X-based-X全程管理模式下晚期乳腺癌化療理想方案第一頁，共33頁。中國晚期乳腺癌發(fā)生率高，預后差中國乳腺癌發(fā)病率為25.89/10萬1，是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高居女性腫瘤疾病首位216-20%的乳腺癌患者診斷時為晚期乳腺癌，接受輔助治療的早期患者中50%會發(fā)展為晚期乳腺癌3晚期乳腺癌自確診后的中位生存期為2-3年，僅5-10%的患者生存率超過5年4陳萬青中國腫瘤登記年報2014.全國腫瘤防治研究辦公室,全國腫瘤登記中心,腫瘤登記工作總結2013.YinWetal.,Oncotarget.2015;6(36):39365-72.HuoberJ,ThürlimannB,BreastCare(Basel).2009;4(6):367-372.第二頁，共33頁。延長生存是晚期乳腺癌的主要治療目標其治療目標包括：緩解患者癥狀提高生活質量延長患者生存期CardosoFetal.,AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.晚期乳腺癌通常難以治愈第三頁，共33頁。晚期乳腺癌一線化療方案需關注的因素蒽環(huán)類藥物的累積劑量心臟損害狀況紫杉類藥物的使用狀況長期毒副反應療效如何患者依從性長期使用長期毒副反應第四頁，共33頁。聯(lián)合化療方案的選擇指征CardosoFetal.,AnnOncol.2014;25(10):1871-88.疾病進展迅速威脅生命的內臟轉移需快速控制癥狀或病情第五頁，共33頁。研究名稱Coates1987Harris1990Muss1991Ejlertsen1993Gregory1997Falkson1998Bastit2000Nooij2003Gennari2006Majordomo2009Alba2010總計權重%HR95%CI130.790.62-1.0121.060.57-1.9751.110.74-1.67170.780.63-0.9750.810.54-1.2180.940.69-1.28180.960.78-1.18171.030.83-1.2741.120.73-1.7270.940.67-1.3250.860.58-1.271000.910.84-0.99異質性檢驗：p=0.69療效檢驗：p=0.0460.1110長期更佳短期更佳HR+95%CIGennariAetal.,JClinOncol.2011;29(16):2144-9.Meta分析：延長一線化療時間顯著延長患者OS對共納入2269例接受一線化療的轉移性乳腺癌患者的11項隨機臨床試驗進行的一項系統(tǒng)性回顧和meta分析死亡風險顯著下降9%第六頁，共33頁。Meta分析：延長一線化療時間顯著延長患者PFS研究名稱Coates1987Harris1990Muss1991Ejlertsen1993Gregory1997Falkson1998Bastit2000Nooij2003Gennari2006Majordomo2009Alba2010總計權重%HR95%CI130.560.44-0.7121.180.65-2.1530.260.16-0.43280.710.61-0.83100.700.53-0.9250.460.31-0.68110.650.50-0.8480.670.50-0.9061.010.71-1.4380.770.57-1.0560.530.37-0.761000.640.55-0.760.1110異質性檢驗：p=0.01療效檢驗：p<0.001長期更佳短期更佳HR+95%CIGennariAetal.,JClinOncol.2011;29(16):2144-9.對共納入2269例接受一線化療的轉移性乳腺癌患者的11項隨機臨床試驗進行的一項系統(tǒng)性回顧和meta分析疾病進展風險顯著下降36%第七頁，共33頁。晚期乳腺癌維持治療至疾病進展

是各權威指南一致建議的治療策略CardosoFetal.,AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.

BingheXuetal.,TranslCancerRes2015;4(5):557-73.NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology——BreastCancer(Version1)2016.201420152016晚期乳腺癌國際共識指南1一般來說一個化療方案應持續(xù)給藥直至疾病進展或毒性不能耐受中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范2晚期乳腺癌標準的藥物治療為應用一個治療方案直至疾病進展換藥NCCN指南3晚期乳腺癌標準的臨床治療為一線化療直至疾病進展第八頁，共33頁。目前面臨的治療困惑疾病未進展時患者因不能耐受聯(lián)合化療副反應而提前中斷化療維持治療新策略停止有效治療后疾病進展風險顯著升高，因此維持治療至關重要一線聯(lián)合化療誘導治療后，繼以“單藥維持治療”維持化療方案選擇連續(xù)性維持治療：在聯(lián)合化療治療有效后，繼續(xù)使用其中一種治療有效藥物維持治療轉換性維持化療：實質為將二線化療提前晚期乳腺癌化療需要考慮的問題江澤飛.晚期乳腺癌全程管理2012:1-5.應采取"細水長流、延年益壽"策略，不必操之過急將療效尚不可預知的二線化療提前使用聯(lián)合化療有效的患者，如果因為不良反應不能繼續(xù)耐受聯(lián)合化療者，可以考慮原先聯(lián)合方案中其中一個單藥進行維持治療，以盡量延長疾病控制時間第九頁，共33頁。2008年：晚期乳腺癌“維持治療”理念提出一線標準化療（6-8療程）達CR、PR、SD（非進展）后的繼續(xù)藥物治療從而延長TTP，達到緩解癥狀、提高生活質量、延長生存時間的目的CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；TTP：至腫瘤進展時間ExpertRevAnticancerTher.2008Dec;8(12):1907-12.第十頁，共33頁。晚期乳腺癌的全程管理理念2003年2008年2011年2012年轉變現(xiàn)有治療策略，將晚期乳腺癌作為"慢性病"進行長期的治療和管理1一線化療6-8周期達疾病控制后，采取有效維持治療，延緩復發(fā)。取代了原有"停止化療，等待復發(fā)"的治療模式1江澤飛.晚期乳腺癌全程管理2012:1-5.Sánchez-Mu?ozAetal.,ExpertRevAnticancerTher.2008;8(12):1907-12.維持化療2將惡性腫瘤作為一種慢性病1延長晚期乳腺癌生存，改善生活質量的關鍵在于盡可能延長有效治療的時間對接受聯(lián)合化療后疾病無進展的患者，為鞏固療效而采取的進一步治療1SABCS會議乳腺癌慢性病治療理念1晚期乳腺癌全程管理治療模式1第十一頁，共33頁。維持化療江澤飛.晚期乳腺癌全程管理2012:1-5.診斷1緩解或穩(wěn)定疾病進展二、三線化療一線化療（6-8個周期）維持化療（延緩進展）X,、Y、Z：示意細胞毒藥物節(jié)拍化療持續(xù)性單藥維持轉換性維持治療X+YX+Y（低劑量）X或YZ維持治療的3種模式第十二頁，共33頁。希羅達?是一種腫瘤特異性化療藥物腸道5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤CyDCETP胸苷磷酸化酶（TP）希羅達?肝臟希羅達?CyD：胞苷脫氨酶；CE：羧酸酯酶；5'-DFUR：5′-脫氧-5-氟尿苷；5′-DFCR：5′-脫氧-5-氟胞苷；5-FU：5-氟尿嘧啶Blum,TheOncologist2001;6:56-64.第十三頁，共33頁。多種化療藥物可增加乳腺腫瘤細胞內TP活性EndoM,etal.IntJCancer1999;83:127–34.SawadaN,etal.ProcAmAssocCancerRes2002(Abst5388).******與賦形劑相比p<0.05人類乳腺腫瘤細胞異種移植物中，TP活性（與賦形劑相比的）上調倍數(shù)*劑量mg/kg藥物22111111第十四頁，共33頁。患者序號TP活性腫瘤細胞基質細胞多西紫杉醇給藥前多西紫杉醇給藥后多西紫杉醇給藥前多西紫杉醇給藥后1++/++++++2++/++++++3+++++4±±/+++++5++/++++++6++++7－+++8－－++KUROSUMIetal.,ONCOLOGYREPORTS2000;7:945-8.－：陰性；±：微弱；+：輕度增加；++：明顯增加；：反應性增加87.5%的晚期乳腺癌患者接受多西他賽治療后出現(xiàn)腫瘤細胞內TP活性升高多西他賽明顯增加乳腺腫瘤細胞內TP活性第十五頁，共33頁。血液學

毒性惡心/

嘔吐脫發(fā)黏膜炎/

口腔炎心臟

毒性腎毒性肝臟

毒性變態(tài)

反應膀胱神經(jīng)

毒性皮膚

毒性腹瀉環(huán)磷酰胺+++++++++++++甲氨蝶呤++++++++++++++5-FU+++++++++卡鉑+++++++順鉑++++++++++希羅達?+++++++吉西他濱+++++流行性感冒樣綜合征、水腫Epi-/阿霉素+++++++++++蒽環(huán)類藥物存在藥物外滲漏現(xiàn)象，需使用右丙亞胺進行處理PEG化脂質體阿霉素+++++（+）++++脂質體阿霉素+++++（+）++米托蒽醌+++++++紫杉醇++++++++++++++肌痛多西他賽++++++++++++++肌痛、液體潴留、指甲長春瑞濱++（+）+++血栓性靜脈炎、便秘希羅達?與常用化療藥物總體安全性AGOBreastCommittee,DiagnosisandTreatmentofPatientswithPrimaryandMetastaticBreastCancer(Version1)2016.第十六頁，共33頁。希羅達?+多西他賽vs.多西他賽單藥

TTP及OS顯著獲益HR=0.652P=0.0001希羅達?+多西他賽（n=255）多西他賽（n=256）0.61.00.80.40.200510152025304.26.1TTP（月）評估概率O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.HR=0.775P=0.0126希羅達?+多西他賽（n=255）多西他賽（n=256）0.61.00.80.40.20051015202530OS（月）評估概率11.514.5希羅達?+多西他賽vs.多西他賽疾病進展風險顯著下降35%希羅達?+多西他賽vs.多西他賽死亡風險顯著下降23%對來自16個國家、75家研究中心的511例晚期轉移性乳腺癌患者進行的一項隨機、國際性、III期研究1.9個月3個月第十七頁，共33頁。希羅達?+多西他賽vs.多西他賽單藥

ORR顯著獲益O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.P=0.006?對來自16個國家、75家研究中心的511例晚期轉移性乳腺癌患者進行的一項隨機、國際性、III期研究第十八頁，共33頁。希羅達?+多西他賽vs.多西他賽單藥

生活質量相當80604000121824303642486時間（周）希羅達?+多西他賽（n=218）多西他賽（n=224）O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.生活質量-總體健康狀況評分對來自16個國家、75家研究中心的511例晚期轉移性乳腺癌患者進行的一項隨機、國際性、III期研究第十九頁，共33頁。希羅達?+多西他賽vs.多西他賽單藥

安全性相似時間（周）希羅達?+多西他賽（n=251）多西他賽（n=255）發(fā)生3-4級治療相關不良事件的患者比例（%）061218243036424854010080604020O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.對來自16個國家、75家研究中心的511例晚期轉移性乳腺癌患者進行的一項隨機、國際性、III期研究第二十頁，共33頁。XTvs.ET一線治療轉移性乳腺癌一項前瞻性、多中心、隨機、對照、Ⅲ期臨床研究未進展或無嚴重毒性患者治療6周期，緩解患者可繼續(xù)治療XT（希羅達?+多西他賽）n=136X

950mg/m2bid,d1–14,q3w

T75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他賽）n=136E75mg/m2,d1,q3wT75mg/m2,d1,q3w主要終點：TTP次要終點：OS、RR、緩解時間、安全性入組患者(N=272)MBC約70%患者有蒽環(huán)類治療史RD.Mavroudis,etal.AnnalsofOncology2010;21:48–54.第二十一頁，共33頁。希羅達?+多西他賽vs.表柔比星+多西他賽療效相當，TTP及OS均無顯著差異D.Mavroudisetal.,

AnnalsofOncology2010;21:48–54.希羅達?+多西他賽（n=136）表柔比星+多西他賽（n=136）p=0.735無進展患者比例（%）11TTP（月）1002030405060708010.6020406010080OS（月）p=0.74437.635.7無進展患者比例（%）10020304050607080020406010080希羅達?+多西他賽（n=136）表柔比星+多西他賽（n=136）希羅達?+多西他賽vs.表柔比星+多西他賽TTP相似希羅達?+多西他賽vs.表柔比星+多西他賽OS相似第二十二頁，共33頁。毒副作用表柔比星+多西他賽（n=136）希羅達?+多西他賽（n=136）P值1級

（%）2級

（%）3級

（%）4級

（%）1級

（%）2級

（%）3級

（%）4級

（%）貧血65190.7-6260.7-0.001a中性粒細胞減少51122358417290.069b發(fā)熱性中性粒細胞減少0.70.7290.70.70.770.409b血小板減少2420.7-190.7--0.176a惡心/嘔吐2440.7-1571-0.067a腹瀉76--671-0.353a粘膜炎63--96--0.238a神經(jīng)毒性32--73--0.702a乏力21111-2342-0.099a過敏性反應40.7--40.71-0.314a手足綜合征0.70.7--764-0.024b指甲變化2.90.7--8.82.20.7-0.176a希羅達?+多西他賽vs.表柔比星+多西他賽安全性數(shù)據(jù)D.Mavroudisetal.,

AnnalsofOncology2010;21:48–54.a：2-3級比較；b：3-4級比較第二十三頁，共33頁。以希羅達?為基礎的一線化療

顯著改善晚期乳腺癌患者ORRYinWetal.,Oncotarget.2015;6(36):39365-72.HR（95%CI）權重（%）研究名稱LamSW（2014）LückHJ（2013）ViciP（2011）StocklerMR（2011）BachelotT（2011）WardleyAM（2010）MavroudisD（2010）O'ShaughnessyJA（2001）總計（I2=0.0%，p=0.435）0.2174.6211.14（1.03，1.26）1.89（0.77，4.62）1.11（0.89，1.39）0.97（0.82，1.14）1.31（0.85，2.01）1.18（0.73，1.92）0.93（0.53，1.64）1.12（0.88，1.42）1.29（1.03，1.60）19.8820.114.267.154.6922.9319.121.86100.00與無希羅達?為基礎的化療方案相比，接受希羅達?為基礎的化療方案治療晚期或轉移性乳腺癌患者，ORR顯著改善（p=0.013）有利于無希羅達?為基礎的化療有利于以希羅達?為基礎的化療ORR顯著增加14%第二十四頁，共33頁。以希羅達?為基礎的一線化療

顯著延長晚期乳腺癌患者PFSHR（95%CI）權重（%）研究名稱0.362.781SmorenburgCH（2014）LamSW（2014）StocklerMR（2011）BachelotT（2011）WardleyAM（2010）O'ShaughnessyJA（2001）總計（I2=56.3%，p=0.025）LückHJ（2013）ViciP（2011）0.77（0.69，0.87）0.60（0.36，1.02）0.73（0.53，0.99）0.86（0.53，1.40）0.86（0.67，1.10）1.19（0.71，2.01）1.01（0.78，1.30）0.56（0.44，0.71）0.68（0.42，1.09）5.8423.1920.355.634.9021.6013.604.90100.00YinWetal.,Oncotarget.2015;6(36):39365-72.與無希羅達?為基礎的化療方案相比，接受希羅達?為基礎的化療方案一線治療晚期或轉移性乳腺癌患者，PFS顯著更長（p<0.0001）有利于以希羅達?為基礎的化療有利于無希羅達?為基礎的化療疾病進展風險顯著下降23%第二十五頁，共33頁。國內外指南一致建議

以希羅達?為基礎的聯(lián)合方案治療晚期乳腺癌CardosoFetal.,AnnOncol.2012;23Suppl7:vii11-9.NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology——BreastCancer(Version1)2016.中國進展期乳腺癌共識指南（CABC2015）.AGOBreastCommittee,DiagnosisandTreatmentofPatientswithPrimaryandMetastaticBreastCancer(Version1)2016.TextTextTextText希羅達?+多西他賽1希羅達?+多西他賽2希羅達?+多西他賽3希羅達?+多西他賽4第二十六頁，共33頁。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中華醫(yī)學雜志2011;91(2):73-5.維持化療的理想選擇，應該是：單藥治療有效相對低毒便于長期使用復發(fā)轉移乳腺癌化學治療基本原則

建議維持化療的理想藥物如口服靶向化療藥物希羅達?等高效低毒便利第二十七頁，共33頁。希羅達?被認為是單藥維持化療的優(yōu)選藥物Blum,TheOncologist2001;6:56-64.GelmonKetal.,Oncologist.2006;11(Suppl1):42-51.希羅達?具有特異性作用于腫瘤抗癌作用1，大量臨床實踐驗證，療效確切2希羅達