抗炎治療與肺保護(hù)策略第一頁(yè)，共44頁(yè)?？寡字委熂胺伪Ｗo(hù)策略

--烏司他丁相關(guān)文獻(xiàn)解讀重癥醫(yī)學(xué)科張衛(wèi)星20131207第二頁(yè)，共44頁(yè)。急性炎癥反應(yīng)在ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用當(dāng)前，破壞性的急性肺局部或全身的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致ARDS的根本原因。在此過(guò)程中，各種炎癥細(xì)胞大量釋放具有細(xì)胞毒性的炎性介質(zhì)損害肺臟氣-血屏障，繼而導(dǎo)致肺功能障礙。機(jī)械通氣、低血壓、低灌注等醫(yī)源或非醫(yī)源性因素也均能夠不同程度地加劇炎癥反應(yīng)，一些因素緊密伴隨治療手段,故往往難以避免。第三頁(yè)，共44頁(yè)。第四頁(yè)，共44頁(yè)。當(dāng)前的抗炎治療和肺保護(hù)措施有哪些？保護(hù)性肺通氣體外氧合膜激素………………..烏司他丁，能否成為一顆新星?破壞性的急性炎癥反應(yīng)將貫穿于ARDS的主要過(guò)程，能否有效控制這種反應(yīng)是決定預(yù)后的關(guān)鍵。第五頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁是人體天然存在的抑炎物質(zhì)在血液中，90%~98%的烏司他丁是以前體的形式存在烏司他丁前體主要在肝臟合成，其他細(xì)胞也能表達(dá)IαI(inter-α-inhibitor，間a胰蛋白酶抑制劑），人體中以此為主PαI(pre-α-inhibitor)第六頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁前體濃度低的患者更易出現(xiàn)休克與死亡TheJournalofInfectiousDiseases2003,188:919–26健康對(duì)照存活病人死亡病人血漿IαI濃度,mg/L無(wú)休克

(n=18)休克

(n=33)血漿IαI濃度,mg/L死亡患者烏司他丁前體濃度更低休克患者烏司他丁前體濃度更低第七頁(yè)，共44頁(yè)。膿毒癥患者IαI顯著低于正常水平患者人數(shù)IαI(mg/dl)本研究納入患者IαI分布情況參考研究納入正常人群IαI分布情況1.BalduyckM,etal.JLabClinMed.

2000Feb;135(2):188-98.2.MizonC,etal.JImmunolMethods.

1996Mar28;190(1):61-70.本研究患者(n=20)平均IαI為59±32mg/L，而正常人群(n=30)平均水平為241±70mg/L，(P<0.0001)，僅僅只有正常人群的四分之一第八頁(yè)，共44頁(yè)。IαIUTI(尿胰蛋白酶抑制劑)(inter-α-胰蛋白酶抑制劑)彈性蛋白酶在炎癥部位，IaI被彈性蛋白酶裂解釋放出烏司他丁第九頁(yè)，共44頁(yè)。酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細(xì)胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖類水解酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性烏司他丁對(duì)粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制活性最強(qiáng)烏司他丁抑制多種水解酶10第十頁(yè)，共44頁(yè)。主要信息2的故事點(diǎn)：烏司他丁抗炎機(jī)制1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a烏司他丁硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細(xì)胞

XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細(xì)胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細(xì)胞損害烏司他丁抑制炎癥介質(zhì)及溶酶體酶釋放11第十一頁(yè)，共44頁(yè)。這是一項(xiàng)用烏司他丁天然缺失（-/-）與正常表達(dá)兩種基因型小鼠所進(jìn)行的對(duì)比性研究。分別在這兩種基因型的小鼠腹腔內(nèi)注射1mg/kg內(nèi)毒素以誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。然后對(duì)比這兩種動(dòng)物血液學(xué)和組織學(xué)的變化。機(jī)體內(nèi)缺失烏司他丁會(huì)……?InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

第十二頁(yè)，共44頁(yè)。UTI缺乏組小鼠肺組織中

中性粒細(xì)胞數(shù)目和MCP-1顯著上升中性粒細(xì)胞數(shù)(個(gè)/mm2)肺研究顯示，UTI缺乏組小鼠肺組織中中性粒細(xì)胞數(shù)目顯著上升LPS刺激后，肺MCP-1水平在UTI缺乏組顯著高于WT組提示UTI通過(guò)抑制肺臟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及促炎細(xì)胞因子和趨化因子的過(guò)度表達(dá)，達(dá)到減輕肺損傷的作用InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

WT組UTI缺乏組P<0.01溶媒LPS溶媒100200300400LPS單核細(xì)胞趨化因子MCP-1WT組UTI缺乏組第十三頁(yè)，共44頁(yè)。病理檢查發(fā)現(xiàn)UTI缺乏組小鼠

肺組織中炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重各組小鼠肺組織病理切片檢查InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

A：UTI(-/-)組LPS組；B：WT組LPS組C：UTI(-/-)組溶媒組；D：WT組溶媒組第十四頁(yè)，共44頁(yè)。研究顯示：烏司他丁前體濃度與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)烏司他丁可抑制絲氨酸蛋白酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜和細(xì)胞膜，減少炎癥介質(zhì)釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)臟器功能與正常動(dòng)物相比，先天缺陷烏司他丁的機(jī)體在遭受致炎因素攻擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)包括肺臟在內(nèi)的全身更嚴(yán)重的器官炎性損害因此，烏司他丁是保護(hù)機(jī)體免受炎性損害的重要機(jī)制。InoueK,etal.MolPharmacol.

2005Mar;67(3):673-80.

第十五頁(yè)，共44頁(yè)。ARDS患者肺泡中烏司他丁濃度不足以滅活PMNE手術(shù)后ARDS患者肺泡灌洗液中粒細(xì)胞彈性蛋白酶和烏司他丁濃度明顯升高，但是，烏司他丁升高的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平，不足以抑制彈性蛋白酶對(duì)肺組織的損傷。SurgToday,JpnJSurg(1999)29:1030-33支氣管肺泡灌洗液ARDS組(n=8)對(duì)照組（n=8）粒細(xì)胞彈性蛋白酶（ng/ml）1277±158938±26烏司他丁(mU/ml)225±17581±40粒細(xì)胞彈性蛋白酶/烏司他?。╪g/mU）6.36±7.240.54±0.38第十六頁(yè)，共44頁(yè)。當(dāng)疾病進(jìn)展到一定程度，體內(nèi)烏司他丁水平嚴(yán)重不足，不足以滅活被激活的酶這時(shí)，給予外源性的抗炎措施是合理的外源的烏司他丁能夠有效保護(hù)機(jī)體免受炎癥損害嗎？第十七頁(yè)，共44頁(yè)。大劑量烏司他丁預(yù)防大鼠放射性肺損傷的療效對(duì)照組(N=60)：注射生理鹽水治療組P1(N=45)：烏司他丁40萬(wàn)U/kg，qd×7d，造模前3天開(kāi)始給藥治療組P2(N=45)：烏司他丁20萬(wàn)U/kg，qd×7d，造模前3天開(kāi)始給藥治療組A1(N=45)：烏司他丁40萬(wàn)U/kg，qd×7d，造模后開(kāi)始給藥治療組A2(N=45)：烏司他丁20萬(wàn)U/kg，qd×7d，造模后開(kāi)始給藥放射性肺損傷SD大鼠模型(N=240)8周齡，約240gR主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：大鼠肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：TGF-β1,IL-6,羥脯氨酸和層粘連蛋白

第十八頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁顯著降低放射性肺損傷大鼠模型的死亡率第十九頁(yè)，共44頁(yè)。造模前應(yīng)用烏司他丁顯著減輕大鼠肺損傷程度對(duì)照組治療組A1治療組P1肺泡炎（造模后4周）肺間質(zhì)纖維化（造模后4周）第二十頁(yè)，共44頁(yè)。造模前應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著減輕大鼠肺泡炎程度aaa,ba,bap<0.05，與對(duì)照組比較bp<0.05，與P1組比較第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。造模前應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著改善大鼠的肺纖維化程度第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。造模前應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著降低大鼠體內(nèi)TGF-β1和TNF-α水平2h4w8w24wA1A1P1P1β-actinTGF-β1TNF-αkDa12.512.5171743第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。預(yù)防性應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著改善大鼠的肺損傷程度，包括肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化預(yù)防性應(yīng)用大劑量烏司他丁顯著減輕大鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)大劑量烏司他丁可以可能是預(yù)防放射性肺損傷的理想用藥策略第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁在急性呼吸窘迫綜合征的臨床應(yīng)用研究2006年發(fā)表于《中國(guó)急救醫(yī)學(xué)》李文放,陳杰.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。研究設(shè)計(jì)56例急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者A組烏司他丁治療組(n=28)B組糖皮質(zhì)激素（GC）治療(n=28)隨機(jī)雙盲觀察用藥后1h患者收縮壓、尿量、心率、氧合指數(shù)的改變觀察1周后胃液pH值和潛血試驗(yàn)、血糖的變化比較兩組患者真菌感染發(fā)生率、帶管時(shí)間、平均住院時(shí)間和死亡率靜脈推注烏司他丁60萬(wàn)U/d靜脈推注甲基強(qiáng)的松龍120mg/h李文放,陳杰.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁與糖皮質(zhì)激素(GC)均具有抗休克、

改善循環(huán)和改善氧合的作用與基線相比，治療1h后的變化值*與基線相比，P<0.05********P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05李文放,陳杰.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁降低帶管時(shí)間、平均住院時(shí)間和死亡率的效果明顯優(yōu)于GC與基線相比，治療1周后的變化值P<0.05P<0.05P<0.05李文放,陳杰.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁較GC能更有效防止應(yīng)激性潰瘍、高血糖、真菌感染等并發(fā)癥的發(fā)生與基線相比，治療1周后的變化值*與基線相比，P<0.05P<0.05P<0.05P<0.01P<0.05李文放,陳杰.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。研究顯示：烏司他丁與糖皮質(zhì)激素(GC)均具有抗休克、改善循環(huán)和改善氧合的作用烏司他丁降低帶管時(shí)間、平均住院時(shí)間和死亡率的效果明顯優(yōu)于GC烏司他丁較GC能更有效防止應(yīng)激性潰瘍、高血糖、真菌感染等并發(fā)癥的發(fā)生結(jié)論：烏司他丁可有望代替GC應(yīng)用于ARDS的臨床治療李文放,陳杰.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2006,26(9).第三十頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用2007年發(fā)表于《肝膽胰外科雜志》涂玉亮等,烏司他丁對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。研究設(shè)計(jì)病例選擇及分組入選2000.06～2006.02，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院收治的重癥急性胰腺炎(SAP)患者205例，93例為烏司他丁(UTI治療組，112例為對(duì)照組。治療組入院時(shí)45例不伴急性肺損傷(ALI)，治療組53例不伴ALI治療方法UTI治療組：UTI治療(20萬(wàn)單位，靜脈滴注，2次/日)+常規(guī)治療對(duì)照組：常規(guī)治療療效評(píng)估在入院時(shí)不伴ALI的患者中評(píng)估ALI發(fā)病率以評(píng)價(jià)烏司他丁的防治作用依據(jù)ALI治療標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分評(píng)估患者肺損傷程度以評(píng)價(jià)烏司他丁的治療作用涂玉亮等,烏司他丁對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁顯著降低SAP患者ALI發(fā)病率98例人院時(shí)未出現(xiàn)ALI的患者(治療組45例，對(duì)照組53例)，在治療過(guò)程中治療組有16例發(fā)生ALI(35.6％)，對(duì)照組有36例發(fā)生ALI(67.9％)，與對(duì)照組比較，治療組發(fā)病率顯著降低(p<0.05)24小時(shí)內(nèi)早期使用烏司他丁，ALI/ARDS發(fā)病率更低患者比例(%)p<0.05p<0.01p<0.05涂玉亮等,烏司他丁對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁顯著改善SAP患者肺損傷程度，

降低病死率治療后第3、6、10天UTI治療組肺損傷程度較對(duì)照組顯著減輕(P<0.05)，尤其以第6天最為顯著(P<0.01)UTI治療組1例患者因MODS死亡，對(duì)照組10例患者死亡治療6天后ALI評(píng)分正?；颊邤?shù)量p<0.01涂玉亮等,烏司他丁對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性急性肺損傷的預(yù)防和治療作用.肝膽胰外科雜志.2007;19(4):224-226.第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。研究顯示：烏司他丁顯著降低SAP患者ALI發(fā)病率，24小時(shí)內(nèi)預(yù)防作用更好烏司他丁顯著改善SAP患者肺損傷程度，降低病死率結(jié)論：烏司他丁在治療急性胰腺炎時(shí)可以顯著減少急性肺損傷的發(fā)生,并能促進(jìn)急性肺損傷的好轉(zhuǎn),對(duì)急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷有顯著預(yù)防和治療作用第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。急性肺損傷肺保護(hù)性通氣烏司他丁干預(yù)的臨床研究2006年發(fā)表于《中國(guó)急救醫(yī)學(xué)》姜興權(quán)等，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。研究設(shè)計(jì)57例急性肺損傷(ALI)患者烏司他?。?0萬(wàn)U，qd-bid,7-10d）+肺保護(hù)性通氣實(shí)驗(yàn)組n=29肺保護(hù)性通氣對(duì)照組n=28逐步降低通氣機(jī)支持水平撤機(jī)的參考指標(biāo)淺快呼吸指數(shù)(f/Vt)≤105治療5天，觀察如下指標(biāo)呼吸力學(xué)、動(dòng)脈血?dú)饧把鲃?dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)肺保護(hù)性通氣烏司他丁干預(yù)在防治多器官功能障礙綜合征及降低其病死率中的作用隨機(jī)分組姜興權(quán)等，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。肺損傷控制率機(jī)械通氣所致肺損傷機(jī)械通氣相關(guān)心肌缺血和心律失常因頑固性低氧血癥死亡因多器官功能衰竭死亡ICU病死率兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)患者百分比(%)烏司他丁顯著提高肺損傷控制率，

降低ICU病死率姜興權(quán)等，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。烏司他丁改善患者血流動(dòng)力學(xué)平均動(dòng)脈壓(mmHg)心率(次/min)p>0.05p>0.05P<0.05P<0.05平均動(dòng)脈壓：正常值為70~105mmHg心率：正常值為60-100次/分姜興權(quán)等，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2006年3月第26卷第3期第三十九頁(yè)，共44頁(yè)。烏