醫(yī)療機構開展基因?qū)騻€體化給藥的機遇和瓶頸胡永芳第1頁，共62頁。第2頁，共62頁。第3頁，共62頁。第4頁，共62頁。Inwhatwayscandoctorsusepharmacogeneticstohelpthemtreattheirpatients?TherightdoseTherightdrugforcancerforHIV

fordepressionforcardiovasculardisease第5頁，共62頁?；蛐蜑镠LA-B*1502型患者更容易發(fā)生白種人群SJS/TEN發(fā)生率僅有0.1‰~0.6‰，有些亞洲國家SJS/TEN的發(fā)生率大約要高出10倍(1%~0.6%)HLA-B*1502的突變等位基因發(fā)生率中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓和臺灣部分地區(qū)為10~15%南亞人（包括印度人）為2-4%日本和韓國的發(fā)生率<1%HLA-B*1502突變等位基因發(fā)生頻率>2%，需監(jiān)測基因型突變型純合子（陽性），則不宜使用卡馬西平HLA-B*1502陽性者用其他誘發(fā)SJS/TEN藥品發(fā)生風險增加基因監(jiān)測避免嚴重不良反應卡馬西平與SJS第6頁，共62頁?；虮O(jiān)測選擇最佳藥物吉非替尼與EGFR應答率EGFR突變陽性者(132)71.2%vsEGFR突變陰性者(91)1.1%第7頁，共62頁。HowdoIgetapharmacogenetictest?MayoClinic,theIndianaUniversitySchoolofMedicineSt.JudeChildren'sHospital

CostAfewhundreddollarsMaybecoveredbyyourhealthinsurancecompany第8頁，共62頁。第9頁，共62頁。第10頁，共62頁?！癈lopidogrelshouldbeusedinhospitalizedpatientswhocannottakeaspirinbecauseofmajorGIintolerance.”(ClassIArecommendation)BraunwaldE,etal.

JAmCollCardiol2002

AHA-ACCPracticeGuidelines第11頁，共62頁。第12頁，共62頁。第13頁，共62頁。第14頁，共62頁。第15頁，共62頁。ClinicalimpactofadruginteractionbetweenclopidogrelandPPI

JAmCollCardiol2008;52:1038-9

第16頁，共62頁。第17頁，共62頁。第18頁，共62頁。第19頁，共62頁。第20頁，共62頁。第21頁，共62頁。CYP2C19DeficiencyandStentThrombosis第22頁，共62頁。第23頁，共62頁。第24頁，共62頁。PooledBaselineCharacteristicsbyCYP2C19GenotypeStatus第25頁，共62頁。CardiovascularDeathbyCYP2C19genotype第26頁，共62頁。CardiovascularDeathbyCYP2C19genotype第27頁，共62頁。MyocardialInfarctionbyCYP2C19genotype第28頁，共62頁。IschemicStrokebyCYP2C19genotype第29頁，共62頁。第30頁，共62頁。第31頁，共62頁。第32頁，共62頁。TimingofEventsforCardiovascularDeath,MyocardialInfarction,orIschemicStrokeandStentThrombosis第33頁，共62頁。如何確定劑量或換用其他藥物

——瓶頸弱代謝300mg?600mg?普拉格雷？ARCTIC-GENE(AssessmentWithaDoubleRandomizationofaMonitoringadjustedAntiplateletTreatmentVersusaCommonAntiplateletTreatmentforDESImplantationandInterruptionVersusContinuationofDoubleAntiplateletTherapy,OneYearAfterStenting)study第34頁，共62頁。第35頁，共62頁。

常用、唯一的口服抗凝藥物適應證心臟瓣膜置換（INR：2.5-3.5）深靜脈血栓（INR：2-3）肺栓塞（INR：2-3）房顫（INR：2-3）抗凝過度—Bleeding（2~10%）抗凝不足—Thrombosis（0.5~2‰）反復調(diào)試，延長住院天數(shù)華法林個體化給藥WoodcockJ,etal.,NEnglJMed2009:360(8);811-3.基因監(jiān)測擬定給藥劑量第36頁，共62頁。Schwarzetal.(2008)NEnglJMed352:999-1007.EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindose第37頁，共62頁。Sconceetal.(2005)Blood106:2329-33EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindoseGenetictests!!基因監(jiān)測擬定給藥劑量第38頁，共62頁。EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood

113:784-792第39頁，共62頁。0.85mg(0.60–1.11mg),17%reductionSandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.Meandailydosereduction2C9*29studies,2775patients,Caucasians第40頁，共62頁。SandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.1.92mg(1.37–2.47mg),37%reductionMeandailydosereduction2C9*3第41頁，共62頁。SandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.1.71mg(1.22–2.20mg),27%reductionMeandailydosereduction2C9*2and*3第42頁，共62頁。Meandailydosereduction2C9*2and*3張婷,胡永芳.中國臨床藥理學2009第43頁，共62頁。EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood

113:784-792第44頁，共62頁。CYP2C9VKORC1,VitaminKepoxidereductaseOthercandidategenes(GGCX,APOE)EffectofcombiningCYP2C9andVKORC1Non-geneticfactors(age,gender)Warfarin&Pharmacogenetics第45頁，共62頁。variablevalueGenderfemale-n(%)80(58%)Age-years69±12Indicationfortreatment-n(%)Atrialfibrillationofflutter61(41.5%)Thrombosisorembolus33(22.5%)Pulmonaryembolism28(19.1%)valvereplacement16(10.9%)others9(6.1%)TargetofINR2.0-3.0123(88%)2.5-3.516(12%)RetrospectiveStudyincollaborationwithPekingUniversityThirdHospital(n=139)Demographiccharacteristic第46頁，共62頁。Gene/SNP

Nallele(%)

genotype(%)WM

W/WW/MM/MVKORC1rs99232311820.920.080.8460.1480.005rs99344381820.9070.0930.8520.1760.005rs72941820.9230.0770.8520.1430.005CYP2C9r9970.0030.9940.0060rs10579101820.9620.0380.9230.0770GGCXrs69966441820.6480.3520.4120.4730.115APOErs4293581800.9170.0830.8390.1560.006rs74121790.9330.067

0.8720.1230.006ThefrequenciesofallelicandgenotypeinVKORC1,CYP2C9,GGCX,APOE第47頁，共62頁。Gene/dilotypeNnFrequencie(%)CYP2C9181CC-AA1660.917CC-AC140.077TC-AA10.006VKORC1182AA-TT-AA1490.819AA-CT-AA50.027AG-CT-AA10.005AG-CT-GA260.143GG-CC-GG10.005APOE179TT-CC1300.726TT-CT190.106TC-TT10.006TC-TC30.017TC-CC230.128CC-CC

10.006ThefrequenciesofdilotypeinVKORC1,CYP2C9andAPOE第48頁，共62頁。

WarfarinmeandaliydosePvalueW/WW/M+M/MVKORC1rs99232312.23±0.963.59±1.07＜0.0001rs99344382.69±0.923.56±1.01＜0.0001rs72942.72±0.913.56±1.06＜0.0001CYP2C9rs10579102.84±1.022.89±0.770.703APOErs4293583.87±1.032.70±0.880.789rs74122.79±0.973.00±0.850.435AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(1)第49頁，共62頁。AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(2)

WarfarinmeandaliydosePvalue

W/WW/MM/MGGCX

rs69966444.15±1.072.83±0.872.74±1.110.436第50頁，共62頁。ArelationshipbetweenwarfarinmeandailydosewithVKORC1dilotype第51頁，共62頁?；虮O(jiān)測擬定給藥劑量PharmacogeneticAlgorithmVSFixed-DoseApproachTheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium.(2009)NEnglJMed352:753-764.每年避免85,000嚴重出血件17,000例中風發(fā)生減少醫(yī)療花費11億美元第52頁，共62頁。擬定給藥劑量？（華法林）第53頁，共62頁。此患者藥物代謝酶CYP2C9基因型為野生型純合子（CYP2C9*1/*1），藥物作用靶點維生素K環(huán)氧化物還原酶VKORC1（VKORC1-1693G＞A，1173C＞T）基因型均為野生型純合子（VKORC1-1693AA，VKORC11173TT）。依據(jù)患者基因型和患者的年齡、體重等因素綜合考慮患者華法林起始劑量建議為3mg/d，維持劑量建議為2.25mg/d（建議方案：3mg/d與1.5mg/d交替服用）。密切隨訪患者，定期檢測INR值。注意華法林與其它藥物的相互作用。擬定給藥劑量？（華法林）/Source/Home.aspx第54頁，共62頁。政策方面(1)衛(wèi)醫(yī)政發(fā)（2011）11號《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》2011年3月1日施行第二章組織機構，第九條藥師管理委員會和藥物治療委員會（組）的職責，（三）指導臨床合理用藥；（四）分析、評估用藥風險和藥品不良反應。第五章藥學專業(yè)技術人員配置與管理，第三十六條醫(yī)療機構藥師工作職責（二）參與臨床藥物治療，進行個體化藥物治療方案的設計與實施，開展藥學查房，為患者提供藥學專業(yè)技術服務。第三十條，靜脈用藥調(diào)配中心（室），實行集中調(diào)配供應。符合集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范由所在地區(qū)的市級以上衛(wèi)生行政部門組織技術審核、驗收……第55頁，共62頁。衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2010]194號《醫(yī)療機構臨床基因擴增管理辦法》第一章總則第二條臨床基因擴增檢驗實驗室，醫(yī)療機構應當集中設置，統(tǒng)一管理第五條以科研為目的的基因擴增檢驗項目不得向臨床出具檢驗報告，不得向患者收取任何費用政策方面(2)第56頁，共62頁。第二章實驗室審核和設置第六條醫(yī)療機構向省級衛(wèi)生行政部門提出臨床基因擴增檢驗實驗室設置申請……第七條省級臨床檢驗中心或省級衛(wèi)生行政部門指定的其他機構（以下簡稱省級衛(wèi)生行政部門指定機構）負責組織醫(yī)療機構臨床基因擴增檢驗實驗室的技術審核工作政策方面(2)第57頁，共62頁。第三章實驗室質(zhì)量管理第十二條醫(yī)療機構經(jīng)省級衛(wèi)生行政部門臨床基因擴增檢驗項目登記后，方可開展臨床基因擴增檢驗工作。第十四條醫(yī)療機構臨床基因擴增檢驗實驗室人員應當經(jīng)