雙相障礙代謝風(fēng)險與防治第一頁，共53頁。雙相障礙概述雙相障礙死亡率的流行病學(xué)雙相障礙代謝綜合征的流行病學(xué)雙相障礙代謝綜合征相關(guān)發(fā)病機(jī)制雙相障礙代謝綜合征的防治第二頁，共53頁。概述雙相障礙（Bipolardisorder，BPD）也稱雙相情感障礙，是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。躁狂發(fā)作：情感高漲、言語增多、活動增多；抑郁發(fā)作：情緒低落、思維緩慢、活動減少等?？沙霈F(xiàn)幻覺、妄想或緊張性癥狀等精神病性癥狀。發(fā)作性病程，躁狂和抑郁常反復(fù)循環(huán)或交替出現(xiàn)，但也可以混合方式存在。與抑郁障礙相比，臨床表現(xiàn)更復(fù)雜、治療更困難、預(yù)防更差、自殺風(fēng)險更大。第三頁，共53頁。概述躁狂輕躁狂抑郁重度抑郁

正常 環(huán)性

環(huán)性心 雙相情感 雙相情感情感變化 人格 境障礙 障礙II型障礙I型 正常GoodwinFKandJamisonKR.Manic-depressiveillness.NewYork:OxfordUniversityPress,1990

第四頁，共53頁。概述性別患病率：男≈女首發(fā)年齡高峰：15～19歲共?。?0%BPD患者合并酒或物質(zhì)依賴，使心血管病患者率增加20%BP-II是最多的表現(xiàn)型（Simpson，1998）估計在診斷的DD中約有50～70%實為BP-II（Akiskal，2002）單項抑郁與雙相抑郁：1：1第五頁，共53頁。雙相障礙與過早死亡高度相關(guān)雙相障礙患者的預(yù)期死亡率風(fēng)險更高預(yù)期死亡率比普通人群高大約2倍

壽命比普通人群縮短20%

平均死亡年齡提前女性提前9.0年男性提前8.5年CrumpCetl,JAMAPsychiatry2013Sep;70(9):931-9

Katon

W.PsychiatrServ.

2009Feb;60(2):147-56.6第六頁，共53頁。雙相障礙患者死亡率顯著高于普通人群UyHoang,etal.BMJ.2011;343:d5422.第七頁，共53頁。雙相障礙患者死亡的主要原因多種原因?qū)е码p相障礙患者過早死亡，這些原因包括心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、流感或肺炎、意外傷害及自殺。卒中和癌癥(尤其是結(jié)腸癌)還是女性患者過早死亡的原因。自殺是雙相障礙患者的特殊危險因素，與無病者相比，女性和男性患者自殺風(fēng)險分別增加9倍和7倍(AHR分別為10.37和8.09)，但非自然死亡并不能完全解釋預(yù)期壽命差異。CrumpCetl,JAMAPsychiatry2013Sep;70(9):931-9

第八頁，共53頁。雙相障礙患者死亡的主要原因AnnClinPsychiatry.2011Feb;23(1):40–47.第九頁，共53頁。雙相障礙患者心血管死亡率顯著高于及其他精神疾病LaursenTM,NordentoftM.JPsychiatrRes.2010May21.Mortalityroleradio第十頁，共53頁。不同亞型之間的心血管疾病死亡率JessG.Fiedorowicz,etal.PsychosomMed.;71(6):598-606第十一頁，共53頁。雙相障礙患者肥胖的發(fā)生率是正常人群的2倍57%Descriptionofthecontents57%20%-30%正常人群雙相障礙患者40%-60%McintyreRS,DanilewitzM,LiauwSS,etal.JAffectDisord,2010,126(3):366-387第十二頁，共53頁。雙相障礙患者比正常人更易患代謝綜合征13發(fā)病率%發(fā)病率%雙相障礙病程越長，代謝綜合征發(fā)病率越高病程<1.5y病程>1.5y<10y病程>10y<20y病程>20y雙相障礙患者代謝綜合征的發(fā)病率是正常人群的2-3倍雙相障礙患者第十三頁，共53頁。雙相障礙代謝綜合征發(fā)病率DavyVancampfort，AmJPsychiatry170:3,March2013第十四頁，共53頁。雙相障礙患者代謝綜合征的發(fā)病率MichaelJ.Blyetl,BipolarDisord.2014May;16(3):277–288第十五頁，共53頁。不同人種間發(fā)病率不同DavyVancampfort，AmJPsychiatry170:3,March2013第十六頁，共53頁。雙相障礙VS精神分裂癥第十七頁，共53頁。雙相障礙VS精神分裂癥M.DeHert,EuropeanPsychiatry24(2009)412–424第十八頁，共53頁。美國精神病學(xué)最新的一項meta分析顯示雙相障礙的代謝綜合征發(fā)病率高于精神分裂癥,RR=1.01

DavyVancampfort，AmJPsychiatry170:3,March2013

雙相障礙VS精神分裂癥第十九頁，共53頁。代謝副反應(yīng)長程影響的嚴(yán)重后果肥胖、糖、脂代謝紊亂與心血管疾病密切相關(guān)，約70-80%合并糖尿病的雙相障礙患者死于心血管疾病1代謝紊亂使患者預(yù)后不良，且增加糖尿病、冠心病的相關(guān)治療費用肥胖患者服藥依從性差，增加了復(fù)發(fā)風(fēng)險2糖代謝紊亂增加多種疾病的風(fēng)險血脂異常增加多種疾病的風(fēng)險心血管疾病肥胖增加多種疾病的風(fēng)險1.CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.2.DavidB,etal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.第二十頁，共53頁。雙相障礙患者罹患代謝異常的易感因素遺傳因素藥物治療生活方式體重增加/高血壓/糖脂代謝紊亂高能量飲食\吸煙\缺乏運動雙相患者代謝異常易感因素疾病本身GoughSC,etal.JPsychopharmacol.2005;19:47–55.SpelmanLM,etal.DiabetMed2007,24:481–485.NewcomerJW.CNSDrugs2005,:1–93.第二十一頁，共53頁。遺傳因素：雙相障礙患者血管疾病危險因子罹患率遠(yuǎn)高于普通人群肥胖BMI>27在雙相障礙患者中為42%，普通人群則為27%脂代謝異常TC、LDL-C、TG糖尿病是普通人群的1.5-2倍高血壓代謝綜合征在雙相障礙患者中超過50%，普通人群為25%HennekensCH,etal.AmHeartJ.2005:105;1115-1121第二十二頁，共53頁。未服藥雙相障礙患者存在代謝異常PrathamaGuha.IndJClinBiochem(Jan-Mar2014)29(1):51–56第二十三頁，共53頁。免疫激活及相關(guān)基因可能是雙相障礙患者存在代謝異常的機(jī)制HPA軸：皮質(zhì)醇和地塞米松濃度升高，且與雙相障礙的狀態(tài)無關(guān)。細(xì)胞因子：TNF-α、IL-1β、IL-6等基因：磷酸二酯酶4B(PDE4B)、白介素1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNFα)、TNF-α誘導(dǎo)蛋白3(TNFAIP3)、前列腺素內(nèi)過氧化物酶（PTGS2）等

WatsonS，GallagherP，RitchieJC，etal．BrJPsychiatry，2004，184:496-502DickersonF，StallingsC，OrigoniA，etal．ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry，2007，31:952-955．第二十四頁，共53頁。雙相障礙與代謝綜合征共病血小板反應(yīng)性增高內(nèi)皮功能障礙高皮質(zhì)醇血癥自主神經(jīng)功能紊亂心室順應(yīng)性降低和異常免疫系統(tǒng)激活躁狂和抑郁的交替發(fā)作可能促使了代謝綜合征和隨后的CVD的出現(xiàn)第二十五頁，共53頁。精神疾病與代謝綜合征關(guān)系ElizabethK.Nousen,Neuroendocrinology.2013;98(4):254–266第二十六頁，共53頁。生活方式缺乏運動吸煙在雙相障礙患者中為75%，普通人群為25%其他如不良飲食習(xí)慣、物質(zhì)依賴、社會剝奪以及尤其缺乏醫(yī)療護(hù)理實現(xiàn)。第二十七頁，共53頁。藥物治療加重了雙相障礙患者潛在的代謝風(fēng)險

藥物治療所致的體重增加及代謝紊亂加重了雙相障礙患者本身潛在的代謝風(fēng)險這種疊加效應(yīng)極其復(fù)雜，有多個神經(jīng)化學(xué)體系及激素系統(tǒng)的參與，而且會隨著處方藥物的不同發(fā)生變化食欲增加所致的體重增加可以解釋大多數(shù)藥物治療相關(guān)的代謝障礙MehrulHasnain&SonjaK.CurrDiabRep(2010)10:209–216NewcomerJW.CNSDrugs2005,19(Suppl1):1–93.BirkenaesAB.JClinPsychopharmacol2008,28:132–137.第二十八頁，共53頁。急性期治療推薦疾病分期雙相躁狂急性期雙相Ⅰ型抑郁急性期雙相Ⅱ型抑郁急性期一線治療建議鋰鹽、雙丙戊酸、雙丙戊酸鹽ER、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、喹硫平XR、利培酮、齊拉西酮、帕利哌酮ER鋰鹽、拉莫三嗪、喹硫平、喹硫平XR鋰鹽/雙丙戊酸+SSRI奧氮平+SSRI鋰鹽/雙丙戊酸+安非他酮喹硫平、喹硫平XR二線治療建議鋰鹽/雙丙戊酸+阿立哌唑/奧氮平/喹硫平/利培酮卡馬西平、卡馬西平ER、ECT、氟哌啶醇鋰鹽+雙丙戊酸鹽雙丙戊酸喹硫平+SSRI鋰鹽/雙丙戊酸+拉莫三嗪鋰鹽、拉莫三嗪、雙丙戊酸，鋰鹽/雙丙戊酸+抗抑郁劑，鋰鹽/雙丙戊酸、AAP+抗抑郁劑三線治療建議氯丙嗪、氯氮平、奧卡西平鋰鹽+雙丙戊酸+氟哌啶醇鋰鹽+卡馬西平卡馬西平、奧氮平、ECT；鋰鹽+卡馬西平/MAOI，鋰鹽/雙丙戊酸+文拉法辛/TCA，鋰鹽/雙丙戊酸/卡馬西平+SSRI+拉莫三嗪，喹硫平+拉莫三嗪抗抑郁劑單藥治療喹硫平+拉莫三嗪，ECT輔助治療、NAC輔助治療、T3輔助治療不推薦用于雙相Ⅰ型抑郁治療：齊拉西酮單獨治療或輔助治療第二十九頁，共53頁。心境穩(wěn)定劑所致體重增加

?約30%～60%接受碳酸鋰治療的患者可出現(xiàn)體質(zhì)量增加,肥胖發(fā)生率高于常人2～3倍。而丙戊酸鈉對體質(zhì)量的影響更為顯著,長期使用者平均體質(zhì)量增加高達(dá)21Kg,約60%患者出現(xiàn)肥胖，服丙戊酸鈉的脂肪肝率比服卡馬西平為高(61%：23%)。?體重增加幅度依次是奧氮平>鋰=丙戊酸鈉>卡馬西平>拉莫三嗪=安慰劑。在丙戊酸鈉治療期間，雙相障礙女性比男性攝入能量多，心理社會負(fù)擔(dān)重，更傾向體重增加。

ElmalieJL,SilverstoneJT,MannJI,etal.JClinPsychiatry,2000,61(3):179-184BlackbumGL.JClinPsychiatry,2000,61(8):36-41第三十頁，共53頁。心境穩(wěn)定劑所致體重增加可能機(jī)制①抑制脂肪分解：在脂肪細(xì)胞上，NE激動β3受體，進(jìn)而激動腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)-磷酸腺苷，引起脂肪分解。像鋰一樣，丙戊酸鈉抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而抑制環(huán)-磷酸腺苷形成，抑制脂肪分解，增加體重；②抑制葡萄糖代謝：丙戊酸鈉能降低葡萄糖代謝，從而增加體重；③產(chǎn)能減少：通過作用于下丘腦神經(jīng)元而降低交感神經(jīng)的活性，引起產(chǎn)能減少。第三十一頁，共53頁。托吡酯引起體重降低托吡酯可提高下丘腦NPYmRNA的表達(dá),抑制了NPY的Yl、YS受體的表達(dá)。下丘腦中的NPY受體6種亞型中Yl和YS受體在動物的攝食活動中發(fā)揮了重要的食欲促進(jìn)作用,托吡酯通過減少Y1、YS受體而使引起食欲下降,攝量減少；托吡酯可使瘦素、胰島素、皮質(zhì)醇下降,減少脂肪組織瘦素mRNA轉(zhuǎn)錄,增加白脂肪組織、褐色脂肪組織及肌肉解偶聯(lián)蛋白-2、-3的mRNA,使機(jī)體儲存的能量大量轉(zhuǎn)變成熱能釋出,從而達(dá)到減輕體重作用。第三十二頁，共53頁。不同抗精神病藥對雙相障礙患者體重的影響CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.LeuchtSetal.Psychopharmacology.2004;173:112-115.抗精神病藥治療一年后患者體重相對基線值的平均變化體重變化(lb)周數(shù)體重變化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奧氮平(12.5–17.5mg)奧氮平

(alldoses)喹硫平利培酮齊拉西酮阿立哌唑阿米舒必利第三十三頁，共53頁。FDA15年抗精神病藥引發(fā)糖尿病不良反應(yīng)報告（92-06）糖尿病不良反應(yīng)報告例數(shù)BakerRA,etal.PsychopharmacolBull.2009;42:11-31第三十四頁，共53頁?？咕癫∷帉颊唧w重/血糖水平的影響（mg/dl）Lieberman,JA.etal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE第一階段抗精神病藥治療后患者體重及血糖的變化血糖相對于基線的變化體重增加>7%的比例第三十五頁，共53頁?？咕癫∷帉颊哐降挠绊憡W氮平喹硫平利培酮奮乃靜齊拉西酮Lieberman,JA.etal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.膽固醇相對于基線的變化（mg/dl）喹硫平利培酮奮乃靜齊拉西酮奧氮平甘油三酯相對于基線的變化（mg/dl）CATIE第一階段抗精神病藥物治療后患者膽固醇及甘油三酯的變化第三十六頁，共53頁。抗精神病藥物發(fā)生代謝紊亂的相對危險度HasnainMetal.CurrDiabRep.2010;10:209-216.抗精神病藥物發(fā)生代謝紊亂的相對危險度藥物MS體重增加糖代謝異常脂代謝異常齊拉西酮低低低低奧氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮輕輕到中度輕輕氟哌啶醇低低到中度低到中度低奮乃靜低低到中度低到中度低阿立哌唑低低低低第三十七頁，共53頁。抗精神病藥物與CHD的發(fā)生密切相關(guān)利培酮Daumit,

GL,etal.SchizophrRes

2008;105(1-3):175-87.奧氮平喹硫平CHD發(fā)病相對危險度第三十八頁，共53頁。臨床缺乏對風(fēng)險因子的篩查與監(jiān)護(hù)Barnes等對英國21個精神衛(wèi)生服務(wù)中心的社區(qū)緊急治療小組的病歷進(jìn)行了調(diào)查，共1966例患者治療第一年的資料BarnesTRetal.SchizophrBull2007,33:1397–1403.第三十九頁，共53頁。面對風(fēng)險，臨床普遍缺乏針對性的干預(yù)治療40M.Bernardoetal.EuropeanPsychiatry2009，24：431–441第四十頁，共53頁。代謝綜合征的預(yù)防與處理“是否會發(fā)生代謝綜合征?”“如何預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生?”《中國精神分裂癥防治指南》推薦以預(yù)防為主對于代謝綜合征以預(yù)防為主，治療前詳細(xì)了解病史，治療中密切監(jiān)測，如果發(fā)生了代謝綜合征，請內(nèi)分泌?？漆t(yī)生診治，共商治療方案中華醫(yī)學(xué)會.中國精神分裂癥防治指南，2007第四十一頁，共53頁。不同精神疾病對糖尿病的影響不同，重性精神病等尤其需要重視監(jiān)測和干預(yù)313,586VeteranHealthAuthoritypatientswithdiabetes

76,799(25%)hadmentalhealthconditions(1999)HbA=血紅蛋白A

LDL=低密度脂蛋白Frayneetal.ArchInternMed.2005;165:2631-2638抑郁焦慮重性精神病躁狂精神分裂癥人格障礙0.81.01.21.41.6無HbA測試0.81.01.21.41.6無LDL測試0.81.01.21.41.6無眼部檢查0.81.01.21.41.6無監(jiān)測0.81.01.21.41.6對血糖的控制差0.81.01.21.41.6對血脂控制差風(fēng)險比42第四十二頁，共53頁。起始治療4周8周12周每3月每12月每5年個體/家族史√√體重(BMI)√√√√√腰圍√√血壓√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√ADA/APA對于第二代抗精神病治療的共識

——危險因子監(jiān)測方案****臨床特征是保證頻繁評估的基礎(chǔ)*AdaptedfromDiabetesCare.2004;27:596-601andJClinPsychiatry.2004;65:267-272.√43第四十三頁，共53頁。各國關(guān)于管理服用抗精神病藥物患者的指南共識MountSinai澳大利亞ADA-APA比利時英國加拿大GroupstoMonitor建立精神分裂癥，任何抗精神病藥物所有患者，任何抗精神病藥物所有患者,SGA精神分裂癥,SGA精神分裂癥，任何抗精神病藥物精神分裂癥空腹血糖√√√√√√隨機(jī)血糖√√HbA1c如果空腹血糖不可行No包括空腹血糖和隨機(jī)血糖OGTT√隨訪IFG脂質(zhì)√√√√√體重√√√√√腰圍√√√√√身高√√√√√臀圍√血壓√√√√家族史√√√√√既往史√√√√√種族√√√√吸煙√飲食-運動√√√糖尿病癥狀和體征√√√√√CohnTA,SernyakMJ.CanJPsychiatry.2006;51:492-501.SGA＝第二代抗精神分裂癥藥44第四十四頁，共53頁。ADA/APA強(qiáng)調(diào)：長程治療各階段均應(yīng)高度關(guān)注代謝風(fēng)險起始治療2治療過程中2處方SGA從起始就應(yīng)考慮代謝風(fēng)險如果治療期間患者的體重比治療前增加≥5%

，則應(yīng)該考慮換用另外一個SGA如果患者治療期間血糖、血脂水平升高或惡化，則應(yīng)該考慮換用無體重增加或糖尿病、高血脂風(fēng)險的SGASGA：第二代抗精神病藥物選擇藥物1首要考慮藥物是否會引起代謝疾病:體重增加、新發(fā)Ⅱ型糖尿病及血脂異常隋忠國，中國藥房，2009，20(5):385-387.Americandiabetesassociation，Americanpsychiatricassociation.DiabetesCare，2004，27(2):596-601.第四十五頁，共53頁。中國精神分裂癥防治指南：針對代謝風(fēng)險的干預(yù)建議中華醫(yī)學(xué)會.中國精神分裂癥防治指南，2007:105.精神分裂癥患者使用某些抗精神病藥物治療中，當(dāng)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時（雙相障礙可參照此）腹型肥胖糖代謝異常脂代謝異常換用致代謝綜合征(包括體重增加、高血糖及高血脂)影響較小的藥物第四十六頁，共53頁。指南建議：出現(xiàn)代謝異常應(yīng)及時進(jìn)行干預(yù)換用代謝風(fēng)險較低的抗精神病藥物是目前唯一證實有效的藥理學(xué)干預(yù)措施，這樣才能保障患者最大受益早期的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在某些情況下可能是一個可行的選擇HasnainM,etal.CurrDiabRep.2010;10:209-216.AmericanDiabetesAssociation:ConsensusdevelopmentconferenceonAntipsychoticdrugsandobesityanddiabetes.DiabetesCare2004,27:596–601.第四十七頁，共53頁。ADA/APA指南：服藥伊始就開始監(jiān)測風(fēng)險因子*AdaptedfromDiabetesCare.2004;27:596-601andJClinPsychiatry.2004;65:267-272.起始治療4周8周12周每季度每年每5年個體/家族史√√體重(BMI)√√√√√腰圍√√血壓√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√指南指出可根據(jù)患者的臨床情況適時加強(qiáng)監(jiān)測的頻度第四十八頁，共53頁?？刂莆ｋU因素可降低心血管疾病風(fēng)險血膽固醇水平每10%=30%冠心病控制高血壓～

6mmHg=冠心病

16%；中風(fēng)

42%戒煙～冠心病

50%保持理想體重(體重指數(shù)18.5-25)冠心病35%-55%堅持運動（～步行30分鐘/天）冠心病