仿制藥技術(shù)審評新變化梳理第1頁，共24頁。無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，按有關(guān)指導(dǎo)原則的要求進行詳細(xì)的處方研究。原則：①首先使用已是藥用要求的輔料。注：對于口服溶液中加入微量的著色劑、矯味劑可以使用食品級的輔料（一般在處方量的0.005%～0.011%）2010-6-18第2頁，共24頁。②對于注射液處方中輔料選用應(yīng)遵循如下原則：a、符合注射用要求（2010版藥典僅有一個明確為注射級的輔料——甘油）；b、在滿足質(zhì)量指標(biāo)的前提下，所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；c、應(yīng)盡可能采用注射劑常用的輔料；d、如果使用是尚未批準(zhǔn)供注射劑使用的輔料，在有充分的用于注射劑使用依據(jù)的基礎(chǔ)上，需對該輔料進行精制，使其符合注射劑用的要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2010-6-18第3頁，共24頁。③對于處方中加入的依地酸二鈉的注射劑，無論仿制（被仿藥處方中含此成份），還是各項補充申請（報批項），一般不批準(zhǔn)，因其對血中鈣有影響，應(yīng)改用依地酸鈣鈉除依地酸鈣鈉和依地酸二鈉外，原則上均不得使用其他金屬絡(luò)合劑。依地酸鈣鈉的常用劑量：0.01%～0.05……。藥典收載為注射劑（重金屬解毒藥）點評：我司已有品種因此原因退審！2010-6-18第4頁，共24頁。④處方中加入了抗氧劑、抑菌劑、防腐劑等，要求測定其含量，并列入穩(wěn)定性考察項。⑤在工藝允許的情況下，不提倡加入抗氧劑、絡(luò)合劑等穩(wěn)定劑。2010-6-18第5頁，共24頁。⑥對于已上市藥品的說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，要求將需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發(fā)現(xiàn)藥物－輔料存在的相互作用?？疾熘笜?biāo)除觀察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標(biāo)。2010-6-18第6頁，共24頁。⑦對處方中輔料用量的控制，有以下幾方面的原因：一是輔料本身具有一定的毒性或刺激性。如：苯甲酸——過敏反應(yīng)苯甲酸鈉——風(fēng)疹樣反應(yīng)羥苯甲醇——刺激性羥苯丙醇——支氣管的痙攣反應(yīng)2010-6-18第7頁，共24頁。二是：處方中各輔料均具有各自的作用。如防腐作用、抗氧作用、助溶作用等等，有的輔料因為發(fā)揮作用而使得含量發(fā)生變化。如抗氧劑，它是通過與制劑中存在的氧化性物質(zhì)發(fā)生氧化－還原反應(yīng)而起到抗氧劑作用，其含量會隨著反應(yīng)的發(fā)生不斷下降，故需對抗氧劑的含量進行研究和控制，還要保證在整個有效期內(nèi)其含量始終保持在可以正常發(fā)揮作用的范圍，故要求在穩(wěn)定性中設(shè)置考察項點評：我司已有品種因此原因被退審（還僅是補充申請）2010-6-18第8頁，共24頁。三是：對于輔料本身在制劑制備或者貯藏過程中，由于穩(wěn)定性等原因，含量也會發(fā)生變化。如苯甲酸在貯藏過程中，會降解產(chǎn)生苯甲醛，故需對這些輔料進行控制（尤其是穩(wěn)定性考察中需增加此項考察）2010-6-18第9頁，共24頁。四是：對于一些僅通過含量控制還不能充分反應(yīng)實際效能的輔料，還需要進行輔料的效能試驗?！吨袊幍洹?010版增加“抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則”，用于測定制劑中抑菌劑的活性，此評價最終產(chǎn)品的抑菌效力。五是：對于用難溶性原料制成的口服制劑要求對粒度進行考察2010-6-18第10頁，共24頁。二、質(zhì)量研究方面（一）影響因素研究是工藝對比研究的重要內(nèi)容，具體目的是：一是：關(guān)注兩者受影響的程度（仿制品與被仿品）二是：通過測定含量與降解物的變化，可比較出處方（因大多數(shù)情況是不了解被仿品的實際處方與工藝）的差異，為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。2010-6-18第11頁，共24頁。（二）強制降解試驗（兩者平行研究）：一是：了解兩者的降解的途徑與降解產(chǎn)物是否有差異二是：對檢查降解產(chǎn)物的方法的專屬性及檢測靈敏度驗證，重點關(guān)注“物料平衡”，即有關(guān)物質(zhì)與含量值的平衡性（基于得不到確切的有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)時）；建議直接計算出含量和有關(guān)物質(zhì)的具體數(shù)據(jù)（百分比），以方便審評者快速直觀得出是否平衡的結(jié)論。2010-6-18第12頁，共24頁。注：原料的破壞性試驗不能代替制劑的破壞性試驗常見發(fā)補內(nèi)容：“……注意考察降解試驗樣品主峰純度并計算物料平衡情況，對降解途徑、降解產(chǎn)物進行研究；與原研制劑進行雜質(zhì)（種類、含量）的對比研究”2010-6-18第13頁，共24頁。雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）需分析仿制與被仿品的雜質(zhì)譜，尤其關(guān)注：雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量：1、兩者一致，提示兩者的物質(zhì)基礎(chǔ)在有關(guān)物質(zhì)層面一致；2、兩者不一致，應(yīng)首先優(yōu)化工藝、處方使之達到一致2010-6-18第14頁，共24頁。注：在上述試驗中，如果對有關(guān)物質(zhì)的檢查方法有修改，必須重新進行影響因素試驗，并提供后續(xù)的穩(wěn)定性結(jié)果。制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗證時，要求輔料應(yīng)在相同條件下進行試驗，考察輔料的降解。提供空白輔料的試驗結(jié)果，證明輔料對試驗結(jié)果無干擾。2010-6-18第15頁，共24頁。通常采用高靈敏度、高精度的高效液相色譜法（HPLC法）。由于薄層色譜法（TLC法）檢測靈敏度低，定量精度差，因此，TLC法主要用于HPLC法難以檢測的有關(guān)物質(zhì)檢查中。我司已有一上市品種作補充申請時，因此原因被退審。無論什么申請，無論什么劑型，均要求研究有關(guān)物質(zhì)項，即使原標(biāo)準(zhǔn)無此項內(nèi)容，現(xiàn)在申請研究中必須增加此項研究，同時要求完成方法學(xué)驗證。研究后，如不定入標(biāo)準(zhǔn)中，說明原因。2010-6-18第16頁，共24頁。（三）其他項研究1、溶出度（釋放度）：常見發(fā)補內(nèi)容：“請進一步考察多種溶出條件下，在研產(chǎn)品與被仿品體外溶出行為的比較”的發(fā)補內(nèi)容。2010-6-18第17頁，共24頁。三種以上介質(zhì)條件下研究，為充分了解所仿藥在不同介質(zhì)條件下的溶出行為及其特性是否具有相同質(zhì)量，要求與被仿品平行研究介質(zhì)：PH1.2的HCl溶液水對于難溶性藥物，不提倡用小杯法，盡管上市藥品的標(biāo)準(zhǔn)上是用的小杯法，也應(yīng)注意此問題。2010-6-18第18頁，共24頁。★注：釋放度限度主要依據(jù)臨床用樣品的檢測結(jié)果確定。原因：一是臨床樣品一般為中試規(guī)模樣品，很大程度上代表了放大生產(chǎn)的行為；二是其體外行為，得到了臨床試驗的驗證（指有臨床的仿制藥）。2、均一性研究（三批研試品）為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性3、必須有f2研究（口服）：內(nèi)容見“指導(dǎo)原則”有具體要求2010-6-18第19頁，共24頁。三、穩(wěn)定性研究的變化穩(wěn)定性考察項目需針對考察樣品特點，增加考察項目現(xiàn)要求：對抗氧劑、防腐劑等進行考察被仿品與仿制品的生產(chǎn)時間相隔較長，致使仿制品的穩(wěn)定性“好”于被仿品，這樣結(jié)論審評者不接受！審評者認(rèn)為考察項目不全，不批準(zhǔn)2010-6-18第20頁，共24頁。四、其他的變化1、對于6類仿制藥，“如需臨床研究的品種，在臨床期間不應(yīng)變更處方與工藝”（因已完成了三批動態(tài)檢查，處方工藝已在生產(chǎn)線上得到了驗證）。2、對于仿制藥和各補充申請，需要用試驗才能完善的研究（問題），一般不發(fā)補，直接退審，但不同部門掌握的尺度不同，可能是因具體品種具體申請內(nèi)容而異。2010-6-18第21頁，共24頁。4、原研藥的定義：原研產(chǎn)品的確定是指全球基于系統(tǒng)開發(fā)研究結(jié)果的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品?？梢允牵哼M口藥，也可以是該廠在國內(nèi)本地化生產(chǎn)的產(chǎn)品。藥審中心已有專文對抗生素仿制時的原研藥的詳細(xì)要求。近期CDE網(wǎng)站上《關(guān)于藥學(xué)對比研究的幾點要求》一文值得同行們認(rèn)真學(xué)習(xí)。2010-6-18第22頁，共24頁。5、《中國藥典》2010版