01如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)?對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測(cè)性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對(duì)總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對(duì)不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。02關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑/方法的選擇?依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，對(duì)于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對(duì)于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及陽性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對(duì)比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)比試劑/方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過比對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。03關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)?臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對(duì)臨床試驗(yàn)中判定為檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于04選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除法規(guī)核查等。05體外診斷試劑臨床試驗(yàn)使用的試劑批次擬申報(bào)試劑注冊(cè)檢驗(yàn)合格后可使用檢驗(yàn)批次或非檢驗(yàn)批次進(jìn)行06體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，如采用測(cè)序方法作為對(duì)比法的相關(guān)信息。1.1應(yīng)提供測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及息2.1對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)建議將所選測(cè)序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。2.2測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法作為對(duì)比方法進(jìn)行比較研究，是否可以委托測(cè)對(duì)于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”,亦無需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測(cè)條件。對(duì)于此類情況，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，確無檢測(cè)條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測(cè)試委托給專門的測(cè)序機(jī)構(gòu)、具備一定檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件，并評(píng)價(jià)對(duì)比方法的方法學(xué)研究和整體質(zhì)量。不得委托申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)測(cè)試。08體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項(xiàng)?體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)，臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。在該部分申報(bào)資料中，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。倫理委員會(huì)同意開展臨床試驗(yàn)的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會(huì)蓋章應(yīng)寫明方案版本號(hào)和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗(yàn)信息與實(shí)際臨床情況的一致性。如在試驗(yàn)過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會(huì)的同意，并提交倫理委員會(huì)對(duì)方案修改的意見。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)(例如疾控中心等)確無倫理委員會(huì)，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說明，以及對(duì)倫理方面的意見。如臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會(huì)書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實(shí)際試驗(yàn)免于知情同意，但倫理委員會(huì)的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。09試劑盒說明書中的參考值涉及不同的年齡分布，應(yīng)怎樣進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣本選擇?臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，納入病例數(shù)除關(guān)注總體病例數(shù)、陽性和陰如試劑盒參考值在不同年齡段人群中有不同區(qū)間，在病例納入時(shí)，應(yīng)考慮不同年齡段人群的差異，分別納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的不同年齡段人群，每個(gè)分段的人群中陽性和陰性病例比例應(yīng)均衡。如參考值年齡分段較多，按照上述要求入組的總體病例數(shù)可能高于《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的最低樣本量的要求。10體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中能否使用凍存樣本?體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中需使用符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，在具體樣本入組時(shí)除注意病例的選擇外(此部分內(nèi)容見共性問題“關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見問題”),還應(yīng)注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗(yàn)樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測(cè)，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程(如一定條件下凍存),且說明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗(yàn)中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。11體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，能否采用境外已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑?體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)一般采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體段對(duì)不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗(yàn)證抗凝劑的適用性及其對(duì)檢測(cè)的影響。13體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)比結(jié)果不一致的樣本，其確認(rèn)結(jié)果能否納入一致性統(tǒng)計(jì)?體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過程中，為了控制試驗(yàn)偏倚，針對(duì)考核試劑與對(duì)比試劑的一致性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)采用樣本揭盲前的檢測(cè)結(jié)果。針對(duì)不一致樣本的復(fù)測(cè)結(jié)果或第三方確認(rèn)結(jié)果，如在臨床試驗(yàn)揭盲以后納入統(tǒng)計(jì)分析會(huì)引入偏倚，因此，不建議將此部分結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)分析。但考核試劑復(fù)測(cè)結(jié)果和第三方復(fù)核試劑檢測(cè)結(jié)果可結(jié)合該樣本對(duì)應(yīng)病例的臨床診斷信息，用于進(jìn)一步分析考核試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的原因。14體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)對(duì)比試劑的校準(zhǔn)和質(zhì)控應(yīng)注意什么?免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)注意選擇的對(duì)比試劑組成中應(yīng)包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，或者在對(duì)比試劑的批準(zhǔn)說明書中明確了配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。在試驗(yàn)操作過程中，嚴(yán)格按照對(duì)比試劑的說明書要求進(jìn)行校準(zhǔn)和質(zhì)控，方能確保對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)15體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)產(chǎn)品說明書的關(guān)注點(diǎn)有哪些?體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，其中涉及的說明書包括試驗(yàn)用體外診斷試劑說明書、對(duì)比試劑說明書以及復(fù)核試劑說明書。無論是試驗(yàn)用體外診斷試劑還是對(duì)比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求樣本處理用配套試劑(如核酸提取試劑)及其他16何種情況下臨床試驗(yàn)中對(duì)比方法檢測(cè)可以委托第三方機(jī)構(gòu)/敏試驗(yàn))等，雖然試驗(yàn)操作較為復(fù)雜，需要具備專門的實(shí)驗(yàn)室條件和17體外診斷試劑臨床試驗(yàn)時(shí)關(guān)于樣本應(yīng)注意什么問題?臨床試驗(yàn)中在使用說明書中指定樣本類型的臨床樣本進(jìn)行試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑各自產(chǎn)品說明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣318體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素系列討論之一受試者體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途和適用人群設(shè)定品預(yù)期用途所聲稱的適用人群(目標(biāo)人群),如具有某種癥狀、體征、入組大量無癥狀健康受試者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗體檢測(cè)試劑19體外診斷試劑定量檢測(cè)結(jié)果Bland-Altman分析注意事項(xiàng)?Bland-Altman分析一般用于評(píng)價(jià)配對(duì)定量檢測(cè)結(jié)果的一性，在首先，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》,對(duì)于聯(lián)檢項(xiàng)目21具有不同參考區(qū)間的體外診斷試劑如何進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)?女性生理周期、性別、年齡等不同),而具有不同參考區(qū)間的定量檢間的適用人群各納入至少100例樣本進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，并對(duì)不同的人群床試驗(yàn)資料分別進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)?應(yīng)注意哪些問題?驗(yàn)，試劑和配套儀器在注冊(cè)申報(bào)時(shí)可以共用此臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與資料。23關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見問題?在臨床試驗(yàn)方案中說明使用回顧性樣本的理由。(2)關(guān)于總體樣