高鳥胺酸血癥專題報(bào)告這是一種罕見的遺傳性代謝障礙，主要特征為血液中鳥胺酸水平異常升高，伴隨高氨血癥。本報(bào)告將全面介紹這一疾病的病因、臨床表現(xiàn)、診斷與治療進(jìn)展。作者：什么是高鳥胺酸血癥？定義高鳥胺酸血癥是指血液中鳥胺酸濃度異常升高的狀態(tài)。英文名為Hyperornithinemia，通常伴隨高氨血癥和高瓜胺酸血癥。主要特征這種疾病影響人體氨基酸代謝過程，導(dǎo)致有毒物質(zhì)在體內(nèi)積累。是一種嚴(yán)重影響兒童生長發(fā)育的代謝性疾病。病名與別名完整名稱高鳥胺酸血癥-高氨血癥-高瓜胺酸血癥候群常用簡稱HHH綜合征歷史記錄1969年首次被醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道命名來源以三種主要生化異常命名：高鳥胺酸、高氨和高瓜胺酸高鳥胺酸血癥的流行病學(xué)發(fā)病率屬于極為罕見的先天性代謝病，全球范圍內(nèi)報(bào)道病例不足百例。發(fā)病年齡多于嬰幼兒期或兒童期起病，部分患者可延遲至青少年期出現(xiàn)癥狀。地區(qū)分布全球分布，無明顯地域或種族差異。病因基礎(chǔ)基因突變SLC25A15基因突變是根本原因蛋白功能障礙導(dǎo)致鳥胺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺陷2尿素循環(huán)障礙鳥胺酸無法正常參與尿素循環(huán)代謝物積累鳥胺酸和氨等有毒物質(zhì)在體內(nèi)堆積關(guān)鍵基因突變SLC25A15基因位于13號染色體長臂14區(qū)(13q14)基因突變已發(fā)現(xiàn)多種突變類型，包括錯(cuò)義突變、無義突變和框移突變轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺陷導(dǎo)致線粒體鳥胺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ORNT1)功能異常疾病發(fā)生鳥胺酸轉(zhuǎn)運(yùn)受限，代謝通路阻斷，引發(fā)高鳥胺酸血癥遺傳模式1常染色體隱性遺傳兩個(gè)拷貝基因均發(fā)生突變時(shí)才表現(xiàn)疾病攜帶者無癥狀父母通常為基因攜帶者，自身無明顯臨床表現(xiàn)子代風(fēng)險(xiǎn)父母均為攜帶者時(shí)，子女患病風(fēng)險(xiǎn)為25%基因流行與發(fā)病機(jī)制簡介1基因突變SLC25A15基因突變是根本原因家族聚集性父母均為攜帶者時(shí)發(fā)病概率25%發(fā)病機(jī)制線粒體鳥胺酸轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，尿素循環(huán)障礙臨床表現(xiàn)高鳥胺酸、高氨血癥導(dǎo)致多系統(tǒng)損害尿素循環(huán)簡介肝臟代謝尿素循環(huán)主要在肝臟進(jìn)行，是氨排出的主要途徑氨轉(zhuǎn)化氨通過尿素循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素排出體外2循環(huán)分步循環(huán)分為線粒體內(nèi)和胞質(zhì)兩個(gè)部分鳥胺酸作用鳥胺酸是尿素循環(huán)的關(guān)鍵中間產(chǎn)物尿素循環(huán)相關(guān)關(guān)鍵酶鳥胺酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶(ORNT1)將鳥胺酸從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，是HHH綜合征的病變關(guān)鍵尿素循環(huán)五大酶包括氨甲酰磷酸合成酶、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶、精氨酰琥珀酸合成酶等相關(guān)代謝酶精氨酸代謝酶、瓜氨酸合成酶等在尿素循環(huán)中發(fā)揮重要作用SLC25A15致病機(jī)制基因位置13q14編碼蛋白線粒體鳥胺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ORNT1)功能將鳥胺酸從胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)骄€粒體突變后果轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺陷，鳥胺酸無法進(jìn)入線粒體代謝障礙尿素循環(huán)受阻，鳥胺酸/瓜氨酸/氨在血中積累氨的中樞神經(jīng)毒性10倍毒性濃度氨血濃度升高至正常的10倍可致命24小時(shí)損傷時(shí)間窗高氨24小時(shí)內(nèi)若不處理可造成永久性腦損傷3種腦損傷機(jī)制包括能量代謝異常、神經(jīng)傳遞障礙和氧化應(yīng)激相關(guān)代謝異常精氨酸減少導(dǎo)致一系列依賴精氨酸的生化反應(yīng)受損鳥胺酸升高血液中鳥胺酸濃度明顯高于正常水平瓜胺酸增加尿素循環(huán)障礙導(dǎo)致瓜胺酸積累氨水平升高高氨血癥是最危險(xiǎn)的代謝異常，可直接損害腦組織主要臨床表現(xiàn)：神經(jīng)精神癥狀高鳥胺酸血癥患者常表現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、精神混亂、注意力不集中。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)嗜睡、意識障礙、驚厥和癲癇發(fā)作。主要臨床表現(xiàn)：運(yùn)動發(fā)育發(fā)育遲緩患兒常表現(xiàn)為生長發(fā)育落后，身材短小步態(tài)異常步態(tài)不穩(wěn)，平衡能力差，容易跌倒肌張力減低肌肉松弛，反射減弱，多發(fā)神經(jīng)病變其他表現(xiàn)周期性嘔吐在高蛋白飲食后更為明顯，是常見的首發(fā)癥狀拒絕高蛋白飲食患兒本能地避免攝入富含蛋白質(zhì)的食物胃腸道癥狀腹瀉、喂養(yǎng)困難、生長障礙肝臟受累部分患者可有肝臟增大和肝功能異常重癥急性表現(xiàn)急性高氨血癥血氨水平急劇升高，通常由高蛋白攝入或感染等應(yīng)激事件觸發(fā)腦水腫高氨導(dǎo)致腦細(xì)胞腫脹，顱內(nèi)壓升高意識障礙從嗜睡到昏迷的各級意識改變危及生命呼吸抑制、循環(huán)衰竭，需緊急救治病程進(jìn)展與預(yù)后腦功能恢復(fù)率(%)生存率(%)兒童期表現(xiàn)對比嬰幼兒期（0-3歲）反復(fù)嘔吐、拒奶嗜睡、精神狀態(tài)改變生長發(fā)育遲緩急性高氨血癥發(fā)作學(xué)齡期（>6歲）智力低下學(xué)習(xí)障礙運(yùn)動協(xié)調(diào)能力差行為異常成人病例報(bào)道1晚發(fā)型表現(xiàn)部分患者癥狀直至成年才明顯顯現(xiàn)2主要癥狀輕度智能損害、行為異常、精神癥狀為主3特殊表現(xiàn)肌肉無力、運(yùn)動障礙、震顫等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)4疾病進(jìn)展進(jìn)展較緩慢，但仍可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室輔助檢查5-10倍血氨升高急性發(fā)作時(shí)可達(dá)正常值的5-10倍3-7倍鳥胺酸升高血鳥胺酸濃度顯著高于正常參考值2-5倍瓜胺酸升高血瓜胺酸水平明顯增高遺傳分子檢測基因測序SLC25A15基因測序是確診的金標(biāo)準(zhǔn)家系篩查對患者親屬進(jìn)行基因攜帶者篩查產(chǎn)前診斷高風(fēng)險(xiǎn)家庭可進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)高鳥胺酸血癥患者的腦部影像可見腦萎縮和白質(zhì)改變。急性高氨血癥期間可出現(xiàn)腦水腫。影像學(xué)表現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。鑒別診斷其他尿素循環(huán)障礙如精氨酸琥珀酸尿癥、瓜氨酸血癥等生物素缺乏可表現(xiàn)為高氨血癥和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀肝功能障礙急性或慢性肝病可導(dǎo)致高氨血癥藥物相關(guān)性高氨血癥丙戊酸等抗癲癇藥物可引起高氨血癥治療目標(biāo)最終目標(biāo)促進(jìn)正常生長發(fā)育，提高生活質(zhì)量神經(jīng)保護(hù)預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)損傷，保護(hù)認(rèn)知功能控制高氨血癥將血氨維持在安全水平代謝平衡糾正氨基酸代謝紊亂急性期處理原則停止蛋白質(zhì)攝入暫停任何蛋白質(zhì)攝入，給予高碳水化合物飲食應(yīng)用氨清除劑使用苯甲酸鈉、苯丁酸鈉等藥物促進(jìn)氨的排出支持治療補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡、防治腦水腫血液凈化重癥病例可考慮血液透析或血液濾過長期營養(yǎng)管理限制天然蛋白根據(jù)患者耐受性個(gè)體化制定低蛋白飲食方案補(bǔ)充必需氨基酸提供不含產(chǎn)氨氨基酸的特殊配方精氨酸補(bǔ)充口服精氨酸幫助尿素循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)廢物排出保證熱量攝入避免分解代謝狀態(tài)，防止內(nèi)源性蛋白分解新藥及前沿療法基因治療通過病毒載體將正常SLC25A15基因?qū)敫渭?xì)胞，目前處于臨床前研究階段。有望在未來提供根治性方案。酶替代療法正在研發(fā)中，旨在直接補(bǔ)充缺失的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能。肝細(xì)胞移植和干細(xì)胞治療也顯示出前景，為患者帶來新希望。典型病例舉要首次就診2歲男孩，反復(fù)嘔吐、嗜睡，伴發(fā)育遲緩診斷過程血氨120μmol/L，血鳥胺酸顯著升高，基因檢測確診治療