復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤

患者管理探索胡豫華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院血液病研究所目錄CONTENTS復(fù)發(fā)/難治性MM治療影響因素及應(yīng)對(duì)2復(fù)發(fā)/難治性MM概述1復(fù)發(fā)/難治性MM治療選擇3BergsagelPL.AmSocClinOncolEducBook.2014;34:199-203.治療技術(shù)的發(fā)展使得MM患者生存率明顯提高隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及造血干細(xì)胞移植等治療策略在多發(fā)性骨髓瘤(MM)的廣泛應(yīng)用，MM患者的生存率明顯提高。5年生存率2014年66%MM基因復(fù)雜性及克隆進(jìn)化導(dǎo)致其終將復(fù)發(fā)/難治CornellRF,etal.BoneMarrowTransplant.

2016Apr;51(4):479-91.

MM自然病程中克隆進(jìn)化及異質(zhì)性假設(shè)模型Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.Clickheretoaddyourtext.

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復(fù)發(fā)患者啟動(dòng)治療的指征臨床復(fù)發(fā)出現(xiàn)新的骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤已存在的骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大50%以上高鈣血癥（(≥11.5mg/dL;2.875mmol/L)由于骨髓瘤原因致血紅蛋白降低≥2g/dL(1.25mmol/L),或降低至<10g/dL由于骨髓瘤原因致血清肌酐升高≥2mg/dL或更高需要治療的高黏滯綜合征無(wú)臨床復(fù)發(fā)但顯著意義的生化復(fù)發(fā)連續(xù)兩次監(jiān)測(cè)M蛋白增加1倍以上(間隔時(shí)間≤2個(gè)月，參考值為5g/l)，或連續(xù)兩次監(jiān)測(cè)（間隔時(shí)間≤2個(gè)月）下列指標(biāo)增加

—血清M蛋白升高≥10g/L，或

—24h尿M蛋白≥500mg，或

—受累血清游離輕鏈（FLC）≥200mg/L或增加超過(guò)25%PalumboA,.JClinOncol.2014;32(6):587-600.國(guó)際骨髓瘤工作者組(IMWG)共識(shí)對(duì)復(fù)發(fā)患者治療時(shí)機(jī)的界定臨床復(fù)發(fā)并伴有快速增高的Ｍ蛋白或者出現(xiàn)髓外病變時(shí)，需立即治療；單純生化復(fù)發(fā)的患者，如果Ｍ蛋白在３個(gè)月內(nèi)成倍增加，需立即開(kāi)始治療；如果Ｍ蛋白的量變化不明顯，則并不需要治療，但需要每隔３個(gè)月進(jìn)行重新評(píng)估。MM患者的復(fù)發(fā)類型及干預(yù)指征明確復(fù)發(fā)/難治性MM的定義RajkumarSV,etal.Blood2011b;117:4691–4695.復(fù)發(fā)≠難治2011年國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)共識(shí)對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MM的定義原發(fā)難治性MM：對(duì)初治治療未獲得MR復(fù)發(fā)且難治性MM：對(duì)挽救治療無(wú)效或在一線治療獲得MR后60天內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展復(fù)發(fā)性MM：既往接受過(guò)治療并有疾病進(jìn)展證據(jù)但又不滿足“原發(fā)難治”和“復(fù)發(fā)且難治”2005196019701980199020002010Melphalan-prednisone(MP)（美法侖+潑尼松）ASCT（自體干細(xì)胞移植）19691999199620032003沙利度胺硼替佐米來(lái)那度胺序貫ASCT20122013CarfilzomibPomalidomide

7VAD2015PaonobinostatElotuzumabDaratuzumabIxazomibKumarSK.Blood2008.多發(fā)性骨髓瘤治療的里程碑目錄CONTENTS復(fù)發(fā)/難治性MM治療影響因素及應(yīng)對(duì)2復(fù)發(fā)/難治性MM概述1復(fù)發(fā)/難治性MM治療選擇3患者相關(guān)因素疾病相關(guān)因素年齡體能狀況并發(fā)癥復(fù)發(fā)時(shí)分期細(xì)胞遺傳學(xué)分型前期治療的療效及安全性最后一次治療持續(xù)緩解時(shí)間自上次治療后復(fù)發(fā)時(shí)間前期治療線數(shù)其余治療方案的可行性治療相關(guān)因素MoreauP,etal.AnnalsofOncology2017;0:1–11ESMO多發(fā)性骨髓瘤臨床實(shí)踐指南（2017年修訂）復(fù)發(fā)/難治性MM的治療挑戰(zhàn)—異質(zhì)性大復(fù)發(fā)/難治性MM存在多個(gè)高危因素2016年IMWG復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的管理指南綜合近10年發(fā)表的大樣本臨床研究，總結(jié)出包含分子生物學(xué)、臨床治療背景、實(shí)驗(yàn)室檢查諸方面的危險(xiǎn)因素如下：①不良遺傳學(xué)特征（亞二倍體、t(4;14)、del(17p)、amp(1q21)）；②存在髓外疾?。虎鄹咚溅拢参⑶虻鞍姿?>5.5mg/l)或低白蛋白水平(<3.5mg/dl)；LaubachJetal.Leukemia.2016May;30(5):1005-17復(fù)發(fā)/難治性MM存在多個(gè)高危因素④既往治療的緩解持續(xù)時(shí)間短或接受當(dāng)前治療過(guò)程中發(fā)生疾病進(jìn)展；⑤具有侵襲性臨床特征：臨床癥狀進(jìn)展迅速、復(fù)發(fā)時(shí)實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)或放射學(xué)檢查顯示存在廣泛性病變；復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)疾病相關(guān)器官功能障礙包括腎衰竭、高血鈣或骨折等；⑥高乳酸脫氫酶水平；⑦外周血中出現(xiàn)漿細(xì)胞LaubachJetal.Leukemia.2016May;30(5):1005-17處于ISS分期晚期階段顯著縮短總生存期IMWG進(jìn)行的多中心研究，在全球14個(gè)研究中心（其中包括1個(gè)亞洲研究中心）納入286例硼替佐米或來(lái)那度胺難治性患者，研究復(fù)發(fā)患者的疾病進(jìn)展和生存情況。入組后時(shí)間（月）對(duì)復(fù)發(fā)/難治患者預(yù)后因素分析結(jié)果顯示，β２微球蛋白水平>5.5mg/l和白蛋白是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，處于ISSI、Ⅱ、Ⅲ期OS的分別為12、8和4個(gè)月。KumarSK,etal.Leukemia.2012Jan;26(1):149–157.高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常顯著縮短總生存期IMWG進(jìn)行的多中心研究，在全球14個(gè)研究中心（其中包括1個(gè)亞洲研究中心）納入286例硼替佐米或來(lái)那度胺難治性患者，研究復(fù)發(fā)患者的疾病進(jìn)展和生存情況。入組后時(shí)間（月）KumarSK,etal.Leukemia.2012Jan;26(1):149–157.對(duì)復(fù)發(fā)/難治患者預(yù)后因素分析結(jié)果顯示，無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩闹形豢偵嫫跒?7個(gè)月，有≥1個(gè)異?；颊撸ū憩F(xiàn)為亞二倍體,t(4,14),或del17p）為7個(gè)月，即高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩目偵嫫陲@著降低IMWG指南對(duì)MM的危險(xiǎn)分層IMWG多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)分層IMWG基于ISS分期及細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，而現(xiàn)階段對(duì)基于此分層治療策略還在探索階段；新診斷的MM若具有高危的遺傳學(xué)異常，則其不良預(yù)后往往伴隨患者終生，復(fù)發(fā)后往往不需要再次行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)；如果發(fā)病時(shí)是遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，

則在復(fù)發(fā)時(shí)可能發(fā)生新的克隆異常，需要再次行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。陳文明,中華內(nèi)科雜志2016;55(2):93-94細(xì)胞遺傳學(xué)高危MM患者的治療目前，關(guān)于復(fù)發(fā)/難治MM患者中高?；颊咧委煹那罢靶匝芯枯^少，對(duì)于新診斷的復(fù)發(fā)患者，國(guó)際骨髓瘤工作組共識(shí)基于臨床研究的共識(shí)聲明：以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案，在一定程度上可改善細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高危MM患者t(4;14)及del(17p)的CR，PFS及OS；來(lái)那度胺對(duì)可改善細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高危MM患者t(4;14)及del(17p)的PFS，但對(duì)OS沒(méi)有獲益；沙利度胺對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高危MM患者無(wú)獲益。SonneveldP,etal.Blood.2016Jun16;127(24):2955-62.

前期治療緩解深度是影響預(yù)后的主要因素Haematologica.2010Oct;95(10):1738-44.MM-009/MM-010兩項(xiàng)II期試驗(yàn)的回顧性匯總分析，納入353例接受來(lái)那度胺和地塞米松治療的復(fù)發(fā)/難治患者，對(duì)前期治療后不同的緩解程度對(duì)后期治療結(jié)局的影響進(jìn)行分析。完全緩解（CR）或非常好的部分緩解患者（VGPR）的PFS和OS均顯著優(yōu)于部分緩解（PR）患者。貫穿MM治療始終的主要目標(biāo)1.呂躍主編，《標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤診療學(xué)》2016年版2.NCCNGuidelines-MultipleMyelomaVersion3.2017應(yīng)盡可能取得疾病緩解（追求完全緩解率）2017年NCCN指南將微小殘留病灶（MRD）納入療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，治療應(yīng)爭(zhēng)取MRD最小化延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量是否誘導(dǎo)治療3藥方案VTDVCDPADRVD首選VMP/Rd/VRD次選MPT/VCD其它方案CTD，MP、苯達(dá)莫司汀、波尼松初治MM是否符合自體干細(xì)胞移植標(biāo)準(zhǔn)？MoreauP,etal.AnnalsofOncology2017;0:1–11初治治療：2017-ESMO指南對(duì)MM患者治療推薦最新ESMO指南推薦以硼替佐米等新藥基礎(chǔ)的治療方案是適合移植與不適合移植MM患者的主要治療方案前期鞏固治療進(jìn)一步加深緩解率藥物/方案治療持續(xù)時(shí)間緩解率

鞏固治療前鞏固治療后VTD2

(3期)n=1602個(gè)35天的療程CR:48.7%60.6%VTD3(回顧性)n=1212個(gè)21天的療程CR:33%52%VRD4(2期)n=392個(gè)21天的療程CR+sCR:42%48%1.Mellqvistetal.Blood2013;121(23):4647-542.Cavoetal.Blood2012;120(1):9-193.Leleuetal.Leukemia2013;27(11):2242-44.Rousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentationSengsayadeth,etal.BloodCancerJ.2017Mar24;7(3):e545.前期維持治療進(jìn)一步改善PFS及OS來(lái)那度胺、硼替佐米等新藥維持治療可進(jìn)一步改善患者PFS及OS復(fù)發(fā)MM患者隨著治療層級(jí)增多，緩解率越差研究納入2007-2010年間303例復(fù)發(fā)MM患者，220例來(lái)自歐洲，106例來(lái)自亞洲，31例來(lái)自南美和26例來(lái)自北美，對(duì)目前的治療方法的結(jié)局進(jìn)行研究。DurieBG,etal.Regionaldifferencesinthetreatmentapproachesforrelapsedmultiplemyeloma:anIMFstudy.JClinOncol2012;30:(suppl;abstr8095).國(guó)際骨髓瘤基金會(huì)（IFM）的一項(xiàng)國(guó)際多中心研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)患者隨著治療線數(shù)增多，總體緩解率（≥PR）越差。提示在復(fù)發(fā)早期選擇改善緩解率的治療方案總體緩解率老年MM患者的診療挑戰(zhàn)WillanJetal.ClinIntervAging.2016Apr15;11:423-35.老年患者其自身特點(diǎn)增加了診療的難度復(fù)發(fā)/難治MM老年患者治療建議對(duì)于復(fù)發(fā)的老年患者，應(yīng)進(jìn)行老年身心健康評(píng)估：健康患者：治療劑量與間隔與年輕患者相似亞健康患者：治療時(shí)減劑量與延長(zhǎng)間隔虛弱患者：支持治療伴隨或不伴隨抗骨髓瘤治療DimopoulosMAetal.CancerTreatRev.2015Dec;41(10):827-351.DimopoulosMAetal.CancerTreatRev.2015Dec;41(10):827-35.2.DimopoulosMetal.Cancer.2010Aug15;116(16):3807–3814.腎功能損傷是復(fù)發(fā)/難治患者的主要并發(fā)癥腎損傷是MM患者的常見(jiàn)并發(fā)癥復(fù)發(fā)情況下，相關(guān)游離輕鏈過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致管型腎?。ㄗ畛踉\斷時(shí)可能不存在，也可能存在）MM-009和MM-010兩項(xiàng)大型、3期、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)，共包括704例復(fù)發(fā)或難治性患者,其中多于50%的復(fù)發(fā)/難治患者伴有不同程度腎功能損傷復(fù)發(fā)患者中腎功能情況復(fù)發(fā)患者并發(fā)癥顯著影響患者生存預(yù)后KleberMetal.ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia,.2012;12(1):38-48.FCI：是并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，臨床上用于簡(jiǎn)單描述機(jī)體功能及伴隨疾病情況，是評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)單中心研究，2006-2010年納入45例接受來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松或標(biāo)準(zhǔn)化療的復(fù)發(fā)難治性MM患者，評(píng)估伴隨并發(fā)癥對(duì)預(yù)后的影響并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)較高患者，顯著縮短復(fù)發(fā)MM患者PFS和OS。P=.0036P<.000126DimopoulosMAetal.NatRevClinOncol.2015Jan;12(1):42-54.Nature綜述：不同特征復(fù)發(fā)MM患者的治療藥物選擇患者特征來(lái)那度胺沙利度胺硼替佐米腎損傷±++既往有癌癥病史±++有VTE風(fēng)險(xiǎn)--+既往有周圍神經(jīng)病變+--高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常--+-：不推薦；+：推薦；±：可以考慮使用；MM：多發(fā)性骨髓瘤；VTE：靜脈血栓栓塞目錄CONTENTS復(fù)發(fā)/難治性MM治療影響因素及應(yīng)對(duì)2復(fù)發(fā)/難治性MM概述1復(fù)發(fā)/難治性MM治療選擇3IMWG關(guān)于復(fù)發(fā)/難治性MM的整體治療策略年齡神經(jīng)病變輕鏈引起的神經(jīng)病變患者相關(guān)疾病相關(guān)治療相關(guān)預(yù)后良好有癥狀或快速進(jìn)展細(xì)胞遺傳學(xué)高危既往治療有顯著緩解和PFS耐受好既往治療的緩解不佳已使用所有常見(jiàn)方案年輕患者考慮ASCT停用硼替佐米和地塞米松/或?qū)⑴鹛孀裘子盟幐臑槊恐芤淮纹は掠盟幝?lián)用硼替佐米、調(diào)整來(lái)那度胺或使用泊馬度胺可采用之前一線藥物再治療換用其他機(jī)制藥物/使用新藥聯(lián)用硼替佐米考慮再治療換用其他機(jī)制藥物或改變治療方案考慮DCEP、DT-PACE/納入臨床試驗(yàn)LudwigH,etal.Leukemia.2014May;28(5):981-92.第一次復(fù)發(fā)初治后緩解時(shí)間長(zhǎng)，毒性?。嚎衫^續(xù)使用原治療方案一線治療未使用移植患者或移植后持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)：可使用移植初始治療后緩解較差或毒性明顯：增加至少一種前期未使用過(guò)的藥物選擇治療應(yīng)基于最近一次治療的緩解程度、耐受性、目前的臨床狀態(tài)和并發(fā)癥及藥物獲得的可能性復(fù)發(fā)時(shí)預(yù)后較差患者：給予三/四藥聯(lián)合方案惰性疾病特征患者：給予單藥/兩藥聯(lián)合方案≥2次復(fù)發(fā)合并至少一種前期治療證明不耐藥或耐受的藥物作為補(bǔ)救治療可繼續(xù)特定方案直至不耐受或疾病進(jìn)展，這時(shí)可選擇其他方案LaubachJetal.Leukemia.2016May;30(5):1005-172016年IMWG復(fù)發(fā)性MM管理指南MM復(fù)發(fā)次數(shù)對(duì)藥物治療方案選擇的影響中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）MM復(fù)發(fā)后能否繼續(xù)使用原治療方案？6～12個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，首選換用其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合方案，也可使用原藥物再治療；12個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者，可使用原方案再誘導(dǎo)治療，也可換用其他作用機(jī)制的藥物方案持續(xù)緩解時(shí)間>6個(gè)月復(fù)發(fā)患者，可使用原誘導(dǎo)治療方案NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南（2017年修訂）NCCNGuidelines-MultipleMyelomaVersion3.2017.2.LaubachJetal.Leukemia.2016May;30(5)1005-17.3.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華內(nèi)科雜志2015;54(12):1066-10702016年IMWG復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的管理指南持續(xù)緩解時(shí)間至少在6-9個(gè)月以上患者可使用相似方案或聯(lián)合其他藥物治療Moreauetal.AnnOncol2017,ESMOGuideline2017ESMO指南如何優(yōu)化現(xiàn)有的RRMM治療手段—復(fù)發(fā)后換用不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行治療？

2017ESMO指南-RRMM治療推薦首次復(fù)發(fā)：首選不同作用機(jī)制藥物進(jìn)行治療Moreauetal.AnnOncol2017,ESMOGuideline2016Mayo指南-RRMM治療推薦2016MayoGuideline沒(méi)有維持治療復(fù)發(fā)：使用以Rd為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行治療2016Mayo指南2016MayoGuideline維持治療復(fù)發(fā)：首選不同作用機(jī)制藥物進(jìn)行治療MM復(fù)發(fā)患者的治療方案LaubachJetal.Leukemia.2016May;30(5):1005-172016年IMWG復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的管理指南單藥方案蛋白酶體抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑蛋白酶體抑制劑+傳統(tǒng)藥物免疫調(diào)節(jié)劑+傳統(tǒng)藥物蛋白酶體抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑蛋白酶體抑制劑+傳統(tǒng)藥物免疫調(diào)節(jié)劑+傳統(tǒng)藥物蛋白酶體抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑+傳統(tǒng)藥物蛋白酶體抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑+傳統(tǒng)藥物兩藥方案三藥方案四藥方案12345馬法蘭環(huán)磷酰胺地塞米松潑尼松多柔比星多柔比星脂質(zhì)體沙利度胺來(lái)那度胺硼替佐米烷化劑皮質(zhì)類固醇蒽環(huán)類藥物免疫調(diào)節(jié)劑蛋白酶抑制劑我國(guó)現(xiàn)有的5類主要治療藥物在我國(guó)，硼替佐米、來(lái)那度胺、沙利度胺仍是復(fù)發(fā)／難治性MM治療的關(guān)鍵藥物，常與在療效上具有相加或協(xié)同作用的藥物，如蒽環(huán)類、烷化劑、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。方案證據(jù)等級(jí)推薦等級(jí)單藥方案硼替佐米卡非佐米沙利度胺來(lái)那度胺IIIIIIIABBB兩藥方案硼替佐米

+地塞米松硼替佐米+多柔比星脂質(zhì)體沙利度胺+地塞米松來(lái)那度胺+地塞米松泊馬度胺+地塞米松硼替佐米+來(lái)那度胺IIIIIIIIIIBABAAB三藥方案硼替佐米

+沙利度胺+地塞米松IA硼替佐米++環(huán)磷酰胺+潑尼松IIB來(lái)那度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松IIB沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松IIB硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松硼替佐米+苯達(dá)莫司汀++地塞米松IIIIAB卡非佐米+來(lái)那度胺+地塞米松IIA四藥方案硼替佐米

+沙利度胺+地塞米松+環(huán)丙酰胺IIB來(lái)那度胺+馬法蘭+波尼松+沙利度胺IIBLudwigH,etal.Leukemia.2014May;28(5):981-92.2016年IMWG復(fù)發(fā)MM管理指南

對(duì)不同治療方案的推薦硼替佐米等新藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療為主要的治療方案。

2015年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南：緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過(guò)的新方案；緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案或換用以前未用過(guò)的新方案；硼替佐米，來(lái)那度胺，沙利度胺是治療復(fù)發(fā)MM的關(guān)鍵藥物。1.KumarSK,etal.NCCN,2017V2.2.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),等.中華內(nèi)科雜志.2015;54(12):1066-70.2017年NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南主要治療方案(如果復(fù)發(fā)時(shí)間＞6個(gè)月)硼替佐米+地塞米松(第一類)硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松Daratumumab+硼替佐米+地塞米松(第一類)泊馬度胺/硼替佐米/地塞米松2017年新版NCCN指南推薦硼替佐米等新藥為基礎(chǔ)的治療方案為復(fù)發(fā)MM的一類治療選擇2015年中國(guó)指南指出硼替佐米等新藥為復(fù)發(fā)MM的關(guān)鍵藥物NCCN&中國(guó)指南：

復(fù)發(fā)MM的治療藥物選擇MM進(jìn)展/復(fù)發(fā)患者三藥治療的緩解率前期接受移植后進(jìn)展/復(fù)發(fā)患者，前期接受過(guò)沙利度胺和硼替佐米治療≥1次；三藥聯(lián)合方案VTD的ORR顯著優(yōu)于TD聯(lián)合方案。*P<0.000137%≥nCR:28%ORR=87%ORR=72%P=0.003≥nCR:21%≥VGPR:35%*≥VGPR:56%*GarderetL,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2475-82:e545.前瞻性、多中心、3期研究，納入269例接受復(fù)發(fā)/進(jìn)展MM患者，分別給予VTD（n=135）和TD(n=134)治療。硼替佐米1.3mg/m2

靜脈推注，前8個(gè)療程，每個(gè)療程第1、4、8、11天用藥，隨后4，每個(gè)療程第1、8、15和22天用藥），沙利度胺（口服200mg/天）地塞米松（連續(xù)四天，口服40mg/天，隔三周給藥），評(píng)估兩種治療方案的療效及安全性。MM復(fù)發(fā)/難治患者三藥治療療效硼替佐米聯(lián)合來(lái)那度胺與地塞米松（RVD）治療前期治療1-3次復(fù)發(fā)/難治患者（復(fù)發(fā)58%，復(fù)發(fā)且難治42%），最近一次接受治療過(guò)硼替佐米、沙利度胺、來(lái)那度胺、地塞米松及ASCT治療，中位隨訪時(shí)間44個(gè)月；總緩解率（≥PD）為64%，中位持續(xù)緩解時(shí)間8.7個(gè)月（0.95CI6.6-11.1）?；仡櫺?、多中心、2期研究，納入64例接受復(fù)發(fā)/難治MM患者，給予RVD治療。硼替佐米1.0mg/m2

（8個(gè)21天的療程，在第1,4,8,11天給藥，來(lái)那度胺（15mg/天，在第1-14天給藥），地塞米松（1-4個(gè)療程，40或20mg/天；5-8個(gè)療程，20/10mg天，在硼替佐米給藥當(dāng)天及給藥后一天給藥），評(píng)估治療方案的療效及安全性。中位PFS：9.5個(gè)月0.95CI（7.2-11.7）中位OS：30個(gè)月0.95CI（24-37）RichardsonPG,etal.Blood.

2014Mar6;123(10):1461-9.PFS概率OS概率時(shí)間（月）時(shí)間（月）RVD三藥治療方案

對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)高危復(fù)發(fā)/難治MM的ORR分析除del13/13q外，RVD治療方案對(duì)伴有其他細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊吲c不伴有細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩腛RR無(wú)顯著差異?；仡櫺?、多中心、2期研究，納入64例接受復(fù)發(fā)/難治MM患者，給予RVD治療。硼替佐米1.0mg/m2

（8個(gè)21天的療程，在第1,4,8,11天給藥，來(lái)那度胺（15mg/天，在第1-14天給藥），地塞米松（1-4個(gè)療程，40或20mg/天；5-8個(gè)療程，20/10mg天，在硼替佐米給藥當(dāng)天及給藥后一天給藥），評(píng)估治療方案的療效及安全性。RichardsonPG,etal.Blood.

2014Mar6;123(10):1461-9.RVD三藥治療方案

對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)高危復(fù)發(fā)/難治的PFS及OS分析除del13/13q外，RVD治療方案對(duì)伴有其他細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊吲c不伴有細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩腛RR無(wú)顯著差異?；仡櫺?、多中心、2期研究，納入64例接受復(fù)發(fā)/難治MM患者，給予RVD治療。硼替佐米1.0mg/m2

（8個(gè)21天的療程，在第1,4,8,11天給藥，來(lái)那度胺（15mg/天，在第1-14天給藥），地塞米松（1-4個(gè)療程，40或20mg/天；5-8個(gè)療程，20/10mg天，在硼替佐米給藥當(dāng)天及給藥后一天給藥），評(píng)估治療方案的療效及安全性。RichardsonPG,etal.Blood.

2014Mar6;123(10):1461-9.MM復(fù)發(fā)/難治老年患者

再次使用VMP治療的ORR及OS均得到改善隨訪21個(gè)月后隨訪79.9個(gè)月療效PR57%ORR53.6%SD10%SD63.4%mTTP18個(gè)月TTP13.2個(gè)月mOS30個(gè)月3年P(guān)FS13.1%mOS30.6個(gè)月3年OS

率43.3%安全性3-4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率為38%，在早期療程中發(fā)生比較頻繁大部分相關(guān)血液毒性為血小板減少，非血液學(xué)毒性發(fā)生較頻繁（感染、腹瀉及神經(jīng)病變）一項(xiàng)多中心開(kāi)放性、1/2期臨床研究，納入42例患者，采用馬法蘭（24mg服用28天）、波尼松（50mg隔天給藥服用28天）聯(lián)合硼替佐米（1.3mg/m2

第1,8,15,22天時(shí)給藥）治療復(fù)發(fā)難治的老年MM患者，長(zhǎng)期隨訪，對(duì)療效及安全性進(jìn)行分析

PetrucciMTCancer.

2013Mar1;119(5):971-72.GrammaticoS,etal.LeukLymphoma.2017Apr12:1-3.納入42例接受1-2次治療后復(fù)發(fā)/難治老年患者（70-79歲），前期接受過(guò)傳統(tǒng)化療藥物、含來(lái)那度胺、沙利度胺、硼替佐米的方案、移植，給予低劑量MP聯(lián)合硼替佐米治療。Meta分析：

復(fù)發(fā)和/或難治患者再次使用硼替佐米療效納入23項(xiàng)使用硼替佐米再治療復(fù)發(fā)和/或難治患者，共1051例患者，前期接受1-≥4次治療，對(duì)硼替佐米單藥或聯(lián)合治療療效及安全性進(jìn)行分析KnopfKB,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2014Oct;14(5):380-8.所有研究ORR為39.1%mTTP7.5個(gè)月mOS16.6個(gè)月

早期接受硼替佐米治療較晚期接受獲益更多復(fù)發(fā)MM患者ORR及OS高于難治MM患者，然而難治患者仍有獲益一項(xiàng)最新RRMM治療薈萃分析JClinOncol.2017Apr20;35(12):1312-1319RRMM治療薈萃分析：臨床細(xì)節(jié)&患者基線特征JClinOncol.2017Apr20;35(12):1312-131917個(gè)大型臨床試驗(yàn)，中位年齡59-71歲，中位既往治療線數(shù)：≥2RRMM