掌握有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑中毒的機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療掌握阿托品、長(zhǎng)托寧和膽堿酯酶復(fù)活劑的作用原理及使用，阿托品化的表現(xiàn)了解血液凈化療法在有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑中毒中的應(yīng)用講授目的和要求第一頁(yè)，共49頁(yè)。講授主要內(nèi)容概述病因中毒機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷治療第二頁(yè)，共49頁(yè)。1.有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥中毒概況：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首在中毒死亡者中因服有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%國(guó)外經(jīng)驗(yàn)表明,推廣急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化治療是降低死亡率的重要措施概述第三頁(yè)，共49頁(yè)。

2.有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥理化性質(zhì)有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥呈油狀或結(jié)晶狀，淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性有蒜味難溶于水，不易溶于多種有機(jī)溶劑在堿性條件下易分解失效（敵百蟲(chóng)除外）較易通過(guò)皮膚和黏膜、呼吸道及消化道吸收有機(jī)磷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

PYOXR’RO

R和R‘為烷基、芳基、羥胺基X為烷氧基、丙基Y為氧或硫。第四頁(yè)，共49頁(yè)。常見(jiàn)的有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑

劇毒類(lèi)（LD50<10mg/kg）中度毒類(lèi)

（LD50在100～1000mg/kg）

高毒類(lèi)

（LD50在10～100mg/kg）低毒類(lèi)（LD50在1000～5000mg/kg）甲拌磷（3911）內(nèi)吸磷（1059）對(duì)硫磷（1605）毒鼠磷樂(lè)果敵百蟲(chóng)乙酰甲胺磷殺蝗松久效磷甲基對(duì)硫磷甲胺磷敵敵畏稻瘟凈(EBP)保棉豐（亞砜）馬拉硫磷（4049）錄硫磷辛硫磷毒死蜱（樂(lè)斯本）撲殺磷（速撲殺）第五頁(yè)，共49頁(yè)。病因

使用性中毒生活性中毒生產(chǎn)性中毒第六頁(yè)，共49頁(yè)。毒物的吸收和代謝

迅速分布全身各臟器以肝濃度最高其次為腎、肺、脾肌肉和腦最少主要在肝內(nèi)代謝進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化主要經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚和黏膜吸收氧化后毒性反而增強(qiáng)對(duì)硫磷—對(duì)氧磷（300）內(nèi)吸磷—亞砜（5）敵百蟲(chóng)—敵敵畏吸收后6～12小時(shí)血中濃度達(dá)高峰24H通過(guò)腎由尿排泄48小時(shí)后完全排出體外Kid-neyLiverKid-ney第七頁(yè)，共49頁(yè)。中毒機(jī)制

體內(nèi)膽堿酯酶的分布和作用膽堿酯酶（體內(nèi)）

┏━━━━━━┷━━━━━┓真性假性

↓↓乙酰膽堿脂酶丁酰膽堿脂酶

↓↓存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì)存在于中樞神經(jīng)白質(zhì)紅細(xì)胞血漿、肝、交感神經(jīng)節(jié)腸黏膜下層、運(yùn)動(dòng)終板腺體中

↓↓水解乙酰膽堿作用最強(qiáng)水解丁酰膽堿（難水解乙酰膽堿）第八頁(yè)，共49頁(yè)。有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥抑制膽堿脂酶

有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥+ 磷?；憠A酯酶乙酰膽堿酯酶 乙酰膽堿蓄積

降解受阻

膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制

毒蕈堿樣癥狀煙堿樣癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)末梢恢復(fù)快（第二天）RBC恢復(fù)慢（數(shù)月）慢性中毒ChE活力低而癥狀輕第九頁(yè)，共49頁(yè)。乙酰膽堿酯酶磷?；憠A酯酶有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥有機(jī)磷農(nóng)藥和膽堿酯酶結(jié)合示意圖中毒機(jī)制第十頁(yè)，共49頁(yè)。中毒機(jī)制乙酰膽堿蓄積，膽堿能受體受到持續(xù)沖動(dòng)抑制乙酰膽堿酯酶的活性毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀因昏迷和呼吸衰竭而死亡第十一頁(yè)，共49頁(yè)。臨床表現(xiàn)急性中毒--急性膽堿能危象：1.毒蕈堿樣癥狀（muscarinicsymptoms)2.煙堿樣癥狀(nicotinicsymptoms)3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀4.局部損害中間型綜合征（intermediatesyndrome)遲發(fā)性神經(jīng)病(delayedpolyneuropathy)第十二頁(yè)，共49頁(yè)。膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布受體名稱(chēng)受體亞型分布 毒蕈堿(M）型受體M1 腺體，胃黏膜 M2心臟、中樞和外周神經(jīng)元突觸前膜

M3 腺體、平滑肌、腦

煙堿（N）型受體 N1（神經(jīng)元型）神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元胞體上、中樞神經(jīng) N2（肌肉型）運(yùn)動(dòng)終板（神經(jīng)肌肉接頭）突觸后膜第十三頁(yè)，共49頁(yè)。

副交感神經(jīng)

交感神經(jīng)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)ACHACH+瞳孔-心率+外分泌腺+胃腸平滑肌+支氣管平滑肌ACHACH+汗腺-部分血管ACH腎上腺ACHENE-瞳孔+心率-胃腸平滑肌-支氣管平滑肌+大多數(shù)血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)ACH骨骼肌第十四頁(yè)，共49頁(yè)。1.毒蕈堿樣癥狀1.毒覃堿樣癥狀(muscarinicsigns)又稱(chēng)M樣癥狀。主要是副交感神經(jīng)末梢過(guò)度興奮，產(chǎn)生類(lèi)似毒覃堿樣作用。平滑肌痙攣表現(xiàn):瞳孔縮小，胸悶、氣短、呼吸困難，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉;心率減慢；括約肌松弛表現(xiàn):大小便失禁;腺體分泌增加表現(xiàn):大汗、流淚和流涎;氣道分泌物明顯增多:表現(xiàn)咳嗽、氣促，雙肺有干性或濕性羅音，嚴(yán)重者發(fā)生肺水腫或呼吸衰竭死亡。第十五頁(yè)，共49頁(yè)。2.煙堿樣癥狀（N樣癥狀）乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過(guò)度蓄積→橫紋肌纖維束顫動(dòng)（面、眼瞼、舌、四肢）、甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，全身性緊束和壓迫感；亦可出現(xiàn)肌力減退或癱瘓：呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止；乙酰膽堿刺激交感Ｎ節(jié)后纖維→釋放兒茶酚胺→血管收縮，心率增快、血壓升高、心律失常。肌平滑肌骨骼肌心肌第十六頁(yè)，共49頁(yè)。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀受乙酰膽堿刺激后出現(xiàn)頭昏、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩燥不安、譫妄、抽搐和昏迷，有的發(fā)生呼吸循環(huán)衰竭死亡。第十七頁(yè)，共49頁(yè)。4.局部損害有些OPI接觸皮膚后發(fā)生過(guò)敏性皮炎、皮膚水皰或剝脫性皮炎;污染眼部時(shí)，出現(xiàn)結(jié)膜充血和瞳孔縮小。第十八頁(yè)，共49頁(yè)。中間型綜合征與膽堿酯酶受到長(zhǎng)期抑制，影響神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后功能有關(guān)；常發(fā)生在急性中毒后1-4天或復(fù)能劑用量不足患者，經(jīng)治療膽堿能危象消失、意識(shí)清醒或未恢復(fù)和遲發(fā)性多發(fā)神經(jīng)病發(fā)生前；表現(xiàn)為頸屈肌、第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對(duì)腦神經(jīng)支配肌、四肢近端肌無(wú)力，出現(xiàn)瞼下垂、眼外展障礙、面癱和呼吸肌麻痹，引起通氣障礙性呼吸困難或衰竭，可導(dǎo)致死亡；通常4-18天緩解，嚴(yán)重者發(fā)生呼衰死亡；全血或紅細(xì)胞ChE活性在3000以下，高頻重復(fù)刺激周?chē)窠?jīng)的肌電圖檢查，肌誘發(fā)電位波幅進(jìn)行性遞減。第十九頁(yè)，共49頁(yè)。遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病多在急性中毒癥狀消失后2-3周發(fā)生出現(xiàn)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)型多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn)主要累及肢體末端,下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮與殺蟲(chóng)劑抑制神經(jīng)靶酯酶并使其老化有關(guān)全血或紅細(xì)胞ChE活性正常;神經(jīng)一肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害。第二十頁(yè)，共49頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查全血膽堿脂酶活力測(cè)定（ChE）（正常值100%）血ChE活力是診斷OPI中毒的特異性實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，對(duì)判斷中毒程度、療效和預(yù)后極為重要。對(duì)長(zhǎng)期OPI接觸者，血ChE活力可作為慢性中毒監(jiān)測(cè)指標(biāo)。輕度中毒：50%～70%中度中毒：30%～50%重度中毒：30%以下毒物分析：嘔吐物、首次洗胃液尿中有機(jī)磷代謝產(chǎn)物的測(cè)定:對(duì)硫磷和甲基對(duì)硫磷氧化分解為對(duì)硝基酚.敵百蟲(chóng)代謝為三氯乙醇。第二十一頁(yè)，共49頁(yè)。診斷與鑒別診斷毒物接觸史：有口服或接觸有機(jī)磷酸酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑史典型的癥狀、體征：如瞳孔呈針尖樣、大汗淋漓、腺體分泌增多、肌肉顫動(dòng)和意識(shí)障礙等實(shí)驗(yàn)室檢查：全血膽堿酯酶活力測(cè)定除外中暑、急性胃腸炎、腦炎必須與擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)中毒及殺蟲(chóng)脒中毒鑒別了解有無(wú)其它殺蟲(chóng)劑混合中毒第二十二頁(yè)，共49頁(yè)。中毒程度的判定

目的--決定解毒劑的首次劑量輕度中毒：以M樣癥狀為主，ChE活性70%～50%中度中毒：M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀，ChE活性50%～30%重度中毒：除上述癥狀外合并肺水腫，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和腦水腫，ChE活性<30%第二十三頁(yè)，共49頁(yè)。治療緊急處理清除毒物應(yīng)用解毒藥（1）膽堿酯酶復(fù)能藥（2）抗膽堿藥對(duì)癥處理血液凈化治療第二十四頁(yè)，共49頁(yè)。緊急處理重度中毒呼吸抑制：氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，清除氣道分泌物，保持氣道通暢，給氧腦水腫昏迷：甘露醇和糖皮質(zhì)激素心臟驟停時(shí)：心肺復(fù)蘇術(shù)肺水腫：用阿托品，不用氨茶堿和嗎啡第二十五頁(yè)，共49頁(yè)。清除毒物

離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)清理毒物

清洗皮膚

洗胃

導(dǎo)瀉注意：洗胃時(shí)，2％NaHCO3對(duì)敵百蟲(chóng)忌用（在堿性溶液中可以變成毒性大10倍的敵敵畏）1:5000高錳酸鉀對(duì)硫磷忌用（可被氧化為毒性更大的對(duì)氧磷或馬拉氧磷）第二十六頁(yè)，共49頁(yè)。第二十七頁(yè)，共49頁(yè)。解毒治療解毒劑種類(lèi)：復(fù)能藥（重活化劑）抗膽堿藥復(fù)方制劑解毒劑應(yīng)用原則：早期、足量、聯(lián)合、重復(fù)選擇合理的給藥途徑擇期停藥第二十八頁(yè)，共49頁(yè)。膽堿酯酶復(fù)能藥肟類(lèi)化合物能使被抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性。其原理是肟類(lèi)化合物吡啶環(huán)中季銨氮帶正電荷，能被磷酸化膽堿酯酶的陰離子部位吸引，其肟基與磷?；憠A酯酶中的磷形成結(jié)合物，使其與ChE酯解部位分離，恢復(fù)真性ChE活性。作用原理（附圖）ChE復(fù)能藥尚能作用于外周N2受體，對(duì)抗外周N膽堿受體活性，能有效解除煙堿樣毒性作用，對(duì)M樣癥狀和中樞性呼吸抑制作用無(wú)明顯影響。第二十九頁(yè)，共49頁(yè)。膽堿酯酶復(fù)能藥的作用原理第三十頁(yè)，共49頁(yè)。常用藥物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL雙復(fù)磷DMO4，雙解磷TMB4第三十一頁(yè)，共49頁(yè)。

(1)氯解磷定(pyraloximemethylchloride,PAM-CI,氯磷定):復(fù)能作用強(qiáng)，毒性小，水溶性大，可供靜脈或肌內(nèi)注射，是臨床上首選的解毒藥。

首次給藥要足量，指征為外周N樣癥狀(如肌顫)消失，血液ChE活性恢復(fù)50%一60%以上。如洗胃徹底，輕度中毒無(wú)需重復(fù)給藥;中度中毒首次足量給藥后一般重復(fù)1-2次即可;重度中毒首次給藥后30-60分鐘未出現(xiàn)藥物足量指征時(shí)，應(yīng)重復(fù)給藥。如口服大量樂(lè)果中毒、昏迷時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)ChE復(fù)能藥療效差及血ChE活性低者，解毒藥維持劑量要大，時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)5-7天。通常，中毒表現(xiàn)消失，血ChE活性在50-60%以上，即可停藥。<2)碘解磷定(pralidoximeiodide,PAM-I，解磷定):復(fù)能作用較差，毒性小，水溶性小，僅能靜脈注射，是臨床上次選的解毒藥。(3)雙復(fù)磷Cobi.doxime,DM04):重活化作用強(qiáng)，毒性較大，水溶性大，能靜脈或肌內(nèi)注射.第三十二頁(yè)，共49頁(yè)。

ChE復(fù)能藥對(duì)甲拌磷、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲胺磷、肟硫磷和乙硫磷等中毒療效好，對(duì)敵敵畏、敵百蟲(chóng)中毒療效差，對(duì)樂(lè)果和馬拉硫磷中毒療效不明顯。雙復(fù)磷對(duì)敵敵畏及敵百蟲(chóng)中毒療效較碘解磷定為好。ChE復(fù)能藥對(duì)中毒24-48小時(shí)后已老化的ChE無(wú)復(fù)活作用。對(duì)ChE復(fù)能藥療效不佳者，以膽堿受體阻斷藥治療為主。ChE復(fù)能藥不良反應(yīng)有短暫眩暈、視力模糊、復(fù)視、血壓升高等。用量過(guò)大能引起癲癇樣發(fā)作和抑制ChE活力。碘解磷定劑量較大時(shí)，尚有口苦、咽干、惡心。注射速度過(guò)快可導(dǎo)致暫時(shí)性呼吸抑制;雙復(fù)磷不良反應(yīng)較明顯，有口周、四肢及全身麻木和灼熱感，惡心、嘔吐和顏面潮紅，劑量過(guò)大可引起室性期前收縮和傳導(dǎo)阻滯，有的發(fā)生中毒性肝病。第三十三頁(yè)，共49頁(yè)?？鼓憠A藥

膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布受體名稱(chēng)受體亞型分布 毒蕈堿(M）型受體M1 腺體，胃黏膜、肺

M2心肌、中樞和外周神經(jīng)元突觸前膜

M3 腺體、平滑肌、腦

煙堿（N）型受體 N1（神經(jīng)元型）神經(jīng)節(jié)、節(jié)后神經(jīng)元胞體上、中樞神經(jīng) N2（肌肉型）運(yùn)動(dòng)終板（神經(jīng)肌肉接頭）突觸后膜、骨骼肌第三十四頁(yè)，共49頁(yè)?？鼓憠A藥

由于OPI中毒時(shí)，積聚的ACh首先興奮中樞N受體，使，N受體迅速發(fā)生脫敏反應(yīng)，對(duì)ACh刺激不再發(fā)生作用，并且脫敏的N受體還能改變M受體構(gòu)型，使M受體對(duì)ACh更加敏感，對(duì)s}受體阻斷藥(如阿托品)療效降低。因此，外周性與中樞性抗膽堿能藥具有協(xié)同作用。（1）M膽堿受體阻斷藥:又稱(chēng)外周性抗膽堿能藥。阿托品和山莨菪堿等主要作用于外周M受體，能緩解M樣癥狀，對(duì)N受體無(wú)明顯作用。根據(jù)病情，阿托品每10-30分鐘或1-2小時(shí)給藥一次，直到患者M(jìn)樣癥狀消失或出現(xiàn)“阿托品化”。阿托品化指征為瞳孔較前擴(kuò)大、口干、皮膚干燥、心率增快(90-100次/分)和肺濕鑼音消失。此時(shí)，應(yīng)減少阿托品劑量。如出現(xiàn)瞳孔明顯擴(kuò)大、神志模糊、煩躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等為阿托品中毒，立即停用阿托品。

(2)N膽堿受體阻斷藥:又稱(chēng)中樞性抗膽堿能藥，如東蓑蓉堿、苯那辛、苯扎托品、丙環(huán)定等，對(duì)中樞M和N受體作用強(qiáng)，對(duì)外周M受體作用弱。根據(jù)OPI中毒程度，可采用膽堿酯酶復(fù)活劑與阿托品聯(lián)合用藥。輕度中毒可單用膽堿酯酶復(fù)能藥。兩藥合用時(shí)，應(yīng)減少阿托品用量，以免發(fā)生阿托品中毒。關(guān)于膽堿酯酶復(fù)能藥與阿托品應(yīng)用見(jiàn)表10-2-60第三十五頁(yè)，共49頁(yè)?？鼓憠A藥阿托品能拮抗乙酰膽堿對(duì)副交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，對(duì)抗毒蕈堿樣癥狀和興奮呼吸中樞。對(duì)煙堿樣癥狀、恢復(fù)膽堿酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹無(wú)效.應(yīng)及時(shí)、足量、反復(fù)使用。嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)速、高熱慎用阿托品中毒：瞳孔擴(kuò)大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留治療最理想是膽堿酯酶復(fù)能藥、阿托品二藥合用阿托品化神志漸清，輕度煩躁瞳孔擴(kuò)大，不再縮小顏面潮紅，皮膚干燥心跳加快，體溫升高肺部啰音，逐漸消失第三十六頁(yè)，共49頁(yè)。復(fù)方制劑解磷注射液是一種既有較強(qiáng)的周?chē)饔茫钟兄袠行缘目鼓憠A藥及膽堿酯酶重活化劑組成的新型復(fù)方制劑[阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg]能活化被有機(jī)磷農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶，拮抗積聚的乙酰膽堿能受體的作用輕度1/2～1支，中度2支，重度3支，imoriv，重復(fù)用藥3～5次.但尚需分別另加氯解磷定，輕度中毒0-0.5中度0.5-1.0，重度中毒1.0-1.5g。第三十七頁(yè)，共49頁(yè)。第三十八頁(yè)，共49頁(yè)。長(zhǎng)托寧?－新型選擇性抗膽堿藥通用名：鹽酸戊乙奎醚注射液英文名：PenehyclidineHydrochlorideInjection化學(xué)名：3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán) 烷鹽酸鹽分子式：C20H29NO2·HCl分子量：351.92第三十九頁(yè)，共49頁(yè)。長(zhǎng)托寧抗膽堿作用的選擇性鹽酸戊乙奎醚(penehy-clidine，長(zhǎng)托寧)對(duì)外周M受體和中樞M,N受體均有作用，但選擇性作用于M1,M3受體亞型，對(duì)M2受體作用極弱，對(duì)心率無(wú)明顯影響;較阿托品作用強(qiáng)，有效劑量小，作用時(shí)間(半衰期約6-8h)長(zhǎng)，不良反應(yīng)少;首次用藥需與氯解磷定合用。第四十頁(yè)，共49頁(yè)。長(zhǎng)托寧與阿托品的藥代動(dòng)力學(xué)比較藥物達(dá)峰時(shí)間（h）半衰期（h）分布排泄長(zhǎng)托寧0.5610.34廣泛代謝產(chǎn)物（尿、膽）阿托品0.683.75廣泛50％原形，50％代謝（尿）與阿托品相比，長(zhǎng)托寧起效快、療效強(qiáng)；副作用小；作用時(shí)間長(zhǎng)、給藥