西安楊森制藥有限公司翻譯北核協(xié)會審核藥審中心最終核準(zhǔn) 2 2 2 3 3 4 4 4 4 5 5 5 7A.藥物涂抹在食物上（Sprinkles） 7 81食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則本指南為主辦方和/或申請者計(jì)劃開展口服藥品的食物對生物利用度（BA）影響和上市申請（NDAs）、仿制藥申請（ANDAs）以及這些申請的補(bǔ)充資料的一部分。該指南食物對生物利用度影響的研究通常用于新藥，并在藥品IND階段開展，旨在比較餐另一方面，餐后物等效性（BE）研究則是在ANDAs階段開展，目的是證實(shí)在進(jìn)食狀態(tài)下2有開展具體機(jī)制研究之前，要確定食物對藥物生物利用度影響的明確機(jī)制是非常困難并影響藥物的生物等效性。對于BCSI類藥物的普通制劑，食物可通過延緩胃排空和延對于其他普通制劑（BCSII類、III類和IV類藥品）以及所有的緩釋藥品，食物影響極有可能與影響藥品體內(nèi)溶出和/或藥物吸收的更多復(fù)雜因素有關(guān)。在這些情況下，究，以及作為ANDAs研究一部分何時(shí)開展餐后生物等效性研究提出了建議。對于已批準(zhǔn)我們建議對所有新化學(xué)實(shí)體（NCEs）在IND開發(fā)期內(nèi)都應(yīng)開展食物對生物利用度的影響的有關(guān)信息，同時(shí)也為藥品標(biāo)簽中的臨床藥理學(xué)和/或劑量和給藥方式部分內(nèi)容提供信息。如果在藥品批準(zhǔn)前申辦者對臨床試驗(yàn)處方在成份、組成和/或制造工藝上進(jìn)行1參見行業(yè)指南中關(guān)于豁免根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)劃分的速釋固體口服制劑的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究的有關(guān)內(nèi)容。3）（），在對照藥藥品說明書的劑量與給藥方式部分內(nèi)容中陳述該產(chǎn)品只能在空腹情況我們建議所有緩釋劑型都需要開展食物對生物利用度的影響和餐后生物等效性研擬上市藥品與主要臨床試驗(yàn)藥品如果在成份、組成和/或生產(chǎn)工藝發(fā)生變化時(shí)，申4），食物對生物利用度的影響和餐后生物等效性研究均可在普通人群中選擇健康志愿品應(yīng)該用于餐后生物等效性研究中。對于ANDAs中的多種規(guī)格的產(chǎn)品，如果使用最高規(guī)我們建議在食物對生物利用度的影響和餐后生物等效性研究中所使用的營養(yǎng)餐預(yù)為食物對生物利用度的影響和餐后生物等效性研究的試驗(yàn)用餐。該試驗(yàn)餐約可從蛋白5給出試驗(yàn)餐的卡路里熱量明細(xì)單。如果試驗(yàn)中使用與上述卡路里細(xì)目分類不同的營養(yǎng)餐，申辦者需要提供使用該不同的營養(yǎng)餐的科學(xué)依據(jù)。對于NDA，申辦者可選擇采用不空腹?fàn)顟B(tài)服藥:在空腹過夜至少10小時(shí)之后，受試者用2進(jìn)食狀態(tài)服藥:在空腹過夜至少10小時(shí)之后，受試者服用藥物制劑前30分?jǐn)z入推薦營養(yǎng)餐。試驗(yàn)受試者應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成進(jìn)食過程；服藥時(shí)間在開始進(jìn)食后30分鐘。受試者用240毫升（8液體盎司）水送服藥物制劑。受試者在服藥后至少4小時(shí)內(nèi)不允許攝入任何食物。除服藥前和服藥后1小時(shí)，在其他時(shí)間可以按需飲水。受試者在用度影響的研究結(jié)果做標(biāo)簽陳述3。在食物對生物利用度的影響和餐后生物等效性研究藥物總暴露量，或者藥時(shí)曲線下面積（AUC2一份典型的試驗(yàn)用餐包括兩份黃油煎蛋、兩片培根、兩片黃油吐司、4盎司煎土豆餅以及8盎司全脂牛奶。該試驗(yàn)餐也可用其他營養(yǎng)餐來替代，只要后者具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳食量和食物黏度相當(dāng)。3對于NDA，藥品標(biāo)簽要求的法規(guī)參見21CFR的201部分。6積和血藥達(dá)峰濃度）進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)化。應(yīng)滿足受試藥與對照品的AUC0-inf,AUC0-t和Cmax等參數(shù)的人群幾何平均值的90%置信區(qū)間（參見行業(yè)指南中關(guān)于建立生物等效性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析說明（即藥物與食物同服所引起全身藥物暴露的改變從而導(dǎo)致藥物安全性或有效性問圍時(shí)，申辦者應(yīng)該根據(jù)已知的研究藥物劑量-響應(yīng)（藥物暴露-響應(yīng)）和/或研究藥物制劑的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性的整體臨床數(shù)據(jù)，對具有臨床意義的食物影響提出具體食物對生物利用度影響的研究結(jié)果應(yīng)該在標(biāo)簽信息中的臨床藥理學(xué)部分內(nèi)容中真實(shí)反藥物暴露的升高可能具有臨床意義，因此【本藥品】只能在空腹?fàn)顟B(tài)下服用（餐前1小7結(jié)果表明：血藥達(dá)峰濃度下降15%而藥時(shí)曲線下面積保持不變。該藥物暴露的下降不具根據(jù)對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)，受試者人群在進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)下的AUC0-inf（在適用情況下為AUC0-t）和血藥達(dá)峰濃度參數(shù)幾何平均值比率的90%置信區(qū)間包括在80-125%的等效限范試藥和對照藥品在進(jìn)食狀態(tài)下具有生物等效性的結(jié)論。雖然沒有標(biāo)準(zhǔn)適用于Tmax，但是對于NDA申請，某些藥品標(biāo)簽（例如含有小丸的控釋膠囊）建議將產(chǎn)品撒在松軟的物等效性均值分析生物等效性數(shù)據(jù)，根據(jù)90%置信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)確定生物等效性。如果存在涉及與此類生物等效性研究有關(guān)的其他食物、試驗(yàn)設(shè)計(jì)或者分析問題，申辦者和/或申8液在服用前與飲料混勻。由于形成復(fù)雜混合物以及其他理化和/或生理因素，這些藥品在與不同飲料混合時(shí)生物利用度可發(fā)生改變。NDA申辦者應(yīng)與臨床藥理學(xué)及生物藥劑學(xué)對于AN