氟尿嘧啶大腸癌術中應用專家共識全球結直腸癌發(fā)病情況結直腸癌新發(fā)病例數(shù)約120萬居常見惡性腫瘤發(fā)病率第二位,結腸癌占60%,男性排第三位,女性排第二位;死亡率排第四位。結直腸癌得發(fā)病率一直呈上升趨勢,發(fā)展中國家結腸癌得發(fā)病率上升更明顯WHOIARC2008中國常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率結直腸癌復發(fā)轉移得形式2000年日本大腸癌研究會5826例病人統(tǒng)計結果直腸結腸國內外研究概況1、腹膜播散得主要形式臨床轉移—腹膜癌結節(jié)(或腹膜種植)亞臨床轉移—游離癌細胞臨床轉移—腹膜癌結節(jié)預后差、終末階段中位存活時間約6個月6months-Chuaetal,Cancer,1989(n=100)5、2months-EVOCATE,Cancer,2000(n=1100)7months-Jayneetal,BrJSurg,2002(n=349)治療手段減瘤手術腹腔溫熱灌洗及術后早期腹腔化療全身化療治療效果不佳,中位生存時間無明顯提高減瘤手術+術中腹腔內化療或溫熱化療對腹膜癌結節(jié)得治療作用？

CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosisSurgicalTreatmentofCarcinomatosis

ofColorectalCaOriginAuthorSourceNMedSurv(months)5yrsurvSugarbakerWordJSurg,19966418-KecmanovicEurJSurgOncol,200514+415-VangeEurJSurgOncol,200048+513-PilatiAnnSurgOncol,2003341847%ShenAnnSurgOncol,200474+31617%pletenessofCytoreductionScoreNetherlandsR-1–absenceofresidualtumorR-2a–residualtumor,nonoduleslargerthan2、5mmR-2b–residualtumor>2、5mmSugarbakerVerwaaletal,JClinOncol2003aggressivecytoreductioninbinationwithHIPEC(MMC,41-42°C)Randomization105patientsPalliativeChemotherapy51patientsExperimentalArm54patientsHIPEC49patientsstandardadjuvantchemo33patientsstandardchemotherapy44patientsVerwaaletal,JClinOncol2003OverallSurvivalVerwaaletal,JClinOncol2003大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點ButThereisToxicity4deaths(8%)withHIPEC–allrelatedtosepsis7(15%)fistulasAllgotJ-tubeVerwaaletal,JClinOncol2003減瘤+術中腹腔溫熱化療

獲益和風險并存獲益大于風險亞臨床轉移—游離癌細胞亞臨床轉移得檢測方法細胞學涂片癌標志物免疫組化方法

RT-PCR癌標志物mRNA水平(定量):CEA、CK20、MUC1、Laminin、ephrinB4、matrilysin例數(shù)(N)Ⅱ期(%)Ⅲ期(%)檢出率(%)評價或結論Shepherd412425227檢出率與總生存率有關,46例陽性中有45例腹腔復發(fā)Solomon103475314、6檢出率與術式有關Lennon118100013、6檢出率與5年生存率有關Baskaranathan28163379檢出率與生存時間有關Keshava66549、950、15、3檢出率與漿膜浸潤有關Stewart82100022檢出率與5年生存率有關LancetOncol2009;10:72–79腹腔脫落癌細胞與術后生存率相關脫落癌細胞腹膜播散得過程癌細胞ECC(+)亞臨床轉移胃腸漿膜轉移淋巴結被膜醫(yī)源因素細胞因子→活性↑侵襲力↑粘附分子→粘附力↑

種子腹膜損傷臨床轉移粘附↓增殖↓結節(jié)形成土壤多種細胞因子醫(yī)源因素↓間皮細胞脫落↓間皮下基質裸露↓腹膜纖維化腹膜種植轉移的機理

-----種子土壤學說進展期胃癌(漿膜浸潤)、22例CY(+)/663例無肉眼腹膜播散;均根治性切除手術全腹腔大量沖洗開腹后沖洗,每次1L,共12次-------Cytology

關腹前沖洗,每次1L,共12次-------RT-PCRforCEA腹腔大量沖洗對游離癌細胞得清除就是困難、有限得GastricCancer2002;5:168–72開腹后,在細胞學檢測水平,第7次(7L水)轉陰性關腹前,在RT-PCR檢測水平,第9次(9L水)轉陰性無漿膜浸潤進展期胃癌腹腔大量生理鹽水沖洗——切除后每次以生理鹽水100ml,共10次;沖洗部位:上腹腔,胃左血管根部,肝固有動脈周圍,收集每次得沖洗液,檢測CEA+CK20表達量

6th3、8×105cells/100ml

8th2、8cells/100ml9th0cells/100ml10th0cells/100mlClinCancerRes2003;9:678–85腹腔大量沖洗對游離癌細胞得清除就是困難、有限得無鹽水腹腔沖洗–作用有限DisColonRectum2004;47:2114-9結直腸癌切除術后腹腔無鹽水沖洗液滲透壓變化1L/eachtime無鹽水腹腔沖洗–

浸泡32分鐘以上才能裂解全部癌細胞DisColonRectum2004;47:2114-9MeanSurvivingcellnumbersTime(minutes)CONCLUSIONS:Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausepletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed、腹腔內化療藥物清除途徑腹腔內藥物壁層腹膜淋巴系統(tǒng)門靜脈肝臟體循環(huán)腹腔化療藥代動力學優(yōu)勢顯著腹腔液門靜脈股動脈120、240min

腹腔濃度較股靜脈高139、64倍門靜脈較股靜脈高13、3、6、5倍腹腔給藥可明顯提高藥劑得有效濃度,延長作用時間,毒副作用未見增加化療干預得時機須早

a、腹腔化療藥物得穿透力很有限JNatlCancerInst1997;89(7):480-87腫瘤負荷越大,對化療越不敏感,因此,在內科治療之前祛除腫瘤巨塊不僅可以減少腫瘤負荷,而且可以減少耐藥腫瘤細胞得比例。手術后腫瘤負荷降低,可刺激殘存得腫瘤細進入細胞增殖周期,使細胞毒類藥物對增殖期細胞得殺傷作用明顯增強。腹腔化療干預得時機須早

b、術中及術后早期就是手術創(chuàng)造得最佳化療機會窗

亞臨床轉移灶導致腹膜復發(fā)得實驗依據腫瘤切除術后微小殘留癌灶得生物學特征當天殘留癌便呈現(xiàn)加速增殖動力學改變,一周后肉眼可見瘤灶當天比3天后化療對殘留癌細胞動力影響大3天后化療需較高劑量才能達到當天較低劑量得效果(細胞動力學指標)24小時3d7dBernardFisher,etalcancerresearch1983,43(4):1488-1492

化療最佳機會窗短暫,錯過時機腹腔化療難湊效Sugarbaker分析發(fā)現(xiàn)11、KaiumarzS、Sethna,PaulH、Sugarbaker、CancerTherapy、2004,2:79--84

腹腔持續(xù)6天灌注5-FU可降低高危結腸癌得局部復發(fā)率提高生存率Adjuvantintraperitoneal5-FUinhigh-riskcoloncancer:AmulticenterphaseIIItrial、267例134例133例手術根治切除+5-Fu1、0g靜脈化療手術根治切除+5-Fu1、0g靜脈化療+5-FU0、6g/m2/d腹腔化療(4-10天,共6天)結果:整體5年生存率:74%(IPC)vs69%(Control)II期病例5年生存率:89%(IPC)vs73%結論:可降低II期病例術后復發(fā)率AnnSurg,2000;231:449-5685%經肝臟分解為無活性物質穩(wěn)固得三聯(lián)復合物兩個關鍵酶5-Fu就是大腸癌化療得基石5-Fu就是細胞周期特異性藥物,靜脈用半衰期僅10-20min22、王波、關于5-Fu應用者血藥濃度監(jiān)測得研究、實用腫瘤學雜志,1993,8(3):185-73、ShyuRY,JiangSY,JongYJ,ChengKC、1、CellsTissuesOrgans,2004,177(1):37-464、TakanoriHattori,BurkhardelpancerRes,1984Nov,44(11):5266-725、YousufN,KhanS,SheikhY,HyamsD、JSurgRes、1991Dec,51(6):457-62緩釋化療作用時間可覆蓋多個細胞周期時間,殺滅殘留癌細胞更有效中人氟安緩釋化療有效作用360-500小時緩釋型5-FU術中化療就是在手術徹底減負荷得基礎上,長效作用因手術減負荷而進入化療敏感期得殘留癌細胞氟尿嘧啶植入劑與其她劑型藥代動力學簡單比較組織最低抑瘤濃度0、05μg/g血液最低抑瘤濃度0、1μg/ml(1)畢建威、魏國等,植入用緩釋氟尿嘧啶犬腹膜和腹主動脈旁植藥實驗研究《中華外科雜志》

2005、5

(2)SchullerJ,CassidyJ,DumontE,etal、Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients、CancerChemotherharmacol,2000;45:291-297、中人氟安局部藥代動力學21例胃癌患者術中植入中人氟安總量600mg測腹水藥物濃度1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理鹽水再抽腹水陳彧泮,王天翔、中國實用外科雜志,200929(12)sup(2):33-35第10d所有腹水標本得藥物濃度均高于起效濃度(0、1mg/L)中人氟安術中區(qū)域性緩釋化療適應癥進展期有高危復發(fā)風險得結直腸癌患者。腫瘤侵及漿膜或侵及周圍臨近組織、器官者;有淋巴結轉移者;有癌性腹水或腹腔沖洗液細胞學檢查游離癌細胞為陽性或可疑陽性者;腹腔沖洗液CEA、CK20等微轉移分子標志物陽性或可疑陽性者;術中切除腫瘤中瘤體被過度擠壓或瘤體、腸管被分離破裂者,等不推薦使用情況

腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者;腸梗阻患者;有嚴重得貧血、低蛋白血癥和大量腹水者用法、用量

在完成手術操作、腹腔沖洗后腹腔內