學(xué)激活劑。

*遺傳修飾：NK細(xì)胞可以通過遺傳修飾來增強(qiáng)其功能，例如表達(dá)嵌

合抗原受體(CAR)或T細(xì)胞受體(TCR),從而靶向特定的腫瘤抗原。

*聯(lián)合療法：NK細(xì)胞療法可以與其他免疫療法(如免疫檢查點(diǎn)抑制

劑和抗體)相結(jié)合，以增強(qiáng)抗腫瘤效果。

臨床應(yīng)用

NK細(xì)胞療法已在多種癌癥中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括血液惡性腫瘤和實(shí)

體瘤。

血液惡性腫瘤：NK細(xì)胞療法已成功用于治療急性髓系白血病(AML)

和慢性髓系白血病(CML)o在AML中，NK細(xì)胞療法與異基因造血干細(xì)

胞移植聯(lián)合使用，以增強(qiáng)移植物抗白血病效應(yīng)。

實(shí)體瘤：NK細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中也顯示出前景。在晚期黑色素瘤

患者中，CARNK細(xì)胞療法已顯示出令人鼓舞的反應(yīng)率。

挑戰(zhàn)和未來方向

NK細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)包括：

*免疫抑制：腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性阻礙了NK細(xì)胞的有效性。

*靶向異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞可以表現(xiàn)出表型異質(zhì)性，這可能使NK細(xì)胞

靶向困難。

*持久性：輸注的NK細(xì)胞的持久性可能有限，這可能需要重復(fù)輸注。

未來的研究重點(diǎn)包括：

*克服免疫抑制：開發(fā)策略來靶向和抑制免疫抑制細(xì)胞。

*增強(qiáng)NK細(xì)胞靶向：設(shè)計(jì)新的CAR和TCR,以提高NK細(xì)胞對(duì)腫瘤抗

原的親和力。

*提高持久性：探索方法來延長輸注NK細(xì)胞的壽命和功能。

結(jié)論

NK細(xì)胞療法是一種有前途的免疫治療策略，可克服免疫抑制并增強(qiáng)

NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。通過持續(xù)的研究和開發(fā)，NK細(xì)胞療法有可能

成為治療多種癌癥的新型有效手段。

第七部分多靶點(diǎn)免疫治療：增強(qiáng)療效

多靶點(diǎn)免疫治療：增強(qiáng)療效

免疫治療通過激活或增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥，取得了顯著

的臨床成功。然而，單靶點(diǎn)免疫治療策略通常僅對(duì)一小部分患者有效,

而大多數(shù)患者的治療反應(yīng)有限或無反應(yīng)。

多靶點(diǎn)免疫治療旨在通過同時(shí)靶向多種免疫檢查點(diǎn)或信號(hào)通路，克服

單靶點(diǎn)治療的局限性。這種策略通過放大免疫反應(yīng)和克服腫瘤免疫逃

避機(jī)制，增強(qiáng)治療效果。

免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合阻斷

免疫檢查點(diǎn)分子，如PDT、PD-L1和CTLA-4,抑制免疫細(xì)胞的活性。

同時(shí)阻斷多個(gè)免疫檢查點(diǎn)可以協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞活性，提高抗腫瘤反應(yīng)

率。

*PDT和和LA-4聯(lián)合阻斷:臨床試驗(yàn)表明，PDT和和LA-4聯(lián)合阻

斷在晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌中，比單靶點(diǎn)阻斷更有

效。聯(lián)合治療可顯著提高無進(jìn)展生存期和總生存期。

*PD-1,PD-L1和CTLA-4三聯(lián)阻斷：三聯(lián)阻斷進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤

反應(yīng)，在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中顯示出更持久的臨床益處。然而,

聯(lián)合治療增加了毒性風(fēng)險(xiǎn)，需要仔細(xì)監(jiān)測。

信號(hào)通路阻斷

信號(hào)通路異常在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中至關(guān)重要。靶向多個(gè)信號(hào)通路可以

阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和免疫逃避機(jī)制。

*MEK和ERK通路軼合阻斷：MEK和ERK是MAPK信號(hào)通路的關(guān)鍵成

分。同時(shí)阻斷這些通路可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗

腫瘤免疫反應(yīng)。

*PI3K和AKT通路聯(lián)合阻斷：PI3K和AKT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、代謝

和存活。聯(lián)合阻斷這些通路可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)免疫細(xì)胞的

活性。

*PI3K、AKT和mTOR通路三聯(lián)阻斷：三聯(lián)阻斷進(jìn)一步抑制了腫瘤細(xì)

胞生長和增殖，并在多種癌癥類型中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。

細(xì)胞因子聯(lián)合治療

細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。聯(lián)合使用多種細(xì)胞因子

可以刺激免疫細(xì)胞的增殖、激活和功能，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

*IL-2和IFN-Y聯(lián)合治療：IL-2激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞，而IFN-Y

增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。聯(lián)合治療在腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和非霍

奇金淋巴瘤中顯示出療效。

*ILT2和ILT5聯(lián)合治療：IL72激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞，而ILT5

促進(jìn)T細(xì)胞增殖和存活。聯(lián)合治療在急性髓系白血病和骨髓增生異常

綜合征中顯示出抗白血病活性。

細(xì)胞療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷

細(xì)胞療法涉及使用改裝過的免疫細(xì)胞，如嵌合抗原受體T