進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良診療指南（2025年版）概述進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良（fibrodysplasiaossificansprogressiva，F(xiàn)OP），又稱為進(jìn)行性骨化性肌炎（myositisossificansprogressiva，MOP）或石“人病（stonemandisease）”，是由于ACVR1/ALK2基因突變引起的一種罕見的具有嚴(yán)重致殘性的遺傳性結(jié)締組織疾病，其典型特征是踇趾先天性畸形和進(jìn)行性異位軟骨內(nèi)骨化，關(guān)節(jié)受累并導(dǎo)致異位骨化，活動(dòng)能力降低，并導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。病因和流行病學(xué)FOP是由染色體2q24上的ACVR1/ALK2基因突變引起B(yǎng)MP/TGFβ信號通路失調(diào)導(dǎo)致，無論是散發(fā)性還是家族遺傳性FOP，均存在ACVR1基因的雜合子錯(cuò)義突變，絕大多數(shù)患者的突變位點(diǎn)是c.617G>A(p.R206H)。少部分患者也存在其他類型的突變，例如在中國患者中確認(rèn)存在的突變位點(diǎn)：c.774G>C(p.R258S)和c.1067G>A(p.G356D)。ACVR1/ALK2是TGF-β受體家族中的一種骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)型Ⅰ受體，是BMP信號途徑的一部分，該途徑在正常的骨發(fā)育和修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。ACVR1蛋白含有胞外N端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜（TM）結(jié)構(gòu)域、甘氨酸-絲氨酸（GS）結(jié)構(gòu)域和蛋白激酶（PK）結(jié)構(gòu)域。最常見的FOP相關(guān)ACVR1基因突變導(dǎo)致ACVR1蛋白的GS結(jié)構(gòu)域第206位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸。GS結(jié)構(gòu)域是ACVR1與FKBP12的結(jié)合位點(diǎn)，也是激活特異性Smad信號蛋白的關(guān)鍵位點(diǎn)。FKBP12是一種抑制蛋白，在沒有配體的情況下，它與GS結(jié)構(gòu)域結(jié)合，可以抑制其酶活性并防止ACVR1激活。GS結(jié)構(gòu)域的突變，使ACVR1與FKBP12的結(jié)合力減弱，降低FKBP12的抑制作用，導(dǎo)致ACVR1-BMP信號傳導(dǎo)激活。此外，GS結(jié)構(gòu)域突變還可能導(dǎo)致ACVR1對各種BMP配體和激活素A具有異常反應(yīng)，通過Smad1/5/8信號蛋白進(jìn)一步增強(qiáng)BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。過度活躍的BMP信號導(dǎo)致FOP的異位骨化。FOP的患病率約為1/120萬～1/200萬，且無性別、種族、民族或地理易感性，目前尚無已知的危險(xiǎn)因素。大多數(shù)FOP是散發(fā)的，但也有一些家族性FOP病例呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳規(guī)律。目前在我國報(bào)道的FOP患者均為散發(fā)性基因突變。臨床表現(xiàn)經(jīng)典型FOP臨床表現(xiàn)主要為踇外翻畸形與進(jìn)行性異位骨化（HO）。除此之外，大于50%的FOP患者有脛骨內(nèi)側(cè)近端骨軟骨瘤、頸椎原位融合、股骨頸短而寬、傳導(dǎo)性聽力障礙和踇指畸形。FOP患者在出生時(shí)表現(xiàn)正常，僅出現(xiàn)特征性踇趾畸形，其特征是踇趾短和踇外翻，第一跖骨畸形，第一趾指間關(guān)節(jié)缺失或融合。大多數(shù)患者在10歲之內(nèi)會(huì)出現(xiàn)不同程度的急性軟組織腫脹、疼痛，常見于后頸部和背部，一般不需要格外處理，腫脹可以自行消退，但更常見的是逐漸惡化并最終發(fā)展為成熟的異位骨。異位骨化多發(fā)生于肌腱、韌帶、筋膜和骨骼肌等處，其特點(diǎn)為從頭部、頸部和肩部開始，從顱骨到尾骨、背側(cè)到腹側(cè)、軸向到尾端、近端到遠(yuǎn)端進(jìn)展。膈肌、舌肌、眼外肌、心肌和平滑肌不受影響。軟組織損傷、肌內(nèi)注射、手術(shù)切口、跌倒、肌肉拉伸或病毒性疾病都可能導(dǎo)致急性發(fā)作。異位骨化逐漸積累，最終延伸到關(guān)節(jié)會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性和不可逆的活動(dòng)困難，大多數(shù)患者在7歲左右出現(xiàn)異位軟骨內(nèi)成骨，15歲左右出現(xiàn)脊柱和上肢活動(dòng)嚴(yán)重受限，大多數(shù)FOP患者30歲左右便無法獨(dú)立生活并需要依靠輪椅。FOP患者異位骨化累及頸椎椎體導(dǎo)致跨節(jié)段的橋接骨形成，引起頸強(qiáng)直。累及顳下頜關(guān)節(jié)會(huì)導(dǎo)致吞咽困難并出現(xiàn)體重減輕。累及中耳耳骨出現(xiàn)傳導(dǎo)性的聽力障礙，常見于兒童期或青春期患者。累及肋間肌、肋椎關(guān)節(jié)和胸椎旁軟組織會(huì)導(dǎo)致胸廓功能不全綜合征（thoracicinsufficiencysyndrome，TIS），導(dǎo)致呼吸困難，嚴(yán)重危害FOP患者生命安全。大多數(shù)患者死于TIS相關(guān)并發(fā)癥，如肺炎和心臟功能衰竭。輔助檢查1.常規(guī)生化檢查(如血清鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素水平、腎功能、尿鈣、磷酸鹽)通常正常。在異位骨化形成的急性發(fā)作期間，一些患者的堿性磷酸酶(ALP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)可能升高。2.影像學(xué)FOP的影像學(xué)特征包括關(guān)節(jié)畸形，尤其是踇趾(如雙側(cè)踇外翻畸形、第一跖骨畸形、指間關(guān)節(jié)缺失或融合)和軟組織骨化。除此之外，F(xiàn)OP的各種X線表現(xiàn)還包括脛骨內(nèi)側(cè)近端骨軟骨瘤(約90%)，頸椎后路植骨融合(約80%)，股骨頸寬、短(約50%)，以及拇指畸形(大約50%)。3.病理FOP病理特點(diǎn)分為三個(gè)階段，早期鏡下示組織結(jié)構(gòu)破壞伴單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤，該階段為分解代謝階段；隨后進(jìn)入合成代謝階段，即大量新生毛細(xì)血管及纖維組織增生，增生的纖維組織逐漸過渡成軟骨；最后血運(yùn)重建和成骨，異位骨是成熟的板層骨組織，可含骨髓。4.分子遺傳學(xué)主要為ACVR1/ALK2基因蛋白編碼區(qū)的錯(cuò)義突變或框內(nèi)缺失。診斷FOP是一種經(jīng)分子遺傳學(xué)證實(shí)的臨床診斷。兒童出現(xiàn)先天性踇趾畸形、進(jìn)行性軟組織腫脹和頭部或背部結(jié)節(jié)應(yīng)考慮FOP的可能性。對于高度懷疑FOP的患者，在完善影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，通過基因檢測明確診斷。軟組織病變的穿刺活檢可能會(huì)引起急性發(fā)作，應(yīng)盡量避免。鑒別診斷常見的需要與FOP鑒別診斷的疾病包括：1.皮肌炎可能表現(xiàn)為肌肉疼痛、無力和腫脹。這些癥狀可能與FOP早期相似。血清中肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（LDH）水平增高有助于診斷。2.骨化性肌炎（myositisossificans）通常是非遺傳性的，與FOP不同，多發(fā)生在大肌群，如大腿和臂部，常常是由于外傷或其他未知原因?qū)е隆Ｆ溆跋駥W(xué)特征和病程與FOP有所不同，F(xiàn)OP的骨化多發(fā)生在身體的中軸線，而骨化性肌炎則更多的是在單一的肌肉或肌肉群受累。3.慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO）表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的骨髓炎，可能伴有疼痛、紅腫和發(fā)熱等癥狀。通過骨生物學(xué)檢查、影像學(xué)及其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查可以與FOP鑒別。4.肌纖維母細(xì)胞瘤這是一種良性的軟組織腫瘤，起源于肌肉的結(jié)締組織。它可能會(huì)形成腫塊并導(dǎo)致局部疼痛或不適，與FOP早期的腫塊形成類似，但無先天性踇趾畸形，通過細(xì)胞病理學(xué)檢查和影像學(xué)檢查可以進(jìn)行鑒別。5.進(jìn)行性骨化性異位增生癥(progressiveosseousheteroplasia，POH)是由于GNAS基因突變導(dǎo)致的一種罕見遺傳性疾病，以皮膚骨化為特征，進(jìn)展到皮下和深部結(jié)締組織。雖然POH獲得性異位骨化也發(fā)生在創(chuàng)傷部位，但在幼兒中很少見，通常無踇趾畸形或快速進(jìn)行性軟組織腫脹。治療FOP的管理主要為支持性，著重于預(yù)防突發(fā)事件、對患者及家庭進(jìn)行教育、咨詢，以及提高生活質(zhì)量。1.預(yù)防（1）避免傷害：任何傷害或創(chuàng)傷，即使是微小的，都可能觸發(fā)新的骨化。因此，避免活檢、手術(shù)、注射、牙科手術(shù)或其他可能傷害軟組織的活動(dòng)，并努力預(yù)防跌倒十分重要。（2）疫苗接種：接種滅活流感疫苗以降低流感引起的FOP發(fā)作，應(yīng)避免減毒流感活疫苗，選擇皮下接種，并避免在受FOP影響的關(guān)節(jié)或肌肉附件接種。疫苗應(yīng)避免在FOP發(fā)作期或病發(fā)后的6～8周內(nèi)接種?？善は陆臃N的疫苗包括MMR、水痘和脊髓灰質(zhì)炎病毒滅活疫苗。應(yīng)避免含有白喉或破傷風(fēng)類毒素的疫苗(例如，白喉、破傷風(fēng)和百日咳的組合疫苗)，因其可能導(dǎo)致突發(fā)、異位骨化和關(guān)節(jié)活動(dòng)永久喪失。2.癥狀緩解與管理（1）非甾體抗炎藥（NSAIDs）：對于急性炎癥期的FOP，NSAIDs（如布洛芬）可用于減少炎癥和疼痛。（2）糖皮質(zhì)激素：對于影響頜骨、頜下區(qū)域或主要關(guān)節(jié)(如髖關(guān)節(jié))的病變，需要短程的糖皮質(zhì)激素治療。潑尼松1～2mg/kg，每天口服一次或兩次(每日最大劑量100mg)，持續(xù)3～4天。也可以給予同等劑量的其他口服糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素通常不用于頸部或軀干的治療，因?yàn)檫@些部位的發(fā)作通常是長期和反復(fù)的。停用糖皮質(zhì)激素后，可在發(fā)作的剩余時(shí)間內(nèi)使用局部或全身非甾體抗炎藥物(如布洛芬)或局部應(yīng)用冷敷對癥治療。此外，在嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷或手術(shù)(如闌尾切除術(shù)、牙科手術(shù))后24小時(shí)內(nèi)使用短療程的糖皮質(zhì)激素可以防止急性發(fā)作。3.其他藥物選擇（1）帕羅伐?。╬alovarotene）：一種選擇性的視黃醇受體γ激動(dòng)劑，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中顯示出抑制FOP異位骨化的潛力。（2）REGN-2477：一種激活素A抗體，在美國和歐洲已經(jīng)顯示出良好的臨床前結(jié)果，目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。（3）西羅莫司：一種mTORC1抑制劑，是一種常用的免疫抑制劑，目前正在日本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（4）抗白介素藥物：抗白介素藥物(anakinra和canakinumab)似乎有助于降低急性發(fā)作的頻率，但抗白介素藥物治療仍在研究中。4.綜合管理（1）預(yù)防性牙科護(hù)理：是FOP管理的重要組成部分，應(yīng)該盡快開始，建議在進(jìn)行任何牙科手術(shù)前咨詢具有FOP專業(yè)知識(shí)的牙科專業(yè)人士，牙科手術(shù)應(yīng)避免注射局部麻醉劑。（2）聽力評估：患有FOP的兒童出現(xiàn)傳導(dǎo)性聽力喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)