脆性X綜合征診療指南（2025年版）概述脆性X綜合征(fragileXsyndrome，F(xiàn)XS，OMIM#300624)是導(dǎo)致智力殘疾和孤獨癥譜系障礙的主要單基因遺傳病之一，由編碼脆性X信使核糖核蛋白1（fragileXmessengerribonucleoprotein1，F(xiàn)MR1）基因缺陷導(dǎo)致的一種X連鎖遺傳病。經(jīng)典型脆性X綜合征男性患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的智力障礙和行為異常，女性患者相對較輕，通常表現(xiàn)出學(xué)習(xí)困難、社交障礙和心理健康問題等。病因和流行病學(xué)FXS由位于染色體Xq27.3區(qū)域內(nèi)的FMR1基因(OMIM*309550)變異引起。該基因全長約39kb，由17個外顯子組成，其編碼的蛋白為脆性X智力障礙1蛋白(fragileXmentalretardation1protein，F(xiàn)MRP)。FMRP在人體組織中廣泛表達，在大腦和睪丸組織中高表達。該蛋白具有三個RNA結(jié)合域，在調(diào)控神經(jīng)元突觸連接相關(guān)mRNA翻譯、轉(zhuǎn)運和穩(wěn)定性等過程中起核心作用，F(xiàn)MRP的其他細胞功能包括參與激活鉀通道、DNA損傷反應(yīng)和RNA編輯等。其缺失會導(dǎo)致樹突棘和突觸發(fā)育異常，神經(jīng)元興奮和抑制之間的失衡，最終表現(xiàn)出智力殘疾和孤獨癥譜系障礙等典型癥狀。FXS主要是由FMR1基因動態(tài)突變和異常甲基化導(dǎo)致編碼蛋白FMRP缺失所致（占比大于99%）。FMR1基因全突變可引起啟動子區(qū)DNA高甲基化，通過組蛋白標(biāo)記修飾、染色質(zhì)重塑，引起轉(zhuǎn)錄基因沉默，導(dǎo)致其編碼蛋白FMRP缺失。FMR1基因動態(tài)突變分為4種類型：正常CGG重復(fù)范圍為6～44，F(xiàn)MR1基因表達正常；中間型或灰“區(qū)”CGG重復(fù)范圍為45～54，無臨床表現(xiàn)；前突變CGG重復(fù)數(shù)范圍為55～200，有罹患脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能早衰（fragileX-associatedprimaryovaryinsufficiency，F(xiàn)XPOI）（女性）或脆性X相關(guān)震顫/共濟失調(diào)（fragileX-associatedtremor/ataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）（男性或女性）的風(fēng)險，男性發(fā)病率為約1:250到1:813，女性發(fā)病率為約1:110到1:270；全突變CGG重復(fù)數(shù)超過200，會引起FXS，男性發(fā)病率為約1:5000到1:7000，女性發(fā)病率為約1:4000到1:8000。FMR1基因單核苷酸變異(SNVs)、插入或缺失(Indels)、微缺失和大片段缺失等也可導(dǎo)致FMRP功能缺失（占比小于1%）。臨床表現(xiàn)1智力障礙：部分FXS患者存在智力障礙，其中大多數(shù)全突變FXS男性患者智力水平較女性全突變患者低。男性全突變FXS平均IQ智力水平是40，大約15%的男性FXS患者IQ評分高于70；約70%的全突變女性FXS患者IQ評分為85以上或鄰近85，只有25%的女性全突變FXS患者IQ評分低于70。但IQ評分處于70～85的女性全突變患者存在顯著的學(xué)習(xí)問題，包括語言功能遲滯、決策功能缺陷、視覺空間感應(yīng)缺陷以及理性思維遲滯等。2特征性體征：包括長臉、大耳和/或招風(fēng)耳、寬前額、突出下頜以及青春期后出現(xiàn)的巨睪等典型FXS體征，但約30%的患兒中并沒有表現(xiàn)出典型FXS體征。3特征性行為特征：目光接觸不良、咬手、語言障礙等。4注意力缺失性過度活動癥（attentiondeficitandhyperactivitydisorder，ADHD）80%男性全突變FXS患者和25%女性全突變患者存在ADHD。5孤獨癥：30%的男性全突變FXS患者和10%～20%的女性全突變患者存在孤獨癥。6情感或情緒問題：25%～70%的男性和女性全突變FXS患者存在焦慮或情緒問題。輔助檢查1.神經(jīng)影像學(xué)檢查FXS患者的腦電圖(EEG)異常患病率較高(74%)；核磁共振成像（MRI）常見彌漫性萎縮，整個半球和葉皮質(zhì)體積增加，皮質(zhì)復(fù)雜性增加。2.量表檢查兒童的智力或發(fā)育測試建議使用韋氏幼兒智力量表（WPPSI）、韋氏兒童智力量表（WISC）或格里菲斯發(fā)育評估量表（Griffiths）。3.染色體核型分析需特殊培養(yǎng)基誘導(dǎo)出脆性位點，檢測周期長，無法對動態(tài)突變進行分型，無法區(qū)分Xq上其他鄰近的脆弱位點。目前臨床已經(jīng)不采用該方法。4.Southern印跡雜交（Southernblot）可以檢測所有的FMR1動態(tài)突變類型和FMR1啟動子區(qū)域的甲基化狀態(tài);但該方法耗時長，受檢樣本需要量大，相對昂貴，無法識別較大的CGG擴增。目前臨床已經(jīng)基本不采用該方法。5.三重引物PCR（tripletrepeatprimedPCR，TP-PCR）可以檢測FMR1基因動態(tài)突變和AGG排布。耗時短，樣本量小，可以識別較大的CGG擴增。6.甲基化特異性多重連接探針擴增技術(shù)（methylation-specificMLPA，MS-MLPA）能夠同時檢測FMR1基因拷貝數(shù)及其上游CpG島及鄰近區(qū)域甲基化狀態(tài)，但是由于印跡X染色體的干擾，該方法無法準(zhǔn)確檢測女性樣本的甲基化水平。7.三代測序可以同時檢測FMR1基因CGG重復(fù)數(shù)、AGG打斷、基因內(nèi)SNVs、Indels、微缺失和基因大片段缺失等多種變異類型。診斷FXS診斷需結(jié)合智力發(fā)育障礙、社交障礙、癲癇等臨床表現(xiàn)，特殊面容及特征性體征以及遺傳家族史初篩，結(jié)合FXS分子遺傳檢測結(jié)果進一步明確診斷。FXS在幼兒期的表現(xiàn)特異性不高，故建議具有臨床表現(xiàn)中提到的體格、情緒、行為等特征的患兒行FMR1分子遺傳檢測進一步明確診斷，以便排除FXS。建議FMR1基因檢測的對象：1.具有FXS和FXS相關(guān)疾病家族史的個體；2.表現(xiàn)為不明原因的智力障礙、發(fā)育遲緩、ASD的個體；3.表現(xiàn)為不明原因的卵巢功能早衰、遲發(fā)性震顫或小腦共濟失調(diào)的個體；4.具有包括不明原因的智力障礙、發(fā)育遲緩、孤獨癥、卵巢功能早衰、遲發(fā)性小腦共濟失調(diào)和震顫母系遺傳家族史的個體。鑒別診斷1.克氏綜合征可能有發(fā)育遲滯的表現(xiàn)，但FXS多有家族史，可通過FMR1分子遺傳檢測結(jié)果加以區(qū)分。2.Prader-Willi綜合征（PWS）均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩及智力障礙，PWS嬰兒期喂養(yǎng)困難、肌張力低下，此后容易肥胖，并有暴怒等情緒異常以及性腺功能減退，可通過FMR1分子遺傳檢測結(jié)果加以鑒別。3.非FragX孤獨癥行為表現(xiàn)上與FXS患者有高度交叉性，可通過FMR1分子遺傳檢測結(jié)果加以鑒別。治療1.對癥治療和支持治療為