ab受體阻滯劑CKD高血壓共識解讀第1頁，共51頁。CKD臨床概念-涵蓋范圍廣

——1期-5期；——原發(fā)、繼發(fā)；——免疫異常；——代謝疾?。弧芗膊。弧幬飺p害；——等等面臨的問題多持續(xù)蛋白尿、血尿；高血壓；電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡；貧血；骨病；多系統(tǒng)代謝異常；CVD；腎損害的不斷進展；終末期腎臟?。‥SRD）第2頁，共51頁。RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25事件/1000病人年P(guān)<0.001P=0.32P=0.13P<0.001051015202530血肌肝≤1.5mg/dl血肌肝>1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中風(fēng)心血管死亡HOT研究腎功能損傷導(dǎo)致心血管疾病危險升高第3頁，共51頁。FromtheAtherosclerosisRiskinCommunities(ARIC)prospectivelongitudinalcohortstudyof15,792subjects45-64yrold.ASCVD=atheroscleroticcardiovasculardisease.GFR=glomerularfiltrationrate.ManjunathGetal.JACC.2003;41:47-55.15≤GFR≤59(mL/min/1.73m2)n=44460≤GFR≤89(mL/min/1.73m2)n=766590≤GFR≤150(mL/min/1.73m2)n=7241p-value<0.001自基線起的時間(天)未發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96慢性腎病患者:心血管事件高危人群腎功能減退,心血管事件發(fā)生率顯著升高第4頁，共51頁。高血壓：腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥50％～75％的慢性腎病患者同時伴有高血壓高血壓也是腎病進展和心血管疾病的危險因素AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290第5頁，共51頁。慢性腎臟病時GFR下降程度與血壓、特別是收縮壓密切相關(guān)JASN2001,12:2832高血壓：

是影響腎臟疾病預(yù)后的獨立高危因素第6頁，共51頁。隨著慢性腎病進展，高血壓的發(fā)生率上升CKD3-5期患者50%-75%有高血壓K/DOQIguidelineonHTNAJKD43(5):S1-268,2004第7頁，共51頁。積極降壓能夠有效延緩腎功能的衰退BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均動脈壓(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05對2型糖尿病腎病超過3年的研究結(jié)果第8頁，共51頁。CKD1-4期目標(biāo)血壓<130/80mmHg如果隨機尿蛋白/肌酐>500ng-1000mg/g,應(yīng)降低收縮壓目標(biāo)值尿蛋白<1g/d，BP<130/80mmHg尿蛋白

1g/d，BP<125/75mmHgCKD5期透析前血壓應(yīng)該<140/90mmHg，透析后應(yīng)<130/80mmHg（C)CKD患者血壓控制的目標(biāo)值K/DOQIguidelineonHTNAJKD43(5):S1-268,2004第9頁，共51頁。內(nèi)容

慢性腎臟病與高血壓交感神經(jīng)亢進在CKD中的作用α/β受體阻滯劑共識解讀阿爾馬爾—第3代β受體阻滯劑第10頁，共51頁。1965發(fā)現(xiàn)：隨腎功能減退全身交感活性明顯增加，腎切除后改善1970s末期發(fā)現(xiàn)：CRF患者血兒茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次發(fā)現(xiàn)血透治療患者的肌肉交感神經(jīng)活性（MSNA）增強RLConverseetal,NEJM,1992，327:1912–1918腎臟疾病時交感神經(jīng)活性增強第11頁，共51頁。Circulation.2002;106:1974腎切除對ESRD患者交感活性的影響第12頁，共51頁。CKD引起交感神經(jīng)亢進的機制下丘腦調(diào)節(jié)作用RAAS系統(tǒng)激活作用瘦素及不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他：腎損傷時NO產(chǎn)生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血癥等，促進SNS異常活化第13頁，共51頁。

液體量腎臟鈉潴留鈉攝入過多遺傳因素

收縮力

心率血管收縮交感神經(jīng)系統(tǒng)RAAS

前負(fù)荷血壓=心輸出量×

外周阻力高血壓=心輸出量增加和/或外周阻力增加交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病中的作用第14頁，共51頁。腎交感神經(jīng)對腎臟的作用腎交感神經(jīng)腎血管α1AR腎小管上皮α1AR腎小球旁器細(xì)胞βAR入球小動脈出球小動脈腎血管收縮腎血流量GFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收近端小管Na+-K+交換第15頁，共51頁。BPNORASS腎缺血腺苷影響因素：肥胖高血脂吸煙血碳酸過多癥高膽固醇血癥氧化應(yīng)激感染內(nèi)皮功能傳入信號交感活性增加MarkusP.Schlaich,Dr,Erlangen交感神經(jīng)活性與高血壓及靶器官損害增生血管收縮動脈硬化順應(yīng)性左室肥厚心率失常缺血心衰Na潴留血容量增多RASS蛋白尿腎小球炎癥第16頁，共51頁。拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進在CKD中的作用升高血壓損傷腎臟促進心臟重塑增加心腦血管意外的危險有效控制血壓減輕靶器官損害降低CKD患者死亡率改善患者長期預(yù)后抑制交感活性第17頁，共51頁。因此:交感神經(jīng)過度興奮

—

具有干預(yù)價值CKD中存在交感神經(jīng)過度興奮，是CKD進展和CVD并發(fā)癥的重要機制干預(yù)交感神經(jīng)活性在CKD治療中占有重要地位經(jīng)糾正容量及抑制RAAS系統(tǒng)后仍未達標(biāo)的頑固性高血壓者，考慮交感神經(jīng)因素參與第18頁，共51頁。內(nèi)容

慢性腎臟病與高血壓交感神經(jīng)亢進在CKD中的作用α/β受體阻滯劑共識解讀阿爾馬爾—第3代β受體阻滯劑第19頁，共51頁。β受體阻滯劑的分類及特征第一代β受體阻滯劑根據(jù)其發(fā)展歷程分為三代第二代非選擇性競爭性阻斷β1、β2腎上腺素能受體常用藥物為普萘洛爾和噻嗎洛爾負(fù)性肌力作用較強第三代選擇性的作用于β1腎上腺素能受體常用藥物為美托洛爾、阿替洛爾等慢性心衰時有一定耐受性選擇性阻滯α1受體，非選擇性阻滯β1β2受體常用藥物為卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾不增加心臟后負(fù)荷第20頁，共51頁。

拉貝洛爾卡維地洛阿羅洛爾親脂性YY1/2非選擇性（β1/β2）YYY心選擇性（β1）NNNa1阻斷YYYα/β受體阻滯比口服

1:31:121:8胰島素敏感性←→↑↑血清甘油三脂←→↓↓血清HDL膽固醇←→↑↑高鉀血癥YNN半衰期6-8h7-10h約11h對腎臟影響RVR←→↓↓RBF←→↑↑GFR←→↑↑α/β受體阻滯劑的特征第21頁，共51頁。Β阻滯劑

心肌氧需

心率

血壓

心輸出量

系統(tǒng)血管阻力

外周血流量

生物利用率心臟血管α/β受體阻滯劑的血流動力學(xué)效應(yīng)αβ

阻滯劑血管心臟

系統(tǒng)血管阻力

外周血流量

生物利用率心率

血壓

心輸出量

心肌氧需第22頁，共51頁。藥理作用機制抑制RAAS系統(tǒng)降低腎素分泌抑制RAAS亢進狀態(tài)降低血壓抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低交感神經(jīng)沖動降低血壓阻滯心臟β受體降低心率降低心肌收縮力心輸量減少降低耗氧降低外周血管阻力擴張血管降低周圍血管阻力α/β受體阻滯劑藥理作用機制第23頁，共51頁。腎交感神經(jīng)腎血管α1AR腎小管上皮α1AR腎小球旁器細(xì)胞βAR出入球小動脈收縮腎血流量

GFR腎素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水鈉重吸收

Na+-K+交換β阻滯劑αβ阻滯劑高血壓α/β受體阻滯劑全面拮腎交感神經(jīng)亢進第24頁，共51頁。降低心肌氧耗降低腎素、醛固酮濃度減輕心、腎組織的纖維化.血液透析不能清除不需調(diào)整劑量不會誘發(fā)或加重高鉀血癥降壓作用在低劑量時主要為β受體阻滯所致，高劑量時則是α1受體阻滯的作用阻滯骨骼肌β2受體受體雙重阻滯作用血透優(yōu)勢抗震顫心腎保護α/β受體阻滯劑治療特點第25頁，共51頁。-阻滯劑的不足增加心臟后負(fù)減少腎臟血流灌增強胰島素抵抗血脂異常

良好的降壓作用降低蛋白尿，延緩CKD進展

不導(dǎo)致胰島素抵抗、異常脂代謝減少CVD并發(fā)癥α/β阻滯劑的特殊地位α/β受體阻滯劑在腎臟病高血壓中治療優(yōu)勢第26頁，共51頁。?糖代謝異常?脂質(zhì)代謝異常?冠狀動脈痙攣?末梢循環(huán)障害?緩脈當(dāng)β加上適宜的α阻斷作用對竇性節(jié)律、房室傳導(dǎo)的抑制作用小，減慢心率副作用小負(fù)性肌力作用小降低冠狀動脈循環(huán)阻力，增加冠脈循環(huán)血流量擴張周圍血管，降低周圍循環(huán)阻力第3代β受體阻滯劑

—以α阻斷劑克服β阻斷劑的副作用第27頁，共51頁。臨床應(yīng)用合并糖或脂代謝紊亂的高血壓清除抑制氧自由基生成提高胰島素敏感性改善糖、脂代謝紊亂合并交感神經(jīng)興奮的高血壓有效降壓抗心律失常改善心功能等作用其他合并缺血性心臟病高血壓非杓型高血壓合并腦血栓或震顫高血壓頑固性高血壓有效地降低血壓保護靶器官功能α/β受體阻滯劑在CKD治療中的臨床應(yīng)用第28頁，共51頁。目標(biāo)劑量：心率是有效指標(biāo)，清晨起床前靜息心率55～60次/分達患者耐受劑量起始劑量：推薦從小劑量開始劑量遞增：遵循小劑量開始、逐漸加量、緩慢調(diào)整原則，調(diào)整速度因人而異強調(diào)早期及長期應(yīng)用：早期應(yīng)用降低因心血管事件猝死的發(fā)生率，長期應(yīng)用顯著改善心功能，增加左室射血分?jǐn)?shù)強調(diào)用藥劑量個體化遵循撤藥遞減劑量原則:減量過程一般經(jīng)過3～7天左右α/β受體阻滯劑的用法用量第29頁，共51頁。α/β受體阻滯劑禁忌癥心功能Ⅳ級Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯HR<50次/分心源性休克病竇綜合征嚴(yán)重低血壓哮喘伴有支氣管痙攣的COPD

肝功能異常對藥物過敏第30頁，共51頁。α/β受體阻滯劑不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：多夢、幻覺、失眠以及抑郁、神志模糊消化系統(tǒng)：腹瀉、惡心、胃痛等癥狀，“硬化性腹膜炎”肢端循環(huán)障礙：四肢冰冷、發(fā)紺、脈搏消失、間歇性跛行支氣管痙攣：誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作低血糖反應(yīng)：胰島素治療的DM患者，延緩胰島素引起低血糖反應(yīng)后的血糖恢復(fù)速度心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：低血壓、心率過慢;突然停藥，可產(chǎn)生高血壓、快速心律失常、心絞痛加劇、心肌梗死。第31頁，共51頁。內(nèi)容

慢性腎臟病與高血壓交感神經(jīng)亢進在CKD中的作用α/β受體阻滯劑共識解讀阿爾馬爾—第3代β受體阻滯劑第32頁，共51頁。

經(jīng)運用臨床藥理學(xué)方法計算，阿爾馬爾的受體阻斷作用和受體阻斷作用的作用比為1:8，證實同時具有適宜的受體阻斷作用。這一作用比符合人體內(nèi)α和β受體均衡阻斷作用，有助于防止長期應(yīng)用造成的腎上腺功能失調(diào)、血脂增高以及胰島素抵抗。

、受體阻斷作用和末梢血管的關(guān)系模式圖[竹越襄等：Jpn.HeartJ.,24:925,1983]阿爾馬爾藥效動力學(xué)阿爾馬爾既具有β受體的阻斷作用，又具有α受體的阻斷作用第33頁，共51頁。血中濃度服用后時間阿爾馬爾優(yōu)異的藥代藥動學(xué)

——為血液透析患者打造的β受體阻滯劑0501001300246812243448（時間）（ng/mL）服用后2小時血中濃度到達高峰，半衰期約為10小時溶解性：水脂雙溶（偏脂溶性）排泄：肝臟：84%腎臟：16%蛋白結(jié)合率：91%10第34頁，共51頁。上海市七家綜合性醫(yī)院腎臟科門診的慢性腎功能不全（血清肌酐值Scr>1.5～5mg/dL）合并高血壓病人85例給予鹽酸阿羅洛爾治療12周分別觀察患者服藥前后血壓、心率和肝腎功能等生化指標(biāo)變化及其不良反應(yīng)上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報Vol.24No.12Dec,2004阿羅洛爾治療慢性腎功能不全合并高血壓的多中心研究第35頁，共51頁。降壓總有效率達81.18%；服藥4周后患者心率顯著減慢,但平均心率>60次/min;

腎功能、血脂、血常規(guī)、血糖、肝功能和EKG等均未見顯著性變化；尿素氮BUN顯著性下降。結(jié)果第36頁，共51頁。血壓（mmHg）40608010012014016004周8周12周SBPDBP180P<0.01N＝85上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報Vol.24No.12Dec,2004阿羅洛爾顯著降低血壓，有效率達81.8%第37頁，共51頁。024681012BUN(mmol/L)14SCr(mg/dL)治療前治療12周P<0.05P>0.05N=85上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報Vol.24No.12Dec,2004阿羅洛爾對腎功能無不良影響，且BUN顯著下降。第38頁，共51頁。阿羅洛爾聯(lián)合非洛地平治療慢性腎功能不全合并高血壓的隨機對照研究研究目的：CRF合并高血壓臨床較為常見，降壓對患者的CKD進展，心、腦保護，改善預(yù)后有重要意義CRF合并高血壓使用單個降壓藥通常不理想，常需要聯(lián)合使用阿羅洛爾是一種高血漿蛋白結(jié)合率，經(jīng)肝臟排泄的αβ受體阻滯劑，不影響腎臟血液量該藥目前配伍研究較少，本研究進行聯(lián)合非洛地平隨機前瞻性研究林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146第39頁，共51頁。對象與方法參加單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院天津市第一中心醫(yī)院入選對象：總例數(shù)：63例，男性32例，女性31例年齡：18-75歲，Scr:140-265umol/L血壓：>130/90mmHg剔除重度高血壓（舒張壓>110mmHg或收縮壓>180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，嚴(yán)重心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征剔除支氣管哮喘，嚴(yán)重肝損害，妊娠期或哺乳期女剔除兩周內(nèi)已經(jīng)合作過B受體阻滯劑患者第40頁，共51頁。研究方法阿爾馬爾10mgbid合用非洛地平5mgqd25例G1g1g2阿爾馬爾10mgbid9例2周降壓不達標(biāo)降壓達標(biāo)指標(biāo)降壓指標(biāo)

<130/80mmHg尿蛋白量

24h<1g中止標(biāo)準(zhǔn)心率<50次/分嚴(yán)重不良反應(yīng)氯沙坦50mgqd合用非洛地平5mgqd14例G2g3g4氯沙坦50mgbid15例2周降壓不達標(biāo)降壓達標(biāo)第41頁，共51頁。結(jié)果林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146第42頁，共51頁。結(jié)果林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146第43頁，共51頁。結(jié)果林珊等：《中華腎臟病雜志》，2009年2月，25期145-146第44頁，共51頁。實驗小結(jié)阿爾馬爾與非洛地平聯(lián)合用藥組在4組降收縮壓中效果最優(yōu),且對患者腎功能無不良影響；阿爾馬爾與ARB藥物均能夠使尿蛋白降低，用藥12周以后阿爾馬爾與非洛地平聯(lián)合用藥組降幅為19%，阿爾馬爾單用組降幅為13%，與ARB類藥物無顯著差異；阿爾馬爾在CRF患者應(yīng)用時安全性和耐受性良好，同時具有降低尿蛋白的作用，且對腎功能無不良影響第45頁，共51