PAT在固體制劑工藝中的應(yīng)用技術(shù)與服務(wù)蔡興詩粉固體事業(yè)部概況專業(yè)領(lǐng)域固體制劑工藝研發(fā)與放大技術(shù)專家工作成果光譜分析軟件的開發(fā)與應(yīng)用光譜數(shù)據(jù)模型及算法研究開發(fā)與應(yīng)用數(shù)幾十種產(chǎn)品工藝的開發(fā)，豐富的制劑技術(shù)實(shí)踐經(jīng)驗工藝優(yōu)化數(shù)據(jù)模型的開發(fā)與應(yīng)用固體制劑處方工藝開發(fā)優(yōu)化及工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)專注制藥行業(yè)QbD理論實(shí)踐,DoE實(shí)驗設(shè)計與分析術(shù)、熱熔擠出、干法制粒等應(yīng)用技術(shù)的研究固體制劑連續(xù)制造平臺的搭建批次轉(zhuǎn)連續(xù)固體制劑工藝的開發(fā)固體制劑連續(xù)制造平臺控制系統(tǒng)開發(fā)與應(yīng)用PAT應(yīng)用的法規(guī)環(huán)境4/4333實(shí)時或快速的反饋控制（著重于預(yù)防）有降低生產(chǎn)/研發(fā)的周期的極大的潛力將差的工藝質(zhì)量的風(fēng)險降低最低對生產(chǎn)工藝有廣泛的認(rèn)識和描述對特性參數(shù)的在線檢測technology）?通過實(shí)時監(jiān)測（即在工藝過程中監(jiān)測）原材料、中間體和工藝過程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性，建立起來的一種設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量（CQAs)。PAT的目標(biāo)是加強(qiáng)對制造過程的理解和控制，這與我們目前的藥品質(zhì)量體系一致：質(zhì)量不能從產(chǎn)品里來測量；質(zhì)量一定要建立在設(shè)計的基礎(chǔ)上。5/43202014年Guidelineonprocessvalidationforfinishedproductsinformationanddatatobeprovidedinregulatorysubmissions2014年Guidelineontheuseofnearinfraredspectroscopybythepharmaceuticalindustryandthedatarequirementsfornewsubmissionsandvariations料要求指南》（GuidelineontheUseofNearInfraredSpectroscopybythePharmaceuticalIndustryandtheDataRequirementsforNew2004年GuidanceforindustryPAT2011年工藝驗證指南——Guidanceforindustryproces2019年發(fā)布了《FDA工業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)指南》QualityConsiderationsforUSP/EP<1119＞Near-Infra<1119＞Near-InfraredSpectroscopy<1120＞RamanSpectroscopy）2.2.40.Near-infraredspectroscopy5.25.Processanalyticaltechnology/43/438/439/43PAT的法規(guī)環(huán)境-NMPA指南名稱年份內(nèi)容《中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知2023-11-6遵循“質(zhì)量源于設(shè)計”理念《中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知2023-11-6《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》2022-08-25藥審中心召開指導(dǎo)原則專家研討會2023-05-10關(guān)于征求實(shí)施意見和中文版意見的通知13日開始的相關(guān)研究（以試驗記錄時間點(diǎn)為準(zhǔn)均適用《Q13指導(dǎo)原則》）化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則實(shí)現(xiàn)實(shí)時檢測，可以通過使用在線、線上、近線監(jiān)測和控制、軟傳感器和模型等，PAT工具可以實(shí)現(xiàn)頻繁的工藝監(jiān)測和控制PAT應(yīng)用的法規(guī)環(huán)境類別近紅外光譜技術(shù)(NIRS)拉曼光譜技術(shù)(類別近紅外光譜技術(shù)(NIRS)拉曼光譜技術(shù)(RS)激光誘導(dǎo)發(fā)射光譜技術(shù)（LIFS）X射線熒光光譜技術(shù)（XRFS）太赫茲光譜技術(shù)激光誘導(dǎo)擊穿光譜（LIBS）近紅外光譜成像拉曼光譜成像太赫茲脈沖成像聲發(fā)射技術(shù)特征對水分含量、物理屬性、API含量響應(yīng)度高良好的分子特異性，獨(dú)特的光譜特性，低檢出限PAT的定義非常寬泛，從本質(zhì)上講，任何能夠增強(qiáng)理解和控制的東西都屬于PAT。這意味著從每個單元操作發(fā)出的信息（無論是像溫度監(jiān)測器或稱重元件這樣的專用感測元件，還是單元功能的固有部分，如rpm）可以通過集成控制系統(tǒng)結(jié)合在一起，除了在單元操作級別的任何本地級別控制之外，還支持生產(chǎn)線的總體控制策略。光譜熒光效應(yīng)光譜技術(shù)對特定熒光輻射具有高靈敏度穿透性較強(qiáng)反映在鈣信號的發(fā)生率和其他探針元件發(fā)射的減少成像技術(shù)其他技術(shù)成像技術(shù)其他技術(shù)具有良好的穿透性無接觸測量，易受微小因素干擾PAT技術(shù)在藥品生產(chǎn)中在線實(shí)時放行監(jiān)測屬性PAT可以監(jiān)測固體制劑的生產(chǎn)全過程。。實(shí)現(xiàn)對其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的在線監(jiān)控。。為生產(chǎn)提供實(shí)時數(shù)據(jù)。?更深刻的理解工藝過程?有助于控制和優(yōu)化關(guān)鍵工藝參數(shù)?在整個研發(fā)過程中獲得的工藝和產(chǎn)品檢測可用于建立生產(chǎn)的控制策略?通過自動感應(yīng)器在線分析手段獲得的實(shí)時數(shù)據(jù)，和前期研發(fā)數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，并以此確定最終的商業(yè)化生產(chǎn)的控制策略?提供參考和依據(jù)?通過實(shí)時的自動化控制的應(yīng)用，可以獲得CMA和CPP的生產(chǎn)過程中的連續(xù)化的可接受范圍，獲得的連續(xù)的數(shù)據(jù)，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的單點(diǎn)測試數(shù)據(jù)?實(shí)現(xiàn)在線檢測與控制生產(chǎn)運(yùn)行期間工藝參數(shù)及物料質(zhì)量屬性的實(shí)時信息用于實(shí)現(xiàn)瞬時擾動用于實(shí)現(xiàn)瞬時擾動和工藝偏差的靈敏檢出實(shí)時放行檢驗粉體學(xué)性質(zhì)PAT實(shí)時放行檢驗粉體學(xué)性質(zhì)PAT主動工藝控制物料分流NIR技術(shù)介紹近紅外光譜分析技術(shù)（nearinfraredspectroscop息，結(jié)合軟硬件技術(shù)對物質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析，是目前發(fā)展迅速、應(yīng)用前景廣闊的一種快速、無損在線粒徑分析技術(shù)介紹集成PAT技術(shù)在濕法制粒線上的粒徑應(yīng)用，幫助客戶增加對制粒工藝/產(chǎn)品的了解，縮短新藥及仿制藥研發(fā)周期-實(shí)時圖像-實(shí)時粒徑分布-采樣照片可見-不接觸產(chǎn)品案例1-混合工藝案例1-混合工藝可用于考察:?混合時間?混合轉(zhuǎn)速?混合料斗?混合容積…20/43案例1-混合工藝21/43案例1-混合工藝藥物A混合終點(diǎn)判斷方法藥物A混合均勻度驗證結(jié)果取樣點(diǎn)批次1批次2批次3123456789混合時間22/43案例2-頂噴制粒工藝01三個工藝參數(shù)之間的相互作用：01。進(jìn)風(fēng)溫度。噴液速度。霧化壓力020223/43D50:239D90:360μm,μm,D50:239D90:360μm,μm,D10:236μm,D50:418μm,D90:690μmμm,D90:μm,D50:205318μmD50:279μm,D90:398μm5555555-5-5D50:279D90:398LODSprayStopped5-25-25D10:293D10:293μm,D50:502μm,D90:763μmD10:294μm,D50:466μm,D10:294μm,D50:466μm,D90:691μm,μm,25D50:276μm,25D90:436μmD90:397555555ElapsedTime(min)案例2-頂噴制粒工藝25/43工藝的影響至關(guān)重要l使用Eyecon2實(shí)時顯示粒子需要控制露點(diǎn)26/432案例3-其他應(yīng)用2底噴包衣工藝-API含量流化床干燥-水分監(jiān)測4底噴包衣工藝-API含量流化床干燥-水分監(jiān)測4流化床干燥-水分監(jiān)測 3底噴包衣工藝-粒徑分布流化床干燥-水分監(jiān)測27/43案例4-連續(xù)制造工藝全球頂級連續(xù)制造項目設(shè)計與執(zhí)行先進(jìn)的工藝流程模擬技術(shù)全球頂級連續(xù)制造項目設(shè)計與執(zhí)行先進(jìn)的工藝流程模擬技術(shù)更高的設(shè)備利用率更快的開發(fā)周期2.更柔性化的模塊設(shè)計3.三合一高度集成更小的設(shè)備占地空間（潔凈區(qū)面積）2.更柔性化的模塊設(shè)計3.三合一高度集成更靈活的批量連續(xù)直壓工藝連續(xù)直壓工藝連續(xù)濕法制粒工藝連續(xù)干法制粒工藝工藝放大遇到的挑戰(zhàn)更低批間差異更小，閉環(huán)控制的應(yīng)用不合品量降低整合的數(shù)據(jù)分析管理模型案例4-連續(xù)制造工藝28/43案例4-連續(xù)制造工藝人性化的UI交互繁瑣操作。對接密閉方塵化數(shù)字化少人少人化信息化合規(guī)合規(guī)化系統(tǒng)具備符合法規(guī)的電子批記錄管理、數(shù)據(jù)完整性管理以及時間戳的對齊息化交互及聯(lián)動控制交互符合國際法規(guī)要求，合規(guī)的驗證29/43案例4-連續(xù)制造工藝…………30/43案例4-連續(xù)混合工藝03物料：二甲雙胍和乳糖31/43序號含量平均值RSD10.9960.972.47%20.96530.98640.97750.94360.94470.94280.99890.943100.992混合均勻性考察螺桿轉(zhuǎn)速(rpm)2570120RSD（%）1.982.223.55案例4-連續(xù)混合工藝連續(xù)混合過程中預(yù)測值連續(xù)混合過程中預(yù)測值目標(biāo)濃光譜采集時長平均值標(biāo)準(zhǔn)差相對標(biāo)準(zhǔn)最大值最小值21950約10h33/43案例4-連續(xù)濕法制粒工藝連續(xù)濕法制粒工藝01液固比液固比案例4-連續(xù)濕法制粒工藝020234/43案例4-連續(xù)干燥工藝35/43案例4-連續(xù)干燥工藝連續(xù)干燥過程中預(yù)測值目標(biāo)濃度光譜采集時長平均值最小值1-3%18928約10h36/4336/43連續(xù)制造案例分享-連續(xù)濕法制粒工藝混合機(jī)中停留時間分布的研究混合機(jī)中停留時間分布的研究雙