第五篇黏膜給藥制劑

第十三章黏膜給藥制劑概論第一節(jié)黏膜給藥制劑的分類及特點(diǎn)一、黏膜給藥制劑及其分類黏膜給藥制劑亦稱黏膜給藥系統(tǒng)，系指將藥物與合適的載體材料制成供人體腔道黏膜部位給藥，起局部作用或吸取進(jìn)入體循環(huán)起全身治療作用的制劑。分類適應(yīng)的劑型除胃腸道以外的眼黏膜給藥眼用凝膠劑、滴眼劑、脂質(zhì)體、微粒劑、植入劑、眼內(nèi)注射劑等口腔黏膜給藥口腔貼片（膜）、舌下片、噴霧劑等鼻腔黏膜給藥鼻用凝膠劑、微球、脂質(zhì)體、噴霧劑、粉霧劑等直腸黏膜給藥凝膠栓、中空栓、滲透泵栓、微囊雙層栓及灌腸劑等陰道及子宮黏膜給藥制劑陰道膜劑、栓劑、片劑、泡騰片劑、凝膠劑及子宮內(nèi)藥物釋放系統(tǒng)等。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，黏膜給藥制劑研究非?；钴S，重要集中于兩類藥物：①雖有口服劑型，但具有首過(guò)效應(yīng)，口服吸取個(gè)體差異大，生物運(yùn)用度低的藥物，如普萘洛爾、阿替洛爾、硝苯地平、硝酸異山梨酯等②口服易破壞，穩(wěn)定性差或不易吸取的藥物，如黃體酮、維生素B12、疫苗類、類毒素類、抗毒素類及胰島素、干擾素等蛋白質(zhì)多肽類生物技術(shù)藥物等。黏膜給藥極大地拓展了許多藥物的給藥途徑，越來(lái)越多的藥物被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)黏膜吸取。尤其是多肽及蛋白質(zhì)類大分子藥物，如胰島素、生長(zhǎng)激素等，在胃腸道幾乎不被吸取，但可通過(guò)鼻黏膜、眼黏膜、直腸黏膜等吸??；雌二醇、孕酮等可通過(guò)陰道黏膜或子宮黏膜很好地吸取。二、黏膜給藥的特點(diǎn)1、藥物通過(guò)黏膜給藥，可以產(chǎn)生局部治療作用，亦可以通過(guò)黏膜吸取進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮全身治療作用；2、與口服給藥相比，藥物通過(guò)眼、鼻、口腔、直腸、子宮及陰道等部位黏膜吸取進(jìn)入體循環(huán)，不通過(guò)肝臟，因此沒(méi)有首過(guò)作用；3、可以防止口服給藥因胃腸道pH、菌群及酶系統(tǒng)代謝分解而使生物運(yùn)用度提高，如前列腺素鼻黏膜給藥生物運(yùn)用度比口服給藥高5～10倍；4、黏膜給藥使用以便、簡(jiǎn)樸、經(jīng)濟(jì)；5、黏膜給藥拓展了許多藥物的給藥途徑，尤其是有些大分子多肽及蛋白質(zhì)類藥物如胰島素在胃腸道幾乎不被吸取，但可通過(guò)鼻黏膜吸??；6、鼻黏膜、直腸黏膜及陰道黏膜是脂溶性通道，因此，脂溶性藥物輕易通過(guò)黏膜吸取；黏膜給藥因部位不一樣、黏膜上皮的厚度不一樣、角質(zhì)化與非角質(zhì)化程度不一樣及不一樣部位黏膜的生理環(huán)境、生化特點(diǎn)、微生物的作用等影響藥物吸??；7、黏膜給藥通過(guò)特定區(qū)域黏膜吸取而具有一定靶向作用和緩釋作用等特點(diǎn)，如鼻黏膜給藥可達(dá)腦靶向目的,近年來(lái)已引起人們的廣泛關(guān)注和重視。第二節(jié)黏膜給藥的吸取及質(zhì)量規(guī)定一、黏膜的構(gòu)造與生化特點(diǎn)生物膜系指藥物從吸取部位抵達(dá)作用的靶器官、組織及體液必須通過(guò)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)屏障，這些屏障即是互相聯(lián)絡(luò)的細(xì)胞膜，亦稱生物膜。生物膜是由磷脂、蛋白質(zhì)及少許多糖等構(gòu)成的一種薄膜構(gòu)造。目前大多認(rèn)為生物膜構(gòu)造是一種流動(dòng)鑲嵌模式，由脂質(zhì)雙分子層緊密排列構(gòu)成膜的基本骨架，并鑲嵌著具有多種生理功能（如酶、受體等）的蛋白質(zhì)。在生理?xiàng)l件下，脂質(zhì)雙分子層處在流動(dòng)狀態(tài)，球狀蛋白質(zhì)分子在其中無(wú)序地漂流。膜蛋白部分埋藏在脂質(zhì)雙分子層中，有的橫穿整個(gè)膜；兩親性蛋白質(zhì)分子，極性端朝向膜的親水部分，非極性端朝向膜的親脂性部分。膜蛋白亦可以互相匯集并橫跨膜，從而形成某些水溶性通道。在黏膜上藥物可通過(guò)兩種通道轉(zhuǎn)運(yùn)，一種是細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)通道，這是一種脂溶性通道；另一種是細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)通道，即水溶性通道。多種黏膜上這兩種通道的分布狀況各不相似。鼻黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜是脂溶性通道，對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)起重要作用。黏膜表面生化環(huán)境在很大程度上受杯狀細(xì)胞所分泌的黏液的影響，這些黏液中具有酶和免疫球蛋白，對(duì)藥物的黏膜吸取產(chǎn)生酶障礙和擴(kuò)散障礙。Eg：1、在鼻黏膜中有色素P450依賴性單氧酶、乳酸代謝酶、磷酸酯酶、溶菌蛋白酶等多種代謝酶；2、陰道黏膜黏液中存在多種肽代謝酶、過(guò)氧化酶和磷酸酯酶及可以代謝藥物的微生物群；3、直腸黏膜黏液中存在多種肽代謝酶、脫羧酶及引起藥物水解的微生物群。黏液正常pH為5.5～6.5。4、陰道分泌物具有葡萄糖和糖原，會(huì)因酶解而生成乳酸，使黏液pH降至4～5范圍。二、影響藥物黏膜吸取的原因（一）藥物理化性質(zhì)藥物在黏膜的吸取與藥物的脂溶性、分子量大小及離子化程度緊密有關(guān)。（二）生理原因黏膜部位的生理環(huán)境可以影響藥物的黏膜吸取，如黏膜部位出現(xiàn)炎癥或破損會(huì)使藥物黏膜吸取速率增長(zhǎng)；用藥部位的生理解剖特性亦會(huì)影響藥物吸取，如口腔上皮細(xì)胞角質(zhì)化將減少藥物吸取速度。（三）劑型原因藥物劑型不一樣會(huì)影響藥物從劑型中的釋放速度，從而影響藥物黏膜吸取速度和吸取程度，從而影響生物運(yùn)用度。如鼻黏膜給藥常用劑型有溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑和吸入劑等。其中，鼻腔氣霧劑、噴霧劑和吸入劑在鼻腔黏膜中的彌散度和分布面積大，療效優(yōu)于其他劑型。三、黏膜給藥吸取增進(jìn)劑黏膜對(duì)大分子藥物的吸取是一道難以透過(guò)的屏障，藥物在黏膜吸取部位的代謝及透過(guò)性差是其生物運(yùn)用度低的重要原因。許多物質(zhì)可以增長(zhǎng)黏膜的透過(guò)性，稱之為吸取增進(jìn)劑可分為化學(xué)吸取增進(jìn)劑和物理吸取增進(jìn)劑?；瘜W(xué)吸取增進(jìn)是指通過(guò)變化黏膜的構(gòu)造來(lái)增進(jìn)藥物的吸取。物理吸取增進(jìn)是通過(guò)有效地維持黏膜部位藥物的濃度來(lái)增長(zhǎng)藥物的吸取，如形成具有黏膜黏附性的凝膠等措施。近年來(lái)，對(duì)黏膜吸取增進(jìn)劑研究較多，重要有：表面活性劑、螯合劑、脂肪酸、脂醇、脂肪酸酯、環(huán)糊精衍生物、蛋白酶克制劑等。其作用機(jī)制重要有如下幾種方面：①在膜上與糖蛋白結(jié)合，引起磷脂膜紊亂，變化膜構(gòu)造，增長(zhǎng)膜的流動(dòng)性和通透性；②減少黏膜黏度，促使膜上的親水部分吸取更多水分，擴(kuò)大細(xì)胞間通路；③加入酶克制劑，減少蛋白水解酶對(duì)多肽類和蛋白質(zhì)類藥物的降解。選擇黏膜吸取增進(jìn)劑必須注意吸取增進(jìn)劑對(duì)黏膜的不利影響和毒性理想的黏膜吸取增進(jìn)劑應(yīng)具有如下特點(diǎn)：①無(wú)藥理活性；②對(duì)黏膜作用強(qiáng)、刺激性小、無(wú)毒、無(wú)變態(tài)反應(yīng)；③起效快、增進(jìn)作用時(shí)間可預(yù)測(cè)、合用于選擇的藥物；④對(duì)黏膜屏障功能只單向減少，內(nèi)源性物質(zhì)不能通過(guò)黏膜擴(kuò)散損失，黏膜功能應(yīng)可迅速恢復(fù)；⑤增進(jìn)劑的理化性質(zhì)與藥物及其他輔料無(wú)配伍禁忌；⑥若增進(jìn)劑是液體且用量較大，應(yīng)能作為藥物的良好溶劑；⑦在黏膜上具有良好的鋪展性、相容性，且無(wú)不適感覺(jué)；⑧價(jià)廉、無(wú)嗅、無(wú)味。四、黏膜給藥制劑的質(zhì)量規(guī)定黏膜制劑種類諸多，用途和給藥部位各不相似，很難規(guī)定統(tǒng)一的質(zhì)量原則。一般規(guī)定，根據(jù)黏膜不一樣部位特點(diǎn)制備的多種藥物制劑，應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》制劑通則對(duì)多種劑型質(zhì)量規(guī)定的有關(guān)規(guī)定。由于黏膜給藥制劑直接用于人體各腔道黏膜部位，規(guī)定多種黏膜制劑必須對(duì)黏膜具有良好的相容性、無(wú)刺激性、穩(wěn)