腫瘤科醫(yī)師晉升副主任醫(yī)師高職稱病例分析專題報(bào)告廣泛期小細(xì)胞肺癌一線免疫聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用肺癌按照組織學(xué)特點(diǎn)可分為非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC），其中小細(xì)胞肺癌約占14%。SCLC根據(jù)美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)的兩分類法分為局限期（Limited-stageDisease,LD）和廣泛期（Extensive-stageDisease,ED），局限期SCLC占SCLC的1/3。手術(shù)是早期LD-SCLC（T1-2N0M0）綜合治療中的重要組成部分，但能手術(shù)的患者只占5%。近些年SCLC免疫治療取得突破性進(jìn)展，免疫聯(lián)合化療已成為指南推薦的一線治療。最近收治的一位廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，一線使用免疫聯(lián)合化療，病灶縮小明顯，并且生活質(zhì)量得到明顯改善。現(xiàn)分享這位患者的診療經(jīng)過及自己的心得體會(huì)，希望能給小細(xì)胞肺癌患者帶來一絲幫助?；颊咭话闱闆r患者女性，54歲。2021年8月開始反復(fù)出現(xiàn)咳嗽咳痰，偶痰中帶血。既往史無特殊。2021年8月22日來我院完善檢查：腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原125ng/mL；神經(jīng)特異性烯醇化酶37.59ng/mL。胸腹部CT：1.右下肺Ca并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸膜及葉間胸膜轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸腔積液。兩肺散在微小結(jié)節(jié)，需除外轉(zhuǎn)移。顱腦MRI：未見明顯異常。胸腔積液病理：檢見惡性腫瘤細(xì)胞右下肺腫塊穿刺活檢病理：（右肺）小細(xì)胞癌。最終診斷：廣泛期小細(xì)胞肺癌。治療決策（1）胸腔穿刺置管引流，止咳化痰。（2）抗腫瘤治療的藥物選擇：免疫聯(lián)合化療。治療效果患者8月30日、9月23免疫聯(lián)合化療2程，具體為：依托泊苷140mgd1-3+順鉑30mgd1-240mgd3+替雷利珠單抗200mgd1。2程后復(fù)查，療效評(píng)估大PR?？人钥忍蛋Y狀消失。心得體會(huì)2018年可以說是廣泛期小細(xì)胞肺癌治療的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在2018年之前，一線標(biāo)準(zhǔn)是依托泊苷/伊立替康聯(lián)合鉑類。鑒于IMpower133研究和CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南將阿替利珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合EP方案列入廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療推薦。2018年之前的三線治療沒有標(biāo)準(zhǔn)推薦，鑒于CheckMate032研究、KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究、ALTER1202研究，CSCO指南將PD-1抑制劑、安羅替尼列入廣泛期小細(xì)胞肺癌三線治療推薦。

現(xiàn)總結(jié)廣泛期小細(xì)胞肺癌一線免疫治療進(jìn)展如下：1.PD-L1抑制劑聯(lián)合化療IMpower133研究[1]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究，納入403例初治的ED-SCLC患者，一組先進(jìn)行4個(gè)周期阿替利珠單抗+EP方案誘導(dǎo)，然后序貫阿替利珠單抗維持治療；另外一組EP+安慰劑治療，序貫安慰劑維持治療。研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）。最終研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組和安慰劑組中位OS分別為12.3個(gè)月、10.3個(gè)月（P=0.007）；中位PFS分別為5.2個(gè)月、4.3個(gè)月（P=0.02）。阿替利珠單抗聯(lián)合用藥組毒性可控。IMpower133是30年來ED-SCLC一線治療中首次取得OS獲益的Ⅲ期研究。IMpower133研究OS結(jié)果CASPIAN研究[2]將805例初治的ED-SCLC患者按1:1:1隨機(jī)分為3組：（1）免疫+化療組：度伐利尤單抗聯(lián)合EP三周方案治療4個(gè)周期，序貫度伐利尤單抗四周方案維持治療至疾病進(jìn)展；（2）化療組：EP三周方案治療6個(gè)周期；（3）雙免疫+化療組：度伐利尤單抗+Tremelimumab聯(lián)合EP三周方案治療4個(gè)周期，序貫度伐利尤單抗四周方案維持治療至疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為OS，免疫+化療組與化療組的中位OS分別為12.9個(gè)月和10個(gè)月（P=0.0032）。2020年ASCO更新的數(shù)據(jù)顯示，雙免疫聯(lián)合化療與化療相比并沒有帶來OS、PFS的改善。CASPIAN研究進(jìn)一步證實(shí)免疫聯(lián)合化療一線治療ED-SCLC有OS的獲益。CASPIAN研究OS結(jié)果2.PD-1抑制劑聯(lián)合化療KEYNOTE-604[3]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究，將453名新診斷為ED-SCLC的患者隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療。研究主要終點(diǎn)是OS和PFS。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組和安慰劑組中位PFS分別為4.8個(gè)月和4.3個(gè)月（P=0.0023）；中位OS分別為10.8個(gè)月和9.7個(gè)月（P=0.0164，未滿足P=0.0128的預(yù)設(shè)）；客觀緩解率（ORR）分別為70.6%和61.8%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為4.2個(gè)月和3.7個(gè)月。帕博利珠單抗聯(lián)合化療改善了ED-SCLC患者的PFS，OS沒有達(dá)到設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)的臨界值，但有獲益趨勢(shì)。KEYNOTE-604研究OS結(jié)果ECOG-ACRINEA5161[4]是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，160例初治SCLC患者隨機(jī)分為納武利尤單抗聯(lián)合EP組和EP組，主要研究終點(diǎn)是OS。結(jié)果顯示，納武利尤單抗和EP組PFS分別為5.5個(gè)月和4.6個(gè)月（P=

0.012）；OS分別為11.3個(gè)月和8.5個(gè)月（P=0.038）；兩組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為77%和62%。ECOG-ACRINEA5161研究OS結(jié)果3.CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療CA184-041研究[5]納入1132例ED-SCLC患者，隨機(jī)分為EP+伊匹木單抗組和EP+安慰劑組，主要研究終點(diǎn)是OS，最終研究結(jié)果顯示伊匹木單抗組和安慰劑組的中位OS分別是11個(gè)月和10.9個(gè)月（P=0.3775）；中位PFS分別是4.6個(gè)月和4.4個(gè)月。腹瀉、皮疹和結(jié)腸炎在EP+伊匹木單抗組發(fā)生率更高，其他的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重性兩組相似。一線EP+伊匹木單抗組相比單純EP化療，未給ED-SCLC患者帶來生存獲益。目前有些研究正在探討伊匹木單抗組聯(lián)合PD-1抑制劑在一線ED-SCLC治療中的價(jià)值。4.國(guó)產(chǎn)免疫藥物在ED-SCLC一線治療的探索RATIONALE206研究是一項(xiàng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療中國(guó)晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床研究，該研究囊括了肺癌的各個(gè)組織類型，包括非鱗NSCLC、鱗狀NSCLC和SCLC，初步評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療肺癌的有效性與安全性。小細(xì)胞肺癌隊(duì)列中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月，中位OS為15.6個(gè)月，主要研究終點(diǎn)ORR達(dá)到77%，且未出現(xiàn)新發(fā)AE事件。RATIONALE206研究療效結(jié)果小結(jié)依托泊苷+順鉑作為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線化療方案已超20年未發(fā)生改變，有效率可達(dá)60%～65%，但患者的中位生存時(shí)間僅為10個(gè)月。目前，鑒于IMpower133研究和CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南將阿替利珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合EP方案列入廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療推薦。對(duì)于PD-1抑制劑聯(lián)合化療，KEYNOTE-604研究雙終點(diǎn)中PFS達(dá)到終點(diǎn)，OS沒有達(dá)到設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)的臨界值，但有獲益趨勢(shì)。除了統(tǒng)計(jì)假設(shè)方面的因素外，此結(jié)果還與帕博利珠單抗聯(lián)合化療組納入了更高比例的預(yù)后更差的腦轉(zhuǎn)移患者以及腫瘤高負(fù)荷患者有關(guān)。基于中國(guó)人群的RAT