兒童炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南解讀（2025）目錄01前言02主要內(nèi)容解讀前言01前言

兒童炎癥性腸?。↖BD）對(duì)患兒的生命健康和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。生物制劑及免疫抑制劑等藥物的使用顯著提升了兒童IBD的治療效果，但目前我國在兒童IBD的治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。盡管已有針對(duì)成人IBD的相關(guān)共識(shí)，但尚無專門針對(duì)兒童IBD的TDM共識(shí)或指南。

生物制劑及免疫抑制劑是治療炎癥性腸?。↖BD）的重要藥物。適宜的藥物濃度對(duì)提升療效和減少不良反應(yīng)具有顯著的臨床意義。在IBD治療過程中實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），能夠最大限度地優(yōu)化藥物使用，更有效地指導(dǎo)治療策略的調(diào)整。主要內(nèi)容解讀02一、相關(guān)專業(yè)術(shù)語

按照“中國炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)專家共識(shí)意見”及“治療藥物監(jiān)測(cè)工作規(guī)范專家共識(shí)（2019版）”對(duì)以下專業(yè)術(shù)語進(jìn)行定義。1.TDM：是一門研究個(gè)體化藥物治療機(jī)制、技術(shù)、方法和臨床標(biāo)準(zhǔn)，并將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床治療以達(dá)到最大化合理用藥的藥學(xué)臨床學(xué)科。通過測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案，其核心是個(gè)體化藥物治療。2.主動(dòng)TDM：是指不考慮疾病臨床狀態(tài)（活動(dòng)或緩解），仍常規(guī)按計(jì)劃進(jìn)行TDM。3.被動(dòng)TDM：是指對(duì)藥物療效欠佳或藥物失應(yīng)答（lossofresponse，LOR）的患者在疾病活動(dòng)時(shí)進(jìn)行的TDM。疾病活動(dòng)根據(jù)臨床癥狀、血液生物化學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行判斷。進(jìn)行被動(dòng)TDM的患兒一般分為兩大類，即原發(fā)性無應(yīng)答及繼發(fā)性失應(yīng)答。一、相關(guān)專業(yè)術(shù)語

按照“中國炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)專家共識(shí)意見”及“治療藥物監(jiān)測(cè)工作規(guī)范專家共識(shí)（2019版）”對(duì)以下專業(yè)術(shù)語進(jìn)行定義。4.原發(fā)性無應(yīng)答：尚無明確定義，成人中被廣泛認(rèn)可的定義是指應(yīng)用抗TNF-α制劑誘導(dǎo)治療8~12周內(nèi)患者的臨床癥狀和體征均未見顯著改善。5.繼發(fā)性失應(yīng)答：是指對(duì)于誘導(dǎo)治療有應(yīng)答的患者，在維持治療階段出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。6.強(qiáng)化治療：目前尚無準(zhǔn)確定義，臨床上普遍將縮短用藥間隔或增加劑量統(tǒng)稱為強(qiáng)化治療。二、背景及意義相關(guān)臨床問題

臨床問題1：主動(dòng)TDM是否能改善IBD患兒的臨床治療效果？推薦意見1：建議對(duì)IBD患兒實(shí)施主動(dòng)TDM，有助于及早進(jìn)行科學(xué)合理的治療調(diào)整，從而提升患兒的長期臨床及內(nèi)鏡緩解率（1B）。證據(jù)概述：2022年一項(xiàng)加拿大的回顧性隊(duì)列研究將140例患兒分為英夫利昔單抗（IFX）標(biāo)準(zhǔn)治療組和主動(dòng)TDM治療組

。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，主動(dòng)TDM組在第52周的臨床緩解率及生物標(biāo)志物聯(lián)合緩解率更高（P<0.001）。2020年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織/歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ECCO/ESPGHAN）發(fā)布的更新版兒童克羅恩病管理指南指出，測(cè)定藥物谷濃度有助于了解患兒治療失應(yīng)答的原因，并指導(dǎo)及時(shí)調(diào)整藥物用量或者改換其他藥物；同時(shí)TDM能有效提高疾病的臨床緩解率及內(nèi)鏡緩解率。2018年ECCO/ESPGHAN發(fā)布的兒童潰瘍性結(jié)腸炎（UC）管理指南也引入了TDM的概念，并將其應(yīng)用于不良反應(yīng)和臨床結(jié)局的監(jiān)測(cè)。三、生物制劑TDM相關(guān)臨床問題

臨床問題2：抗TNF-α制劑在治療兒童IBD的過程中如何進(jìn)行主動(dòng)TDM？推薦意見2：接受IFX治療的IBD患兒，建議在誘導(dǎo)期結(jié)束，即第14周用藥前進(jìn)行主動(dòng)TDM監(jiān)測(cè)（1B）。證據(jù)概述：2015年美的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，在第8周和第14周進(jìn)行IFX藥物監(jiān)測(cè)時(shí)，較高的IFX谷濃度與誘導(dǎo)治療后緩解并在第54周維持緩解具有明顯相關(guān)性；在誘導(dǎo)期主動(dòng)監(jiān)測(cè)藥物谷濃度，并及時(shí)調(diào)整劑量以確保谷濃度超過目標(biāo)值，能夠有效提高緩解率；此外，在誘導(dǎo)期終點(diǎn)（第14周）維持較高的谷濃度對(duì)實(shí)現(xiàn)長期緩解具有重要意義。推薦意見3：接受IFX治療的克羅恩病患兒，建議在第14周及維持治療期間，目標(biāo)谷濃度應(yīng)≥5.0mg/L；對(duì)于伴有肛周瘺管形成的克羅恩病患兒，建議第14周的目標(biāo)谷濃度應(yīng)≥12.7mg/L（2B）。證據(jù)概述：一篇2019年韓國的隊(duì)列研究（105例）結(jié)果顯示，IFX谷濃度≥5.0mg/L有利于克羅恩病患兒在維持期獲得黏膜愈合

。2018年比利時(shí)的隊(duì)列研究（52例）、2018年以色列的隊(duì)列研究（63例）以及2017年瑞典的回顧性隊(duì)列研究（45例）均在維持治療期間進(jìn)行主動(dòng)TDM，顯示IFX谷濃度在4.0~7.0mg/L時(shí)達(dá)到臨床緩解。三、生物制劑TDM相關(guān)臨床問題

臨床問題2：抗TNF-α制劑在治療兒童IBD的過程中如何進(jìn)行主動(dòng)TDM？推薦意見4：接受IFX治療的UC患兒，建議第6周的目標(biāo)谷濃度≥15.0mg/L；急性重癥UC患兒，IFX在第14周及維持治療期間的目標(biāo)谷濃度為5.0~10.0mg/L；非急性重癥UC患兒，IFX在第14周及維持治療期間的目標(biāo)谷濃度應(yīng)達(dá)到4.0~5.0mg/L（GPS）。證據(jù)概述：2018年ECCO/ESPGHAN兒童UC管理指南指出IFX在第6周的目標(biāo)谷濃度應(yīng)≥5.0mg/L；在第14周及維持期，急性重癥UC患兒的目標(biāo)谷濃度應(yīng)達(dá)到5.0~10.0mg/L而非急性重癥UC患兒的目標(biāo)谷濃度應(yīng)>4.0~5.0mg/L。推薦意見5：接受阿達(dá)木單抗治療的IBD患兒，建議在誘導(dǎo)期結(jié)束，即第4周用藥前，進(jìn)行主動(dòng)TDM監(jiān)測(cè)（GPS）。證據(jù)概述：2020年ECCO/ESPGHAN兒童克羅恩病管理指南建議，在應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療的第4周之前測(cè)定谷濃度。三、生物制劑TDM相關(guān)臨床問題

臨床問題2：抗TNF-α制劑在治療兒童IBD的過程中如何進(jìn)行主動(dòng)TDM？推薦意見6：接受阿達(dá)木單抗治療的克羅恩病患兒，在第4周及維持治療期間，目標(biāo)谷濃度應(yīng)≥7.5mg/L；接受阿達(dá)木單抗治療的UC患兒，在第4周及維持治療期間，目標(biāo)谷濃度應(yīng)≥5.0mg/L（2C）。證據(jù)概述：2020年韓國的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了17例中重度克羅恩病患兒，結(jié)果顯示第16周預(yù)測(cè)黏膜愈合的最佳谷濃度為8.7mg/L。推薦意見7：建議在監(jiān)測(cè)藥物谷濃度的同時(shí)監(jiān)測(cè)抗藥抗體水平（anti-drugantibody，ADA）（1B）。證據(jù)概述：2011年荷蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)45例誘導(dǎo)期無應(yīng)答的IBD患兒進(jìn)行了ADA檢測(cè)。若ADA陽性，則需重復(fù)檢測(cè)以區(qū)分ADA是持續(xù)性還是短暫性，ADA持續(xù)陽性需更換生物制劑；若ADA陰性，則可考慮加用免疫抑制劑或增加藥物劑量

。三、生物制劑TDM相關(guān)臨床問題臨床問題2：抗TNF-α制劑在治療兒童IBD的過程中如何進(jìn)行主動(dòng)TDM？推薦意見8：持續(xù)緩解的IBD患兒，建議每隔6個(gè)月進(jìn)行1次主動(dòng)TDM，并根據(jù)TDM結(jié)果適時(shí)調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率（GPS）。證據(jù)概述：2018年一項(xiàng)澳大利亞的隊(duì)列研究將兒童克羅恩病緩解期TDM的間隔設(shè)定為6個(gè)月，以監(jiān)測(cè)患兒緩解期疾病活動(dòng)情況。臨床問題3：抗TNF-α制劑在治療兒童IBD的過程中何時(shí)需要被動(dòng)TDM？推薦意見9：抗TNF-α制劑在誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或在維持治療過程中出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答的情況，建議實(shí)施被動(dòng)TDM（1C）。證據(jù)概述：一項(xiàng)2017年的病例系列研究（73例）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TDM后，超過60%患兒的臨床決策發(fā)生了改變，包括轉(zhuǎn)用阿達(dá)木單抗、增加IFX用藥劑量、縮短用藥間隔等，TDM后患兒獲得了臨床及內(nèi)鏡下的緩解，疾病標(biāo)志物也隨之改善

。三、生物制劑TDM相關(guān)臨床問題臨床問題4：如何根據(jù)抗TNF-α制劑的TDM結(jié)果調(diào)整IBD患兒的治療決策？推薦意見10：處于臨床緩解期的IBD患兒，建議主動(dòng)監(jiān)測(cè)藥物谷濃度和ADA水平，并結(jié)合生化指標(biāo)和黏膜愈合情況，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案，以提升疾病的長期緩解率（GPS）。推薦意見11：經(jīng)過規(guī)范化治療后仍處于疾病活動(dòng)期的患兒，若藥物谷濃度已達(dá)到目標(biāo)谷濃度，建議更換其他作用機(jī)制的藥物；若藥物谷濃度低于目標(biāo)谷濃度且未產(chǎn)生ADA或ADA滴度低，建議強(qiáng)化治療或聯(lián)合使用免疫抑制劑；若藥物谷濃度低于目標(biāo)谷濃度且ADA滴度高，建議轉(zhuǎn)換其他抗TNF-α制劑或更換其他作用機(jī)制的藥物（GPS）。證據(jù)概述：2017年美國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（129例）顯示，對(duì)于治療失應(yīng)答且IFX血藥濃度低的患兒，縮短給藥間隔時(shí)間（從每8周1次到每6周1次）相較于增加劑量（5mg/kg增至10mg/kg），效果更顯著。三、生物制劑TDM相關(guān)臨床問題臨床問題4：如何根據(jù)抗TNF-α制劑的TDM結(jié)果調(diào)整IBD患兒的治療決策？實(shí)施說明：血藥濃度變化并不能解釋所有的臨床療效?；赥DM的臨床藥物治療決策包括：（1）調(diào)整藥物劑量或縮短給藥間隔。（2）聯(lián)合用藥，如生物制劑與免疫抑制劑聯(lián)用，2種生物制劑聯(lián)用或1種生物制劑與1種小分子藥物聯(lián)用。（3）轉(zhuǎn)換其他抗TNF-α制劑或更換其他作用機(jī)制的生物制劑。通過強(qiáng)化治療，旨在實(shí)現(xiàn)臨床持續(xù)緩解，并達(dá)到內(nèi)鏡黏膜愈合。圖1

基于治療藥物監(jiān)測(cè)調(diào)整IFX治療IBD患兒流程圖四、免疫抑制劑TDM相關(guān)臨床問題（一）巰嘌呤類藥物臨床問題5：在使用巰嘌呤類藥物治療IBD患兒前應(yīng)如何進(jìn)行TDM？推薦意見12：在開始巰嘌呤類藥物治療之前，建議進(jìn)行NUDT15和TPMT基因檢測(cè)（GPS）。證據(jù)概述：2016年英國開展的一項(xiàng)針對(duì)兒童IBD的回顧性隊(duì)列研究（100例）發(fā)現(xiàn)了5種TPMT變體，其中包括2個(gè)已知會(huì)影響TPMT功能的非同義變體（A154T和Y240C），這些變異可能導(dǎo)致酶活性的改變，反映了TPMT基因在兒童IBD治療中的重要作用。推薦意見13：無NUDT15和TPMT基因變異的患兒，可正常使用巰嘌呤類藥物；NUDT15或TPMT基因雜合變異的患兒，應(yīng)減少巰嘌呤類藥物的劑量；NUDT15或TPMT基因純合變異的患兒，禁用巰嘌呤類藥物（GPS）。證據(jù)概述：2018年臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟指南基于TPMT和NUDT15基因型的巰嘌呤應(yīng)用劑量建議如下：對(duì)于TPMT基因無變異患兒，應(yīng)從正常起始劑量開始，并根據(jù)具體疾病情況調(diào)整用藥劑量，調(diào)整后2周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)；對(duì)于TPMT基因雜合變異患兒，應(yīng)從小劑量（正常劑量的30%~80%）開始，根據(jù)骨髓抑制程度及疾病特異性調(diào)整藥物劑量，調(diào)整后2~4周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。四、免疫抑制劑TDM相關(guān)臨床問題（一）巰嘌呤類藥物臨床問題6：在應(yīng)用巰嘌呤類藥物治療IBD患兒時(shí)應(yīng)如何實(shí)施TDM？推薦意見14：在接受巰嘌呤治療后的8~16周，建議檢測(cè)巰嘌呤代謝產(chǎn)物6巰基嘌呤核苷酸（6-TGN）和6甲巰嘌呤（6-MMP）的濃度，以便指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整（2B）。證據(jù)概述：一項(xiàng)2014年英國的系統(tǒng)綜述顯示，6-TGN濃度在235~450pmol/8×108紅細(xì)胞可實(shí)現(xiàn)治療的臨床反應(yīng)，而6-TGN濃度>450pmol/8×108紅細(xì)胞則可能導(dǎo)致骨髓毒性；此外，6-MMP濃度>5700pmol/8×108紅細(xì)胞與肝毒性相關(guān)。實(shí)施說明：推薦6-TGN的有效治療窗濃度為235~450pmol/8×108紅細(xì)胞，6-MMP的有效治療濃度為≤5700pmol/8×108紅細(xì)胞。在巰嘌呤治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝酶及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。四、免疫抑制劑TDM相關(guān)臨床問題（一）巰嘌呤類藥物基于TDM調(diào)整巰嘌呤類藥物治療IBD患兒策略的流程圖2

基于治療藥物監(jiān)測(cè)調(diào)整巰嘌呤類藥物治療兒童IBD流程圖四、免疫抑制劑TDM相關(guān)臨床問題（二）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑臨床問題7：應(yīng)用他克莫司治療IBD患兒的過程中如何進(jìn)行TDM？推薦意見15：自啟用他克莫司治療起，每隔2~3d監(jiān)測(cè)藥物谷濃度，并通過調(diào)整藥物劑量，力爭(zhēng)在2~3周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)治療濃度（2C）。推薦意見