奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊（奧康澤）中文說明書【通用名稱】奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊【商品名稱】奧康澤(Akynzeo)【英文名稱】NetupitantandPalonosetronHydrochlorideCapsules【漢語拼音】NaituopitanPaluonuosiqiongJiaonang【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每粒硬膠囊含奈妥匹坦0.3g(0.1g/片×3片)和鹽酸帕洛諾司瓊0.5mg(以C19H24N2O計(jì)，軟膠囊1粒)。1.奈妥匹坦：化學(xué)名稱：2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基)]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C30H32F6N4O，分子量：578.612.鹽酸帕洛諾司瓊化學(xué)名稱：2-[1-氮雜雙環(huán)(2.2.2)辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H24N2O·HCI分子量：332.87本品輔料：硬膠囊內(nèi)容物：奈妥匹坦片：微晶纖維素、蔗糖月桂酸酯、聚維酮K-30、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅/二氧化硅水合膠體、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂鹽酸帕洛諾司瓊軟膠囊：甘油一酯水解酶(I型)、甘油、聚甘油油酸酯、純化水、叔丁基對羥基茴香醚、明膠、甘油/山梨醇脫水山梨糖醇溶液(50:50)、二氧化鈦硬膠囊殼：明膠、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、印刷油墨【性狀】本品為一粒0號硬膠囊，以黑色油墨印制“HE1”的白色囊體和焦糖色囊帽構(gòu)成，內(nèi)容物為三個(gè)片劑(奈妥匹坦片)和一粒軟膠囊(鹽酸帕洛諾司瓊膠囊)。【適應(yīng)癥】用于成年患者：●預(yù)防高度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。●預(yù)防中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。【規(guī)格】每粒硬膠囊含奈妥匹坦0.3g(0.1g/片×3片)和鹽酸帕洛諾司瓊0.5mg(以C19H24N2O計(jì)，軟膠囊1粒)?！居梅ㄓ昧俊縿┝砍扇嗽诿總€(gè)化療周期開始前約1小時(shí)服用1粒(0.3g/0.5mg)膠囊。與本品聯(lián)合使用時(shí)，需將推薦的口服地塞米松劑量下調(diào)約50%。老年人在老年患者中，無需調(diào)整劑量。由于活性物質(zhì)的半衰期長且該人群的用藥經(jīng)驗(yàn)有限，因此，本品應(yīng)慎用于75歲以上患者中。兒童尚未確立本品用于兒童的安全性和有效性，目前尚無兒童用藥劑量建議。特殊人群腎功能不全者對于輕度至重度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。奈妥匹坦的腎排泄可忽略不計(jì)。輕度至中度腎功能不全，對帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有顯著影響。與健康受試者相比，重度腎功能不全患者靜脈給藥帕洛諾司瓊后全身總暴露量約增加28%。尚未在需血液透析的終末期腎病患者中進(jìn)行帕洛諾司瓊或奈妥匹坦的藥代動力學(xué)研究，尚無本品在這些患者中的有效性或安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)避免使用本品。肝功能不全者對于輕度或中度肝功能不全的患者(Child-Pugh評分5-8)無需調(diào)整劑量。重度肝功能不全患者(ChildPugh評分≥9)中的數(shù)據(jù)有限，由于重度肝功能不全患者可能會使奈妥匹坦的暴露量增加，因此，應(yīng)慎用于本品。給藥方法口服。硬膠囊應(yīng)整粒吞服。本品可與食物同時(shí)服用，或不與食物同時(shí)服用。【不良反應(yīng)】國外開展的臨床研究中，報(bào)告的本品的常見不良反應(yīng)(ADRs)有頭痛(3.6%)、便秘(3.0%)和疲乏(1.2%)。這些事件均不屬于嚴(yán)重事件。不良反應(yīng)列表在三項(xiàng)雙盲、陽性對照研究中評價(jià)了本品的安全性特征，1169名腫瘤患者接受了至少一個(gè)周期的高度或中度致吐性化療，使用本品報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)口服0.5mg帕洛諾司瓊的發(fā)生率，按照MedDRA身體系統(tǒng)器官分類和頻率列示如下。頻率分類的慣例如下：十分常見(≥10%)，常見

(1%～10%，含1%)，偶見

(0.1%～1%，含0.1%)，罕見

(0.01%～0.1%，含0.01%)，十分罕見

(<0.01%)。不詳(不能根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì))表1A.按照系統(tǒng)器官分類列示的不良反應(yīng)特定不良反應(yīng)的描述：由于本品的常見不良反應(yīng)發(fā)生頻率與單獨(dú)口服帕洛諾司瓊的頻率相似，因此沒有歸因于新成分奈妥匹坦的常見不良反應(yīng)。曾報(bào)道眼部腫脹、呼吸困難和肌痛為口服帕洛諾司瓊的不良反應(yīng)，而在本品的研究過程中并未出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，這些反應(yīng)均不常見。帕洛諾司瓊注射液上市后報(bào)道過十分罕見的過敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)類速發(fā)過敏性反應(yīng)和休克。在一項(xiàng)亞洲區(qū)域多中心Ⅲ期臨床研究NETU-12-07中，中國人群中觀察到的安全性特征與國外人群大致相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。【禁忘】對本品的活性物質(zhì)或任何輔料過敏者禁用。孕婦禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】本品不應(yīng)在化療后用于預(yù)防惡心和嘔吐，除非與另外的化療相關(guān)。本品不應(yīng)在化療后用于治療惡心和嘔吐。由于在重度肝功能不全患者中的可用數(shù)據(jù)有限，因此本品應(yīng)慎用于重度肝功能損傷患者。如果患者正在同時(shí)使用主要通過CYP3A4代謝和治療范圍窄的口服用活性物質(zhì)，如環(huán)孢菌素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司、阿芬太尼、diergotamine、麥角胺、芬太尼和奎尼丁，則應(yīng)慎重使用本品(見【藥物相互作用】)。便秘由于帕洛諾司瓊可能會延長大腸內(nèi)的傳送時(shí)間，因此有便秘史或亞急性腸梗阻病史的患者應(yīng)在給藥后監(jiān)測。曾報(bào)告與0.75mg帕洛諾司瓊給藥相關(guān)的便秘并伴隨糞便梗塞而需住院治療。5-羥色胺綜合征當(dāng)5-HT3拮抗劑單獨(dú)給藥時(shí)或與其它5-羥色胺能藥物(包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))聯(lián)合給藥時(shí)，曾報(bào)告有5-羥色胺綜合征，并且一些報(bào)告的病例是致命性的。與5-羥色胺綜合征相關(guān)的癥狀可能包括以下癥狀和/或體征：精神狀態(tài)改變(例如，躁動、幻覺、譫妄和昏迷)、自律神經(jīng)失調(diào)(例如，心動過速、血壓不穩(wěn)定、頭暈、發(fā)汗、潮紅和體溫過高)、神經(jīng)肌肉癥狀(例如，震顫、僵硬、肌陣攣、反射亢進(jìn)和不協(xié)調(diào))、癲癇發(fā)作、以及胃腸道癥狀(例如，惡心、嘔吐和腹瀉)。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，特別是本品和其他5-羥色胺能藥物聯(lián)合用藥時(shí)。如果出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的癥狀，應(yīng)停用本品，并啟動支持治療。使用前應(yīng)告知患者出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增大，特別是當(dāng)本品與其他5-羥色胺能藥物聯(lián)合用藥時(shí)。QT間期延長：一項(xiàng)在健康的成年男性及女性的心電圖研究中，分別口服200mg或600mg的奈妥匹坦聯(lián)用口服0.5mg或1.5mg的帕洛諾司瓊。研究表明心電圖參數(shù)無重要的臨床影響：觀察超劑量給藥(600mg奈妥匹坦和1.5mg帕洛諾司瓊)16小時(shí)后發(fā)現(xiàn)，安慰劑和基線校正QTc間期的最大點(diǎn)估值為7.0ms(單側(cè)95%置信上限為8.8ms)。在給予研究藥物后2天內(nèi)的所有時(shí)間點(diǎn)，安慰劑和基線校正QTcl的點(diǎn)估值的95%置信上限始終保持在10ms內(nèi)。但由于本品含有5-HT3受體拮抗劑，本品應(yīng)慎用于與使QT間期延長的藥物同時(shí)用藥或用于曾出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QT間期延長的患者。慎用藥患者包括有QT間期延長、電解質(zhì)異常、充血性心力衰竭、緩慢心律失常和傳導(dǎo)障礙個(gè)人史或家族史的患者，以及包括正在服用抗心律失常藥物或其它導(dǎo)致QT間期延長或電解質(zhì)異常藥物的患者。應(yīng)在給藥前矯正低血鉀癥和低鎂血癥。屬于CYP3A4底物的化療藥物：奈妥匹坦是一種CYP3A4的中度抑制劑，可使屬于CYP3A4底物的化療藥物(如多西他賽)的暴露量增加(見【藥物相互作用】)。因此作為CYP3A4底物的化療藥物(包括伊立替康)，應(yīng)監(jiān)測其在患者中的毒性是否增加。此外，奈妥匹坦還可能會影響須通過CYP3A4代謝活化的化療藥物的效果。輔料：本品含有山梨醇和蔗糖。本品禁用于有罕見遺傳果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏的患者。本品還可能含有源于大豆的微量卵磷脂。因此，對花生或大豆過敏的患者應(yīng)密切監(jiān)測超敏反應(yīng)特征。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品對駕駛和操作機(jī)器能力具有中度影響。由于可能誘發(fā)頭暈、嗜睡或疲乏，患者如出現(xiàn)此類癥狀，切勿駕駛或操作機(jī)器。【孕婦及哺乳期婦女用藥】育齡婦女/女性避孕：育齡婦女在接受本品治療期間不應(yīng)懷孕或計(jì)劃懷孕。在治療前應(yīng)對所有絕經(jīng)前婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。育齡婦女在治療期間以及在本品治療后1個(gè)月內(nèi)均須采取有效的避孕措施。妊娠：奈妥匹坦：無妊娠女性使用奈妥匹坦的數(shù)據(jù)。動物研究表明存在生殖毒性，包括在兔中存在致畸作用且無安全范圍(見【藥理和毒理】)。帕洛諾司瓊：無妊娠女性使用帕洛諾司瓊的數(shù)據(jù)。關(guān)于生殖毒性，動物研究數(shù)據(jù)不能表明帕洛諾司瓊會產(chǎn)生直接或間接的不良影響(見【藥理和毒理】)。妊娠期禁用本品。哺乳：尚不清楚帕洛諾司瓊或奈妥匹坦是否會分泌到人的乳汁中。不能排除其對哺乳兒童的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期間禁用本品。在本品治療期間以及末劑給藥后1個(gè)月內(nèi)均應(yīng)終止哺乳。【兒童用藥】尚未確立本品用于兒童的安全性和有效性，不推薦兒科患者使用?！纠夏暧盟帯吭诶夏昊颊咧?，無需調(diào)整劑量。由于活性物質(zhì)的半衰期長且該人群的用藥經(jīng)驗(yàn)有限，因此，本品應(yīng)慎用于75歲以上患者。【藥物相互作用】當(dāng)本品與其它CYP3A4抑制劑同時(shí)使用時(shí)，奈妥匹坦的血藥濃度會升高。當(dāng)本品與能誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí)，奈妥匹坦的血藥濃度會降低，這可能導(dǎo)致療效降低。本品可使同時(shí)使用的通過CYP3A4代謝的藥物的血藥濃度升高。在人體中，奈妥匹坦主要通過CYP3A4介導(dǎo)的肝代謝進(jìn)行消除，少量通過腎排泄。在人體中劑量為0.3g時(shí)，奈妥匹坦為CYP3A4的底物和中度抑制劑。帕洛諾司瓊通過腎排泄和代謝途徑從體內(nèi)消除，其中代謝途徑由多種CYP酶介導(dǎo)。帕洛諾司瓊主要通過CYP2D6進(jìn)行代謝，次要代謝途徑為通過CYP3A4和CYP1A2同工酶進(jìn)行代謝。體外研究結(jié)果表明在臨床相關(guān)濃度水平下，帕洛諾司瓊不會抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同工酶。口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊的相互作用：口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊無臨床相關(guān)的藥代動力學(xué)相互作用。本品與CYP3A4底物的相互作用：地塞米松：單劑量0.3g奈妥匹坦與地塞米松方案(第1天為20mg，此后從第2天到第4天為8mg，每日兩次)聯(lián)合用藥使地塞米松的暴露量隨時(shí)間和劑量依賴性顯著增加。與0.3g奈妥匹坦聯(lián)合用藥時(shí)，地塞米松的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-24)(第1天)、AUC24-36(第2天)以及AUC84-108與AUC84-∞(第4天)升高2.4倍。與地塞米松聯(lián)合用藥時(shí)，奈妥匹坦的藥代動力學(xué)特征未改變。因此，與本品聯(lián)合用藥時(shí)，口服地塞米松的劑量應(yīng)下調(diào)約50%。化療藥物(多西他賽，依托泊苷，環(huán)磷酰胺)：與本品同時(shí)用藥時(shí)，多西他賽和依托泊苷的暴露量分別增加37%和21%。環(huán)磷酰胺與奈妥匹坦同時(shí)用藥后，未發(fā)現(xiàn)有一致的影響?？诜茉兴帲罕酒放c單次口服60

μg炔雌醇和300μg左炔諾孕酮同時(shí)用藥時(shí)，本品對炔雌醇的AUC無顯著影響，左炔諾孕酮的AUC增加1.4倍；在臨床上對激素避孕的有效性不太可能產(chǎn)生影響。未見奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)發(fā)生相關(guān)改變。紅霉素和咪達(dá)唑侖：奈妥匹坦與紅霉素和咪達(dá)唑侖分別同時(shí)用藥時(shí)，紅霉素和咪達(dá)唑侖的暴露量分別增加約1.3倍和2.4倍。此結(jié)果沒有重要的臨床意義。與紅霉素或與咪達(dá)唑侖同時(shí)用藥均未影響奈妥匹坦的藥代動力學(xué)特征。本品與咪達(dá)唑侖或與通過CYP3A4代謝的其它苯二氮卓類藥物(阿普唑侖，三唑侖)同時(shí)用藥時(shí)，應(yīng)考慮這些活性物質(zhì)的血藥濃度升高的潛在影響。本品與5-羥色胺能藥物(如SSRI和SNRI)同時(shí)使用5-HT3拮抗劑和其它5-羥色胺能藥物(包括SSRI和SNRI)后，曾報(bào)告有5-羥色胺綜合征(見【注意事項(xiàng)】)。酮康唑和利福平對本品藥代動力學(xué)的影響奈妥匹坦主要通過CYP3A4進(jìn)行代謝；所以與抑制或誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物同時(shí)用藥可能會影響奈妥匹坦的血藥濃度。CYP3A4抑制劑酮康唑與本品同時(shí)用藥時(shí)，與單獨(dú)使用本品相比奈妥匹坦的AUC升高1.8倍，最大血藥濃度(Cmax)升高1.3倍。與酮康唑同時(shí)用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)。CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平與本品同時(shí)用藥時(shí)，奈妥匹坦的AUC降低5.2倍，Cmax降低2.6倍。與利福平同時(shí)用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)。因此與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如酮康唑)同時(shí)用藥時(shí)應(yīng)慎重，要避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平)同時(shí)用藥。其它相互作用：本品與以P-gp為底物的藥物不太可能發(fā)生相互作用。奈妥匹坦不是P-gp的底物。在12天地高辛治療方案中的第8天給藥奈妥匹坦后，未觀察到地高辛的藥代動力學(xué)發(fā)生改變。奈妥匹坦及其代謝產(chǎn)物不太可能抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)BCRP和葡醛酸化同工酶UGT2B7，如果發(fā)生抑制，也沒有臨床意義。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦可抑制UGT2B7，這種影響的意義大小在臨床上尚不確定。奈妥匹坦與這種酶的口服底物(如齊多夫定、丙戊酸、嗎啡)同時(shí)用藥時(shí)應(yīng)慎重。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦可抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP外排。尚未確認(rèn)該效應(yīng)的臨床相關(guān)性。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦為一種P-gp抑制劑。在一項(xiàng)健康受試者中進(jìn)行的研究表明，奈妥匹坦未影響地高辛(一種P-gp底物)的暴露量，而使其Cmax增加1.09倍[90%CI0.9-1.31]。在癌癥患者中，尤其是腎功能異常的癌癥患者中，這種作用可能會更顯著，不排除在臨床上可能有相關(guān)性。因此，奈妥匹坦與地高辛或與其它P-gp底物(如達(dá)比加群或秋水仙堿)同時(shí)用藥應(yīng)慎重?！舅幬镞^量】無本品過量用藥治療的明確信息。在臨床研究中曾將奈妥匹坦劑量加至600mg以及將帕洛諾司瓊劑量加至6mg,未發(fā)現(xiàn)任何安全問題。如果出現(xiàn)藥物過量，則需停用本品，并給予常規(guī)支持治療及藥物監(jiān)測。由于奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的止吐活性，嘔吐的藥物誘導(dǎo)未必有效。尚未進(jìn)行透析研究。但由于帕洛諾司瓊和奈妥匹坦具有廣泛的分布容積，透析不太可能作為有效治療用藥過量的手段。【臨床試驗(yàn)】本品開展了三項(xiàng)關(guān)鍵性的國際多中心研究，其中兩項(xiàng)在國外開展，一項(xiàng)在包括中國大陸的4個(gè)亞洲國家或地區(qū)開展，證實(shí)了口服本品與地塞米松聯(lián)用可預(yù)防高度和中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。國外臨床試驗(yàn)高度致吐性化療(HEC)研究一項(xiàng)在694名患者中開展的多中心、隨機(jī)、平行分組、雙盲、對照臨床研究，在接受含順鉑(中位劑量=75mg/m2)化療方案的癌癥患者中評價(jià)單次口服奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的復(fù)方制劑與單次口服帕洛諾司瓊相比的有效性和安全性。在135名單次口服本品(奈妥匹坦0.3g和帕洛諾司瓊0.5mg)的患者和136名口服單藥帕洛諾司瓊0.5mg的患者中評價(jià)了本品的有效性。表2列出了本品與0.5mg帕洛諾司瓊組的治療方案。表2.口服止吐治療方案-HEC研究主要有效性終點(diǎn)為高度致吐性化療給藥開始后120小時(shí)內(nèi)(整體期)的完全緩解(CR)率(指無嘔吐發(fā)作，無急救用藥)。表3總結(jié)了此項(xiàng)研究的主要結(jié)果。表3.按照治療組和治療期列示的順鉑化療的患者緩解率?急性期：順鉑治療后0-24小時(shí)。?延遲期：順鉑治療后25-120小時(shí)?！煺w期：順鉑治療后0-120小時(shí)。中度致吐性化療(MEC)研究一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行分組、雙盲、陽性對照、優(yōu)效性研究中，在計(jì)劃接受蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案第1周期以治療惡性實(shí)體瘤的癌癥患者中比較單次口服本品與單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的有效性和安全性。在研究期間，含蒽環(huán)類抗生素-環(huán)磷酰胺的化療方案屬于中度致吐性。最新指南已將此方案更新為高度致吐性。表4列出了本品與0.5mg帕洛諾司瓊組的治療方案。表4.口服止吐治療方案-MEC研究第1周期結(jié)束后，患者可選擇繼續(xù)參加多周期延長期以接受與第1周期相同的治療。對任何患者均未提前規(guī)定接受重復(fù)連續(xù)周期次數(shù)的限制。共1450名患者(本品n=725；帕洛諾司瓊n=725)接受了研究藥物治療。其中1438名患者(98.8%)完成了第1周期，1286名患者(88.4%)在多周期延長期繼續(xù)接受治療。共907名患者(62.3%)完成了多周期延長期，最多為8個(gè)治療周期。共724名患者(99.9%)接受了環(huán)磷酰胺治療。所有患者都額外接受了多柔比星(68.0%)或表柔比星(32.0%)治療。主要有效性終點(diǎn)為化療給藥開始后25-120小時(shí)延遲期的CR率。表5總結(jié)了此項(xiàng)研究的主要結(jié)果。表5.按照治療組和治療期列示的接受蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺化療的患者緩解率-第1個(gè)周期*Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)中的p值，按照年齡段和地區(qū)進(jìn)行分層?急性期：蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后0-24小時(shí)?延遲期：蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后25-120小時(shí)§整體期：蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后0-120小時(shí)進(jìn)入多周期延長期繼續(xù)接受治療的患者，最多額外接受7個(gè)化療周期。在繼續(xù)接受多周期治療的患者中，持續(xù)使用本品維持整個(gè)重復(fù)周期的止吐作用。通過嘔吐生活功能指數(shù)(FLIE)問卷評估惡心和嘔吐對患者日常生活的影響。本品組中總體上對日常生活無影響的患者所占比例(78.5%)比帕洛諾司瓊組的比例(72.1%)高6.3%(p=0.005)。中國及其他亞裔人群臨床試驗(yàn)在中國大陸、泰國、臺灣和韓國開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照國際多中心研究，在834名接受以順鉑為基礎(chǔ)化療藥物的患者中比較了奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與阿瑞匹坦格拉司瓊臨時(shí)聯(lián)合用藥預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐的有效性和安全性。第1天于化療前1小時(shí)單劑量口服奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與以下方案作比較：第1天阿瑞匹坦口服125mg、格拉司瓊IV3mg，第2、3天阿瑞匹坦口服80mg。兩個(gè)治療組都采用地塞米松(第1天12mg，第2-4天8mg/天)。主要研究終點(diǎn)為完全緩解率(CR，即在化療開始后整體期0-120小時(shí)內(nèi)無嘔吐發(fā)作且無急救藥物使用)。如果奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與陽性對照藥組相比，在整體期(0-120小時(shí))內(nèi)CR患者比例差異的置信區(qū)間下限(Cl:雙側(cè)95%Cl顯著性水平)高于-10%，則認(rèn)為可證明奈妥匹坦/帕洛諾司瓊療效的非劣效性。在采用性別作為分層變量的模型中，采用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)檢驗(yàn)對風(fēng)險(xiǎn)差異和相關(guān)95%CI實(shí)施了分析。總體上，全分析集(FAS)有828名患者進(jìn)入，大多數(shù)為男性，分別是奈妥匹坦/帕洛諾司瓊組70.6%、阿瑞匹坦、格拉司瓊聯(lián)合用藥組71.4%。兩個(gè)治療組中患者的平均年齡、身高、體重和體質(zhì)指數(shù)(BMI)均相似。828名患者中667名來自中國，其中339名接受奈妥匹坦/帕洛諾司瓊治療，328名接受陽性對照藥治療，兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似。關(guān)鍵性結(jié)果總結(jié)如表6和表7所示。表6.主要和次要療效終點(diǎn)結(jié)果——總體人群?急性期：順鉑治療后0-24小時(shí)?延遲期：順鉑治療后25-120小時(shí)§整體期：順鉑治療后0-120小時(shí)表7.主要和次要療效終點(diǎn)結(jié)果——中國亞組人群?急性期：順鉑治療后0-24小時(shí)?延遲期：順鉑治療后25-120小時(shí)§整體期：順鉑治療后0-120小時(shí)總體人群及中國亞組的主要療效分析結(jié)果均顯示：本品不劣于作為標(biāo)準(zhǔn)對照藥的格拉司瓊和阿瑞匹坦的臨時(shí)聯(lián)合用藥。并且，本品在大多數(shù)的次要療效終點(diǎn)中的療效更好，盡管兩組間的差異多數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在接受高度致吐性化療或中度致吐性化療的患者中實(shí)施的多周期安全性研究在一項(xiàng)獨(dú)立研究中，對接受了第1周期和重復(fù)周期化療(包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和多柔比星方案)的413名患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受本品治療(n=309)或阿瑞匹坦和帕洛諾司瓊聯(lián)合治療(n=104)。在所有周期中安全性和有效性均得以保障?！舅幚矶纠怼克幚碜饔媚瓮灼ヌ故且环N人體P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1(NK1)受體的選擇性拮抗劑。帕洛諾司瓊是一種5-HT?受體拮抗劑，它與該受體的結(jié)合力強(qiáng)，與其它受體的親和力弱或無親和力。癌癥化療可能伴隨出現(xiàn)惡心和嘔吐，特別是當(dāng)使用某些藥物如順鉑時(shí)。5-HT?受體位于外周的迷走神經(jīng)末梢，以及中樞的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)?；熕幬锿ㄟ^刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT而引起惡心和嘔吐，然后5-HT通過激活位于迷走神經(jīng)傳入纖維上的5-HT?受體引起嘔吐反射。已知急性嘔吐的發(fā)生依賴于5-HT，5-HT?受體已被證明可選擇性地刺激催吐反應(yīng)。延遲性嘔吐主要與P物質(zhì)激活速激肽家族神經(jīng)激肽1(NK?)受體(廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng))有關(guān)。體外和體內(nèi)試驗(yàn)顯示奈妥匹坦可抑制P物質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)。奈妥匹坦可透過血腦屏障，人給予奈妥匹坦0.3g后6、24、48、72和96小時(shí)時(shí)紋狀體中NK?受體結(jié)合率分別為92.5%、86.5%、85.0%、78.0%和76.0%。毒理研究遺傳毒性奈妥匹坦Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。帕洛諾司瓊Ames試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO_/HGPRT)正向突變試驗(yàn)、離體肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但是中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陽性。生殖毒性大鼠每天經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)30mg/kg(在雄性和雌性大鼠中分別相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生AUC的1.9倍、3.7倍)，對生育力或生殖功能未見影響。妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)到30mg/kg/天(相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生AUC的3.7倍)，對胚胎-胎仔發(fā)育未見影響。妊娠兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈妥匹坦10mg/kg/天(相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生AUC的0.2倍)或以上劑量時(shí)，觀察到劑量依賴性的胚胎-胎仔發(fā)育的不良影響，胎仔外觀和骨骼異常發(fā)生率增加，包括肢和爪的位置異常以及胸骨融合；30mg/kg/天劑量時(shí)觀察到胎仔體重降低和母體毒性(即給藥期間體重降低)。妊娠大鼠在器官發(fā)生期至哺乳期經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)到30mgkg/天(相當(dāng)于人推薦劑量所產(chǎn)生AUC的3.7倍)時(shí)，未對子代產(chǎn)生不良影響。大鼠經(jīng)口給予帕洛諾司瓊達(dá)到60mg/kg/天(按體表面積折算，約相當(dāng)于人口服推薦劑量的921倍)對雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未見影響。妊娠大鼠和兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予帕洛諾司瓊劑量均達(dá)到60mg/kg/天(按體表面積折算，分別相當(dāng)于人口服推薦劑量的921倍和1841倍)，未觀察到對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。致癌性：奈妥匹坦未進(jìn)行動物長期致癌性試驗(yàn)。在CD-1小鼠104周致癌性試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給予帕洛諾司瓊10、30、60mg/kg/天，未見致瘤性，最高劑量所產(chǎn)生的帕洛諾司瓊?cè)肀┞?血漿AUC)相當(dāng)于人口服推薦劑量(0.5mg)所產(chǎn)生人體暴露(AUC=49.7ng˙h/mL)的約90倍至173倍。在SD大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予帕洛諾司瓊15、30、60mg/kg/天和15、45、90mg/kg/天，最高劑量所產(chǎn)生的帕洛諾司瓊?cè)肀┞?血漿AUC)相當(dāng)于人推薦劑量所產(chǎn)生人體暴露的82倍和185倍。在雄性大鼠中，帕羅諾司瓊引起腎上腺良性嗜鉻細(xì)胞瘤和合并良性和惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂體腺瘤發(fā)生率增加；在雌性大鼠中，帕洛諾司瓊引起肝細(xì)胞腺癌和癌，以及甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和合并腺瘤和癌發(fā)生率增加。【藥代動力學(xué)】吸收奈妥匹坦：尚無奈妥匹坦在人體中絕對生物利用度的數(shù)據(jù)；根據(jù)靜脈奈妥匹坦的兩項(xiàng)研究，預(yù)估奈妥匹坦在人體的生物利用度高于60%。在單次口服研究中，給藥后15分鐘~3小時(shí)期間測量奈妥匹坦的血藥濃度。血藥濃度呈一級吸收過程，約在5小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax。劑量從10mg到0.3g范圍時(shí)，Cmax和AUC參數(shù)呈超劑量比例升高。在單次口服0.3g奈妥匹坦的82例健康受試者中，奈妥匹坦的Cmax為486±268ng/mL(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)，中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為5.25小時(shí)，AUC為15032±6858h.ng/mL。在一項(xiàng)匯總分析中，奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性；Cmax增加1.31倍，AUC增加1.02倍，半衰期增加1.36倍。高脂飲食后，奈妥匹坦的AUC0-∞和Cmax分別增加1.1倍和1.2倍。帕洛諾司瓊：帕洛諾司瓊口服給藥后充分吸收，絕對生物利用度高達(dá)97%。健康受試者用緩沖溶液單次口服本品后，劑量從3.0μg/kg到80μg/kg范圍時(shí)，帕洛諾司瓊的平均Cmax和AUC0-∞均呈劑量依賴性。在單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的36例健康男性和女性受試者中，帕洛諾司瓊的Cmax為0.81±1.66ng/mL(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為5.1±1.7小時(shí)。女性受試者(n=18)的平均AUC比男性受試者(n=18)高35%，其平均Cmax比男性受試者高26%。在化療前1小時(shí)單次口服0.5mg帕洛諾司瓊的12例癌癥患者中，Cmax為0.93±0.34ng/mL，Tmax為5.1±5.9小時(shí)。癌癥患者的AUC比健康受試者高30%。高脂飲食不會影響口服帕洛諾司瓊后的Cmax和AUC。分布奈妥匹坦：癌癥患者單次口服0.3g奈妥匹坦后，奈妥匹坦分布呈二室模型，估計(jì)中位全身清除率為20.5L/h，且中央室的分布容積大(486L)。在濃度10~1500ng/mL范圍內(nèi)，奈妥匹坦及其2種主要代謝產(chǎn)物M1和M3的人體血漿蛋白結(jié)合率>99%。第3種主要代謝產(chǎn)物M2的血漿蛋白結(jié)合率>97%。帕洛諾司瓊：帕洛諾司瓊的分布容積約為8.3±2.5L/kg。約62%的帕洛諾司瓊與血漿蛋白結(jié)合。生物轉(zhuǎn)化奈妥匹坦：當(dāng)口服奈妥匹坦的劑量≥30mg時(shí)，人體血漿中可檢出3種代謝產(chǎn)物(去甲基衍生物，M1;氮氧化物衍生物，M2；OH-甲基衍生物，M3)。體外代謝研究表明，奈妥匹坦的主要代謝酶為CYP3A4，其次為CYP2D6和CYP2C9。單次口服0.3g奈妥匹坦后96小時(shí)內(nèi)，平均血漿奈妥匹坦/血漿放射性(與原藥和代謝產(chǎn)物總和相當(dāng))的比值范圍為0.13~0.49。此比率呈時(shí)間依賴性，在給藥后24小時(shí)內(nèi)逐漸降低，這表明奈妥匹坦可被迅速代謝。M1、M2和M3的平均Cmax分別約為原型藥物的11%、47%和16%；相對于原型藥物而言M2的AUC最低(14%)，而M1和M3的AUC分別約為原型藥物的29%和33%。在動物藥效學(xué)模型中已證實(shí)代謝產(chǎn)物M1、M2和M3均有藥理活性，其中M3的活性最強(qiáng)，M2的活性最弱。帕洛諾司瓊：帕洛諾司瓊可通過多個(gè)途徑代謝，約50%的藥物代謝形成兩種主要代謝產(chǎn)物：N-氧化-帕洛諾司瓊和6-S-羥基-帕洛諾司瓊。這些代謝產(chǎn)物的5-HT3受體拮抗活性不到帕洛諾司瓊的1%。體外代謝研究表明，帕洛諾司瓊的主要代謝酶是CYP2D6，其次為CYP3A4和CYP1A2。然而，CYP2D6底物在弱代謝者和強(qiáng)代謝者中的臨床藥代動力學(xué)參數(shù)并無顯著差異。消除：奈妥匹坦：癌癥患者單次服用本品后，奈妥匹坦呈多指數(shù)方式從體內(nèi)消除，其表觀平均消除半衰期為88小時(shí)。腎臟清除不是奈妥匹坦相關(guān)物質(zhì)的重要消除途徑。平均分?jǐn)?shù)低于1%的口服劑量奈妥匹坦以原型通過尿液排泄；從尿液和糞便分別總計(jì)回收了3.95%和70.7%的放射量。在口服[1?C]-奈妥匹坦120小時(shí)內(nèi)，從尿液和糞便中回收了約半數(shù)的放射性。估計(jì)在給藥