女性HPV感染與疫苗孕期女性更容易感染HPV嗎？多孕多產(chǎn)提高HPV感染風(fēng)險多孕多產(chǎn)可能影響婦女體內(nèi)激素水平的變化，降低機體對HPV感染的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致HPV持續(xù)感染或子宮頸病變的進展3。一項系統(tǒng)性文獻綜述顯示4,c，與生育＜3個孩子的女性相比，生育5個孩子的女性HPV感染風(fēng)險高出2.72倍（OR3.72,95%CI:2.58-5.36）生育3-4個孩子的女性HPV感染風(fēng)險高出1.83倍（OR2.83,95%CI:2.20-3.64）女性HPV持續(xù)感染風(fēng)險隨年齡增長而提高一項基于中國9家醫(yī)療中心真實數(shù)據(jù)的大規(guī)模探索性回顧性研究顯示2,b：女性年齡每增加5歲，≥400天的HPV持續(xù)感染清除率下降15%（95%CI:11-19%）一項納入28篇研究的系統(tǒng)性文獻綜述顯示1,a：妊娠期女性的HPV感染風(fēng)險顯著上升，年齡與孕期均是重要的風(fēng)險因素。與非妊娠期女性相比，孕期女性HPV感染率更高妊娠期女性HPV感染風(fēng)險＜25歲的妊娠期女性HPV感染風(fēng)險孕晚期HPV感染風(fēng)險上升42%(OR1.42,95%CI:1.25-1.61)上升79%(OR1.79,95%CI:1.22-2.63)上升71%(OR1.71,95%CI:1.55-1.90)孕期女性HPV感染風(fēng)險高經(jīng)期、妊娠期和哺乳期的女性可以接種HPV疫苗嗎？哺乳期應(yīng)慎用HPV疫苗在臨床試驗中，尚未觀察HPV疫苗誘導(dǎo)的抗體經(jīng)母乳分泌情況。由于許多藥物可經(jīng)母乳分泌，因此，哺乳期婦女應(yīng)慎用2-6。妊娠期應(yīng)避免接種HPV疫苗妊娠期間應(yīng)避免接種HPV疫苗2-6。若女性已經(jīng)或準備妊娠，建議推遲或中斷接種，妊娠期結(jié)束后再進行接種。在HPV疫苗接種期間應(yīng)避免妊娠2-6。2014年ACIP《HPV疫苗：ACIP推薦》中指出7，接種疫苗前不需要進行妊娠試驗。如果女性在接種疫苗后發(fā)現(xiàn)妊娠，則應(yīng)將3劑次的剩余劑次推遲至妊娠結(jié)束后完成?！度巳轭^瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》指出1，因部分女性有不同程度的經(jīng)期不適，建議月經(jīng)期過后再接種。建議經(jīng)期過后接種HPV疫苗根據(jù)國內(nèi)共識及相關(guān)指南推薦：什么樣的情況下更容易感染HPV？性生活過早是HPV感染的重要協(xié)同因素。青春期女孩下生殖道發(fā)育尚未成熟，過早性生活會使子宮頸上皮多次重復(fù)暴露于某些細菌或病毒，產(chǎn)生潛在的細胞變異，數(shù)年后可能產(chǎn)生癌變1。過早性行為一項系統(tǒng)性文獻綜述顯示2,a，與≥21歲發(fā)生初始性行為的人群相比，15-16歲有初始性行為者發(fā)生HPV感染的危險性是其2.55倍（OR2.55,95%CI:1.83-3.56）＜15歲有初始性行為者發(fā)生HPV感染的危險性是其3.32倍（OR3.32,95%CI:2.44-4.53）多個性伴侶可增加HPV感染的風(fēng)險，從而導(dǎo)致子宮頸癌發(fā)病風(fēng)險增加1。多性伴侶流行病學(xué)研究顯示2,a，在較發(fā)達地區(qū)，性伴侶數(shù)量4-5位的女性發(fā)生HPV感染的危險性是1位性伴侶的女性的1.45倍（OR1.45,95%CI:1.15-1.84）在欠發(fā)達地區(qū)，性伴侶數(shù)量＞2的女性發(fā)生HPV感染的危險性是1位性伴侶的女性的1.72倍（OR1.72,95%CI:1.26-2.36）生殖道感染/性傳播疾病是HPV感染的危險因素，有學(xué)者認為，生殖道感染/性傳播疾病可能會導(dǎo)致生殖道粘膜損傷，從而使得HPV更易侵入。此外，HIV感染也是危險因素之一1。性傳播疾病感染史、HIV感染等生殖道感染因素與陰道微生態(tài)正常女性相比3,b，陰道混合性感染可導(dǎo)致HPV感染風(fēng)險顯著增加51.5%（OR1.515,95%CI:1.037-2.213）其中HPV16/18型感染風(fēng)險增加更為顯著，達168.5%（OR2.685,95%CI:1.580-4.563）吸煙會影響機體免疫功能，從而增加HPV感染率1?？诜茉兴幨荋PV感染的危險因素，隨著服用時間的增加，HPV感染風(fēng)險可能增加1。吸煙、口服避孕藥等其他不良生活習(xí)慣或性行為方式成年女性為什么還要接種HPV疫苗？病例數(shù)100%降低HPV16/18型相關(guān)的CIN2+未感染HPV的女性已感染HPV的女性歐洲婦科腫瘤學(xué)會-歐洲陰道鏡聯(lián)盟(ESGO-EFC)4指出，接種疫苗對于既往有HPV感染但已清除的性行為活躍女性也有效。一項根據(jù)三個隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的數(shù)據(jù)分析研究顯示5,c，在16-26歲血清型陽性但DNA陰性**的女性人群中，四價HPV疫苗對HPV16/18型所致CIN1+的保護效力均達100%#(HPV16型,保護效力100.0%,

95%CI:8.5-100.0；HPV18型，保護效力100.0%,

95%CI:＜0-100.0)

?！度巳轭^瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》6指出，結(jié)合我國女性HPV感染流行病學(xué)特點、接種政策和子宮頸癌篩查覆蓋率低等現(xiàn)狀，優(yōu)先推薦9-26歲女性接種HPV疫苗，同時推薦27-45歲有條件的女性接種HPV疫苗?；谖覈F(xiàn)狀，推薦有條件的27-45歲成年女性接種HPV疫苗一項中國III期臨床試驗結(jié)果顯示3,b，在20-45歲中國女性PPE人群*中，四價HPV疫苗對HPV16/18型相關(guān)的CIN2+保護效力高達100%#

(95%CI：32.3-100%)

。成年女性仍可從HPV疫苗接種中獲益在我國，40-44歲的中年女性面臨HPV感染的第二個年齡高峰第二個感染高峰可能與HPV暴露機會增加、女性機體內(nèi)環(huán)境及免疫系統(tǒng)變化調(diào)節(jié)等有關(guān)2我國女性中第二個HPV感染年齡高峰出現(xiàn)在40-44歲的中年女性中1,a摘自:

WuEQ,etal.CancerCausesControl.2013;24(4):795-803.是否推薦HIV感染者接種HPV疫苗？HIV感染引發(fā)的免疫抑制可導(dǎo)致HIV陽性女性對于HPV感染的清除率下降，從而使得HIV感染者中的HPV持續(xù)感染率高于未感染者1。同時，HIV感染者發(fā)生子宮頸癌等因感染導(dǎo)致的惡性腫瘤的風(fēng)險也會顯著上升2,b。一項納入614例HIV陽性女性的縱向研究顯示3,a，HIV感染是HPV感染和子宮頸癌的高危因素與未感染HIV的女性相比，HIV感染女性對HPV感染的清除率下降69%

（HR0.31,95%CI:0.21-0.45）大多數(shù)HIV感染女性接種HPV疫苗后可產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答一項納入150例HIV女性感染者的研究顯示5,d，在基線時未感染HPV6/11/16/18的HIV女性感染者中，四價HPV疫苗首劑接種7個月后，HPV16/18型血清陽轉(zhuǎn)率達90-99%。HIV感染者接種HPV疫苗安全性良好一項隨機化對照IV期臨床研究顯示4,c，HIV感染者接種四價HPV疫苗后不良反應(yīng)與說明書一致，且未發(fā)生與四價HPV疫苗接種相關(guān)的嚴重不良事件（SAE）。HIV感染者與未感染者接種四價HPV疫苗后3級全身不良事件發(fā)生率《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》指出6，優(yōu)先推薦HIV感染的女性接種HPV疫苗一項薈萃分析顯示2,b，與未感染HIV的女性相比，HIV感染女性子宮頸癌發(fā)病率高出4.82倍（SIR5.82,

95%CI：2.98-11.3）既往感染過HPV還需要接種HPV疫苗嗎？我國HPV陽性的女性人群以單一型別感染為主。接種HPV疫苗可預(yù)防未感染疫苗覆蓋HPV型別所致病變一項2021年大型流行病學(xué)研究顯示1,a，我國HPV陽性的女性中，感染1種高危型HPV的比率達到75.2%，感染3種及以上高危型HPV的女性不足7%。澳大利亞衛(wèi)生部HPV疫苗接種建議2中指出，如果已經(jīng)感染某種型別的HPV，接種HPV疫苗可獲得其他未感染疫苗型別的保護。一項根據(jù)三個采用相同方法進行的隨機、雙盲臨床試驗的數(shù)據(jù)分析研究顯示3,b，在16-26歲既往感染HPV6/11/16/18的女性中，九價HPV疫苗對覆蓋型別中其他未感染型別所致的CIN2+的保護效力為91.1%(95%CI:67.5-98.5%)。對既往HPV感染的女性，四價HPV疫苗可以預(yù)防疫苗型別再感染所致病變4

。接種HPV疫苗可預(yù)防疫苗相關(guān)型別再感染所致病變一項境外臨床試驗結(jié)果顯示4,c,在16-26歲血清學(xué)陽性但DNA陰性*的女性中，四價HPV疫苗對HPV16/18型相關(guān)的CIN1+保護效力為100%#(HPV16型，保護效力100.0%,95%CI:8.5-100.0；HPV18型，保護效力100.0%,95%CI:＜0-100.0)。病例數(shù)100%降低HPV16/18型相關(guān)的CIN1+美國《HPV疫苗：ACIP推薦》5以及《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》6均指出，無論是否存在HPV感染或細胞學(xué)異常，對適齡女性均推薦接種HPV疫苗。國內(nèi)外指南共識均建議既往感染HPV的女性接種HPV疫苗有子宮頸病變治療史的女性是否還建議接種HPV疫苗？中國專家共識推薦有子宮頸病變治療史的適齡女性接種HPV疫苗《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》3推薦既往HSIL接受過消融或切除性治療的適齡女性接種HPV疫苗。有子宮頸病變治療史的女性接種四價HPV疫苗可顯著降低CIN復(fù)發(fā)風(fēng)險一項回顧性分析結(jié)果顯示1,a，在20-45歲診斷為CIN2-3且進行子宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）的女性中，接種四價HPV疫苗后疫苗型別相關(guān)高級別癌前病變CIN2-3復(fù)發(fā)率為2.5%，而未接種人群復(fù)發(fā)率達8.5%，四價HPV疫苗可顯著降低LEEP治療史女性中高級別子宮頸癌前病變CIN2-3復(fù)發(fā)風(fēng)險。HPV16/18型相關(guān)CIN2-3復(fù)發(fā)率下降70.6%(P＜0.05)子宮頸病變治療史女性復(fù)發(fā)率下降74.8%(P=0.0279)一項前瞻性隨機對照研究顯示2,b，在診斷為子宮頸癌前病變且進行子宮頸錐切術(shù)或其他治療的女性中，接種四價HPV疫苗后疫苗型別相關(guān)子宮頸癌前病變CIN1+復(fù)發(fā)率為3.4%，而未接種人群復(fù)發(fā)率達13.5%，四價HPV疫苗可顯著降低有子宮頸病變治療史女性的復(fù)發(fā)風(fēng)險。是否推薦免疫力低下的人群接種HPV疫苗？HPV疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識優(yōu)先推薦HIV感染者接種HPV疫苗一項納入150例HIV女性感染者的研究顯示5,c，在基線時未感染HPV6/11/16/18的HIV女性感染者中，四價HPV疫苗首劑接種7個月后，HPV16/18型血清陽轉(zhuǎn)率達90-99%，且安全性良好。《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》優(yōu)先推薦HIV感染的適齡女性接種HPV疫苗3。接受免疫抑制治療的患者接種四價HPV疫苗安全性良好一項前瞻性隊列研究顯示4,b，18-35歲接受過器官（包括腎臟、肺、心臟、肝臟）移植的女性接種四價HPV疫苗安全性良好，接種后HPV16/18型抗體應(yīng)答率分別為63.2%和52.6%?！度巳轭^瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》建議，對于器官移植/骨髓移植后長期服用免疫抑制劑患者，預(yù)期壽命長的適齡女性，推薦移植1年后接種HPV疫苗3。2014年ACIP建議，對于未接種過HPV疫苗或未完成3劑次的免疫功能低下者，建議在26歲之前進行疫苗接種1。自身免疫性疾病患者：一項病例對照研究顯示2,a，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（SLE）患者接種四價HPV疫苗后HPV16/18型抗體應(yīng)答率達76%-95%，且安全性良好。因此，《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》推薦患有自身免疫性疾病的適齡女性接種HPV疫苗3。糖尿病患者：《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》推薦患有1型和2型糖尿病的適齡女性接種HPV疫苗3。腎衰竭接受血液透析者：《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識》推薦腎功能衰竭接受血液透析的適齡女性在病情允許時接種HPV疫苗3。ACIP推薦免疫力低下人群在26歲之前進行接種HPV疫苗價型越多意味著所含的病毒越多、毒性越大嗎？目前中國境內(nèi)已上市的五種HPV疫苗均是基于HPV的類病毒蛋白顆粒(VLPs)為抗原的疫苗1-5。VLP作為一種蛋白顆粒，不含有病毒DNA，因此不具有感染性或致癌性6。VLP可刺激機體產(chǎn)生特異性的體液免疫反應(yīng)，生成特異性中和抗體，從而達到預(yù)防相關(guān)型別HPV感染