遺傳性腎炎診療規(guī)范2023版

遺傳性腎炎又常稱Alporl綜合征(Alporlsyndrome,AS),主要表現為血尿、蛋白尿和

腎功能進行性減退，常伴有感音神經性耳聾和前圓錐形晶狀體等眼部異常，極少數患者尚

伴有彌漫性平滑肌瘤，由編碼基底膜IV型膠原的COL4A3/4/5基因發(fā)生突變所致。1927

年，Alport首次將家族性血尿及神經性耳聾聯系，當時稱該病為“遺傳性家族性先天性出

血性腎炎”，1961年Williamson等提議將有叨顯遺傳傾向，臨床上主要表現為血尿、耳

聾，且自然病程有顯著性別差異的疾病命名為Alport綜合征，之后AS又被稱為“遺傳性

腎炎”“眼-耳-腎綜合征”“遺傳性血尿腎病耳聾綜合征”等。來自歐美地區(qū)的資料顯

示人群AS基因突變發(fā)生率為1：(5000-10()OO)o由于腎活檢指征不同，不同地區(qū)接受腎

活檢兒童中，AS占比波動在1%?12%。我國腎活檢病理研究資料顯示，0.73%~1.2%患

者病理診斷為ASo不同的資料還顯示，終末期腎病患者中AS占。.2%~5%,占兒童慢性

腎衰竭患者的1.8%~3%,占各年齡接受腎移植患者的0.6%~2.3%.AS是兒童持續(xù)性血

尿的常見原因。

【發(fā)病機制】

目前已發(fā)現IV型膠原《3-?5鏈編碼基因COI4A3：COUA4和COL4A5突變可分別

引起不同類型ASo

現已發(fā)現AS有3種遺傳方式，分別為伴X染色體顯性遺傳、常染色體顯性遺傳和常

染色體隱性遺傳。X連鎖顯性遺傳型AS最多見，約占85%,發(fā)病率為1/1萬,致病基因

為編碼IV型膠原a5鏈的COL4A5基因，位于Xq21-q22,共有51個外顯子。目前已經報

道了數百種突變，突變類型多種多樣。突變位置分布于整個基因，不斷有新的突變位點被

發(fā)現。X連鎖顯性遺傳型AS有I個亞型累及COL4A5和COI4A6基因，即從COL4A5

基因到COL4A6基因2號外顯子的缺失。迄今國外已報道的具有這樣突變的AS系共20余

個，我國學者也確定并報道了這樣的病例?；蚍治鼋Y果證實C0UA6基因缺失斷點在第

2內含子中的患者除具有AS的臨床表型外，還伴有彌漫性平滑肌瘤。

常染色體隱性遺傳AS約占15%,其發(fā)病率為1/5萬，分另ij由COL4A3和COL4A4基

因純合或復合雜合突變引起，其中COL4A3突變居多，尚未發(fā)現有一者共同引起的AS報

道。COL4A3和COL4A4基因分別編碼IV型膠原a3和a4鏈，都位于2q35-37。表型較

嚴重的病例均為COL4A3或C0UA4基因的純合子突變或復合雜合子突變。截至目前，在

常染色體隱性遺傳型AS患者中發(fā)現的COL4A3或COL4A4基因突變位點達100余個，以

單堿基突變?yōu)橹?，且突變位置分布于整個基因。

常染色體顯性遺傳型AS非常罕見，是COL4A3或COL4A4基因的單個雜合突變引起

的。我國學者發(fā)現COUA3基因單個雜合突變還可致局灶節(jié)段性腎小球硬化，其電鏡下仔

小球基底膜(glomerularbasementmembrane,GBM)無異常，并無AS患者GBM特征性

改變。

IV型膠原是GBM中主要的細胞外基質蛋白。腎小球內皮細胞、系膜細胞和足細胞均

可合成和分泌IV型膠原分子，其被分泌后自我組建成多邊形網狀結構的IV型膠原網。IV

型膠原網與層黏蛋白網、巢蛋白、蛋白聚糖及其他糖蛋白分子是GBM的主要分子成分。

基底膜可以作為細胞附著的支架，維持細胞正常的結構形態(tài)，同時，基底膜與鄰近細胞相

互作用，影響細胞的增殖、分化、黏附、遷移及分子濾過等。作為膠原家族的一個成員，

IV型膠原分子同樣是由3條a鏈相互纏繞、緊密扭曲而形成的3股螺旋結構的分子?，F已

證實參與IV型膠原分子結構的a鏈至少有6種，分別命名為al(【V)~a6(IV)鏈，它們分別

由頭對頭的、成對位于不司染色體上的6個不同基因所編碼,C0L4A1和C0L4A2在染色

體13q34,COL4A3和COL4A4在染色體2q35-37,COL4A5和COL4A6定位于X染色體

Xq22,6種a鏈自發(fā)聚集，形成3種不同的原體，不同的原體又構建組成3種不同的膠原

網。第1種為由alala2(IY)-oilala2(IV)鏈構成的IV型膠原網，在未發(fā)育成熟的腎單位廣泛

表達；在腎小球發(fā)育過程中GBM中的IV型膠原網發(fā)生轉變，a3a4a5(IV)三聚體取代

alala2(IV)二聚體。第2種為由a3a4a5(IV)-a3a4a5(IV)鏈構成的IV型膠原網，它們僅在GBM、

遠端腎小管基底膜(tubularbasementmembrane,TBM)以及肺泡基底膜、眼和耳蝸基底膜

表達。第3種為alala2(!V)-a5a5a6(N)鏈構成的N型膠原網，它們在腎臟的鮑曼囊壁和集合

管基底膜表達，在GBM、表皮基底膜和平滑肌細胞基底膜均不表達。以上

COL4A3.COL4A4和COL4A5基因突變造成相應a鏈分子表達異常，a鏈自發(fā)聚集障礙，

不能形成正常的IV型膠原網，而且易于降解，最終影響基底膜的結構與功能。胚胎發(fā)育

期,足細胞足突的分化受到GBM的IV型膠原alala2鏈和a3a4a5鏈三聚體調節(jié),GBM的

IV型膠原alala2鏈三聚體持續(xù)性存在導致足細胞足突融合；GBM結構受損后與足細胞脫

離，以及足細胞凋亡增加，從而導致足細胞丟失。AS患者蛋白尿形成和局灶節(jié)段性腎小

球硬化與上述足細胞變化有關。AS晚期，腎臟對足細胞和GBM受損進行修復，上皮細胞

-間充質干細胞轉化為成纖維細胞，促發(fā)腎臟間質纖維化。

【病理】

大體表現早期無明顯病變，后期體積縮小，皮質變薄，呈萎縮腎。

I.光鏡病理改變不具特異性，早期腎臟結構大致正常，腎小球可從局灶節(jié)段系膜增

生逐漸發(fā)展至腎小球硬化，腎間質可從炎癥細胞浸潤發(fā)展為間質纖維化，并伴有腎小管萎

縮。其他的腎小球病變還包括：節(jié)段毛細血管壁硬化，系膜區(qū)輕度不規(guī)則增寬，鮑曼囊

壁節(jié)段增厚，局灶性毛細血管內皮細胞和/或系膜細胞增多等。腎小球球性硬化、TBM增

厚、小管擴張、萎縮，間質纖維化、泡沫細胞出現、小動脈管壁增厚是晚期表現。

2.免疫熒光多數病例呈陰性，少數可見C3和IgM在腎小球系膜區(qū)及沿GBM呈節(jié)段

性或彌漫性顆粒狀沉積。應用特異性的抗N型膠原不同a鏈的抗體在腎臟以及皮膚組織進

行免疫熒光檢測，觀察不同a鏈分布連續(xù)性，可用于X連鎖顯性遺傳型男性、女性以及

常染色體隱性遺傳型AS的診斷。

3.電鏡透射電鏡是診斷AS主要手段。電鏡卜.可觀察到AS特征性的病理改變，GBM

廣泛增厚、變薄或厚薄不均，以及致密層增厚、分裂為其典型病變。GBM致密層增厚，

充以無特殊排列的微細的纖維樣結構、使之呈撕裂狀和蛛網狀，其中?；煊形⑿〉碾娮?/p>

致密顆粒。GBM彌漫性變薄多見于年幼患兒、女性患者或疾病早期，偶見于成年男性患

者。

目前仍認為GBM彌漫性增厚、撕裂為診斷AS的病理依據，其他病理變化如GBM變

薄等則要結合家族史、GBM中W型膠原a鏈的表達以及遺傳學特征予以診斷，尤其要與薄

基底膜腎病鑒別。

【臨床表現】

AS是IV型膠原a鏈分子病變的一種遺傳性疾病,IV型膠原不僅分布于腎小球基底膜,

還分布晶狀體前囊膜、視網膜及內耳等部位的基底膜。其臨床表現不僅涉及腎臟，還累及

其他系統(tǒng)。

1.腎骯表現血尿是AS患者最常見臨床表現，為腎小球性血尿。X連鎖顯性遺傳型的

男性患者表現為持續(xù)性鏡下血尿，甚至可在出生后幾天內出現血尿。鏡下血尿的外顯率為

10()%o約67%的AS男性患者有發(fā)作性肉眼血尿，多數在10-15歲前，肉眼血尿可在上呼吸

道感染或劇烈運動后出現。X連鎖顯性遺傳型AS的女性患者90%以上有鏡下血尿，少數

女性患者表現為肉眼血尿。幾乎所有常染色體隱性遺傳型的患者均表現血尿，而常染色

體隱性遺傳型的雜合子親屬中，血尿發(fā)生率為50%-60%,一般不超過80%。X連鎖顯性

遺傳型AS男性患者均會出現蛋白尿，隨年齡增長或血尿出現而表現為持續(xù)蛋白尿，蛋白

尿呈漸進性加重，甚至出現腎病綜合征范圍的蛋白尿，后者發(fā)生率為30%~40%。本病高血

壓不常見，但高血壓的發(fā)生率和嚴重程度也隨年齡而增加，且多發(fā)生于男性患者。X連鎖

顯性遺傳型AS男性患者胃臟預后極差，近90%患者在40歲之前發(fā)展至終末期腎病。進展

速度每個家系間有差異，從出現腎功能異常至腎衰竭通常為5?10年。部分X連鎖顯性遺

傳型AS女性患者也會出現腎衰竭，至40歲約有12%患者，60歲以上有30%-40%的患者

出現腎衰竭。許多常染色體隱性遺傳型的患者于青春期出現腎衰竭,所有患者幾乎30歲前

均出現腎衰竭。常染色體顯性遺傳型的患者臨床表現相對較輕，在5()歲后才進展到終末期

腎病。

2.聽力障礙AS患者聽力障礙表現為感音神經性耳聾，發(fā)生于耳蝸部位。耳聾為進行

性，兩側不完全對稱，初為高頻區(qū)聽力下降，須借助純音測聽診斷，漸累及全音域，甚至

影響日常的對話交流。目前，尚無先天性耳聾的報道。X連鎖顯性遺傳型AS男性耳聾發(fā)

生率高于女性，發(fā)生年齡也較女性早。有報道X連鎖顯性遺傳型AS男性、女性耳聾的發(fā)

生率分別約為81%和19%,而常染色體隱性遺傳型AS約66.6%的患者于20歲前即表現出

感音神經性耳聾。

因此，診斷AS至少應包括臨床癥狀、病理、家系分析遺傳類型、基底膜中IV型膠原

鏈表達、基因測序等方面。在收集臨床資料時，尿常規(guī)以及腎功能的檢查固然必要，同時

也應借助純音測聽檢查和眼裂隙燈檢查來判斷有無腎外癥狀，如感音神經性耳聾和眼部

異常。

COUA3/4/5基因檢測是AS診斷和分型的“金標準”，基因檢測不僅無創(chuàng)，而且有助

于遺傳咨詢，并能夠發(fā)現無癥狀的基因攜帶者和進行產前診斷。隨著測序技術的發(fā)展，采

用AS靶向基因測序或全基因組外顯子測序，己大大節(jié)為醫(yī)療成本，縮短檢測時間。對于

極少數測序不能確診的患者，仍有必要行腎活檢明確診斷。

AS應該與同時有腎臟病變和耳聾的遺傳性疾病鑒別，這些遺傳性疾病主要有受體缺

陷病(TSPAN24、DDR1)、線粒體相關腎病(COQ6)、細胞骨架蛋白編碼基因突變(MYH9)、

纖毛病(ALMSI)以及離子通道病(KCNJIO、ATP6V1B1),,

【治療】

AS無特異性治療，目前主要為：一方面是用藥物延緩AS進展，推遲腎衰竭的發(fā)生；

另一方面試圖通過新技術治愈疾病，即通過基因干擾或丁細胞治療修復腎小球基底膜結構。

1.藥物治療AS的自然病程是隨著年齡增長，蛋白尿逐漸加重，腎功能進行性減退，

最終出現腎衰竭。目前研究顯示，減輕蛋白尿、抗腎臟纖維化等治療均能延緩AS進展的

速度，進而延緩腎衰竭的出現。臨床主要應用于AS患者治療的藥物包括腎素-血管緊張

素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)阻斷劑和環(huán)抱素A(CsA),這些藥物在消除患者水腫的同時，可明顯減

少尿蛋白，延緩腎臟病變的進展，盡可能延長患者的生存期。血管緊張索轉換能抑制劑

(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)在多種腎小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公

認，有臨床試驗和動物模型實驗都顯示血管緊張素轉換酶抑制劑對AS有?定的治療作用:

能減少尿蛋白、保護腎小球濾過功能、延緩腎臟病變的進展.可能的作用機制為：①調節(jié)

腎小球血流動力學；②抑制血管緊張素H、內皮素、TGF-B等的表達；③改善血管內皮細

胞功能，減少腎小球毛細血管對蛋白的通透性，減少蛋白尿等。CsA是一種免疫抑制劑，

能夠用于治療和控制腎病患者的蛋白尿。近年來基礎研究發(fā)現，CsA還可通過穩(wěn)定足細胞

骨架等非免疫作用機制，減少尿蛋白。其他能夠延緩AS腎衰竭的治療還包括HMGCoA

還原酶抑制劑、骨形成發(fā)生蛋白7(bonemorphogeneticprotein7,BMP-7)、Anti-microRNA和

膠原受體拮抗劑等。但目前相應的研究報道還十分有限，其作用尚需要進一步證實。

2.修復AS腎小球GBM結構的治療AS是由于編眄腎小球GBM的］V型膠原a鏈基

因突變導致腎小球GBM結構異常的腎臟疾病,治愈AS的根