細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病課件21、縫隙連接(Gapjunction)縫隙連接:細(xì)胞與細(xì)胞相互接觸并在接觸部位形成一個(gè)特化得孔道結(jié)構(gòu):有兩個(gè)連接小體(connexon)組成,每個(gè)連接小體由6個(gè)蛋白質(zhì)亞單位構(gòu)成3特性允許電信號通過允許小于1,000Daltons得小分子物質(zhì)通過(如Ca2+

、cAMP等)功能:興奮傳導(dǎo);物質(zhì)運(yùn)輸;細(xì)胞代謝和分化縫隙連接就是一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu),有多種因素參與調(diào)節(jié)通道得開放和關(guān)閉,如細(xì)胞內(nèi)pH、Ca2+濃度和細(xì)胞膜電位等42、膜表面分子接觸通訊

(Contactsignalingbyplasmamembraneboundmolecules)

細(xì)胞得膜表面分子作為細(xì)胞得觸角,可以與相鄰細(xì)胞得膜表面分子特異性地相互識別和相互作用,以達(dá)到功能上得相互協(xié)調(diào)在機(jī)體發(fā)育和免疫反應(yīng)中扮演著重要角色53、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(cellsignaltransduction)定義細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)得受體感受胞外信息分子得刺激,經(jīng)復(fù)雜得細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)得轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能,這一過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信息分子(配基或配體,ligand)包括:神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子、氣體分子(NO、CO)分為:激動(dòng)劑(agonist)或拮抗劑(antagonist)6

分類跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Transmembranesignaltransduction):胞外信息分子與膜受體結(jié)合,將信息傳遞至胞漿或核內(nèi),調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能得過程(第二信使學(xué)說)核受體介導(dǎo)得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction):信息分子與位于胞漿或核內(nèi)得受體結(jié)合,激活得核受體作為轉(zhuǎn)錄因子,在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因得轉(zhuǎn)錄活性,從而誘發(fā)細(xì)胞特定得應(yīng)答反應(yīng)(基因調(diào)節(jié)學(xué)說)

7膜受體介導(dǎo)得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)受體具有酶活性或酶偶聯(lián)受體核受體介導(dǎo)得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)8配體為化學(xué)信號(主要為神經(jīng)遞質(zhì)),故又稱為遞質(zhì)門控離子通道(transmitter-gatedionchannel)主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體得結(jié)合,改變通道蛋白得構(gòu)型,導(dǎo)致離子通道得開啟或關(guān)閉,最終將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號(一)離子通道型受體(IonChannelLinkedReceptors)9分為陽離子通道(如乙酰膽堿、谷氨酸和5-HT受體)和陰離子通道(如甘氨酸、γ－氨基丁酸受體)10(二)G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinCoupledReceptors,GPCR)G蛋白(guaninenucleotide-bindingprotein,Gprotein):可與鳥嘌呤核苷酸(GTP)可逆性結(jié)合得蛋白質(zhì)家族11G蛋白偶聯(lián)受體7次跨膜蛋白(7TM,Transmembranedomains)包括:神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子得受體;在味覺、視覺和嗅覺中接受外源理化因素得受體12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流13G蛋白包括:異三聚體G蛋白(39~46kDa);小分子G蛋白(21～28kD)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)就是通過G蛋白活性和非活性狀態(tài)得轉(zhuǎn)換完成得14G蛋白得分類Gs:激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)Gi:抑制ACGq/11:激活PLCG12/13:激活小G蛋白15活化得G蛋白可激活以下多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腺苷酸環(huán)化酶途徑磷脂酶C途徑離子通道途徑其她磷脂酶途徑161、腺苷酸環(huán)化酶途徑(AdenylylCyclaseSignalTransductionPathway)AC得作用:ATP→cAMP受Gs與Gi得調(diào)節(jié)17cAMP通過激活PKA,調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄或引起靶蛋白磷酸化CRE:cAMPresponseelementCREB:CREbindingprotein18PKA磷酸化得靶蛋白數(shù)目很多192、磷脂酶C途徑受體Gq與G11蛋白調(diào)節(jié)α1腎上腺素能受體、內(nèi)皮素受體、血管緊張素II受體等激活可與Gqα結(jié)合

雙信使系統(tǒng):三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)PIP2203、離子通道途徑G蛋白對離子通道得直接調(diào)節(jié)21G蛋白通過第二信使調(diào)節(jié)離子通道Na+22(三)酶偶聯(lián)受體(EnzymeLinkedReceptors)均為單次跨膜蛋白接受配體后發(fā)生二聚化,并通過胞內(nèi)側(cè)激酶反應(yīng)將胞外信號傳至胞內(nèi),起動(dòng)其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

23酶偶聯(lián)受體得分類受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases)酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(tyrosinekinase-linkedreceptor)

受體酪氨酸磷脂酶磷酸酶受體(Receptortyrosinephosphatases)受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(Receptorserine/threoninekinases)受體鳥苷酸環(huán)化酶(Receptorguanylylcyclases)241、受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase,RTK)胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸激酶配體則以生長因子為代表與細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生得關(guān)系密切25受體酪氨酸激酶得下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ras-MAPK途徑PI3K-AKT途徑PLCγ-PKC途徑26(1)Ras-MAPKpathwayRas得激活需要鳥苷酸交換因子(GEF)參與,如SOS磷酸化得酪氨酸可被一類含有SH2區(qū)得蛋白質(zhì)識別,如接頭蛋白Grb2SOS有SH3結(jié)構(gòu)域,但沒有SH2結(jié)構(gòu)域,不能直接和受體結(jié)合接頭蛋白通過SH2與受體得磷酸酪氨酸殘基結(jié)合,再通過SH3與SOS結(jié)合,SOS與膜上得Ras接觸,從而活化RasSonofsevenless(SOS)MAPK27活化得Ras激活MAPK(mitogen-activatedproteinkinase,絲裂原活化蛋白激酶)得過程28MAPK包括:ERK、p38MAPK、JNK29(2)PI3K-AKT途徑磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinsitol3-kinase,PI3K):由p85調(diào)節(jié)亞單位和p110催化亞單位組成AKT又稱為PKB。激活得Akt主要通過磷酸化失活Bad,起抗凋亡、促細(xì)胞生存得作用30(3)PLCγ-PKC途徑312、酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(tyrosinekinase-linkedreceptor)配體主要為細(xì)胞因子受體得胞內(nèi)區(qū)本身不具有酶活性,但可與其她酪氨酸蛋白激酶(JustanotherkinaseorJanuskinase,JAK)形成復(fù)合物下游激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(Signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)或RAS32結(jié)構(gòu)按配體來分類類固醇激素受體家族:糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雌激素受體、孕激素受體、雄激素受體甲狀腺素受體家族:甲狀腺激素受體(thyroidhormonereceptor,TR)、視黃醇X受體(retinoidXreceptor,RXR)、維生素D3受體(vitaminD3receptor,VDR)孤兒受體:？(四)核受體(nuclearReceptors)33按細(xì)胞內(nèi)定位分類I型核受體II型核受體II型核受體I型核受體34第四節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

(AbnormalCellSignalingandRelatedDiseases)信號分子異常受體環(huán)節(jié)異常遺傳性受體病(原發(fā)性受體病)自身免疫性受體病繼發(fā)性受體病受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙35一、信號分子異常信息分子不足胰島功能損傷↓胰島素生成減少↓細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)糖功能下降↓高血糖

信息分子過量缺血、癲癇、神經(jīng)退行性疾病↓谷氨酸/天冬氨酸增加↓NMDA受體激動(dòng)↓Ca2+內(nèi)流增加↓細(xì)胞內(nèi)鈣超載↓神經(jīng)興奮毒性36二、受體環(huán)節(jié)異常

(一)遺傳性受體病(原發(fā)性受體病)分類累及得受體主要臨床特征膜受體異常家族性高膽固醇血癥

LDL受體

血漿LDL升高,動(dòng)脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病,多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺異常嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體γ鏈T細(xì)胞減少或缺失,反復(fù)感染II型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正?；蛏吆耸荏w異常雄激素抵抗綜合征

雄激素受體

不育癥,睪丸女性化維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害,禿發(fā),繼發(fā)性甲狀旁腺素增高甲狀腺素抵抗綜合征β甲狀腺素受體甲狀腺功能減退,生長遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松,不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血壓371、家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia,FH)因LDL受體數(shù)量減少或功能異常,其對血漿LDL得清除能力降低,發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化得危險(xiǎn)顯著升高LDL受體突變得分子機(jī)制受體合成受損受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成熟障礙或向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)受阻受體與配體結(jié)合力降低受體內(nèi)吞缺陷受體再循環(huán)障礙38由于遺傳性ADH受體及受體后信息傳遞異常,導(dǎo)致腎小管對ADH反應(yīng)性降低引起得尿崩癥性連鎖隱性遺傳,男性兒童發(fā)病多尿,煩渴,多飲;血漿ADH水平無降低發(fā)病機(jī)制:ADH-V2受體變異,腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白(AQP2)異常2、家族性腎性尿崩癥39(二)自身免疫性受體病自身免疫性受體病:因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體得自身抗體而引起得疾病分類累及得受體主要臨床特征重癥肌無力Ach受體活動(dòng)后肌無力自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體

抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大

甲狀腺功能減退II型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正?；蛏甙仙CTH受體色素沉著,乏力,血壓低401、