1系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥診療指南概述系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（systemicmastocytosis，SM）是一種罕見的骨髓起源腫瘤，其特征是肥大細(xì)胞在真皮組織以外一個或多個組織、器官或系統(tǒng)的克隆性增殖和聚集，并釋放大量的血管活性介質(zhì)，引起多器官功能障礙。在大多數(shù)情況下，SM是由KIT基因的功能獲得性突變引起的。KIT基因編碼一種受體酪氨酸激酶，參與肥大細(xì)胞的生長、分化和存活。SM的臨床癥狀通常由克隆性肥大細(xì)胞在皮膚、骨髓、肝臟、脾臟和胃腸道的局部異常增殖和蓄積，活化后肥大細(xì)胞釋放的血管活性介質(zhì)和細(xì)胞因子以及部分患者合并的相關(guān)血液系統(tǒng)疾病所致。病因和流行病學(xué)SM的發(fā)病機(jī)制與KIT基因的突變密切相關(guān)。KIT基因編碼受體酪氨酸激酶KIT蛋白（又稱CD117蛋白，干細(xì)胞因子受體），它在肥大細(xì)胞的發(fā)育和功能中起著重要的作用。KIT蛋白作為受體與干細(xì)胞因子（SCF）結(jié)合，激活下游的信號通路，促進(jìn)肥大細(xì)胞的增殖、分化和存活。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的大多數(shù)患者（約80%～90%）存在KIT基因第17外顯子的D816V突變，該突變致使KIT受體持續(xù)活化，使肥大細(xì)胞脫離干細(xì)胞因子（SCF）的調(diào)控，進(jìn)而形成惡性克隆。此外，還有少數(shù)患者存在其他類型的KIT基因突變，如V560G、D816Y、D816F等。根據(jù)臟器受累及疾病負(fù)荷程度，SM可分為骨髓肥大細(xì)胞增多癥（BMM）、惰性SM（ISM）、冒煙型SM（SSM）、侵襲性關(guān)血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL）六個亞型。國外報道SM的發(fā)病率為（0.67～0.89）/10萬。歐洲SM的患病率估計為1/10000，然而，由于部分患者無明顯臨床表現(xiàn)，未就診或被誤診，其實際患病率可能仍被低估。與皮膚肥大細(xì)胞增多癥多見于兒童不同，SM通常是成年后發(fā)病。SM的男女比例約為1:(1~1.5)，但不同亞型之間可能有差異。臨床表現(xiàn)SM的臨床表現(xiàn)包括全身癥狀、肥大細(xì)胞活化癥狀、相關(guān)疾病癥狀以及體征：（1）全身癥狀：發(fā)熱、乏力、盜汗、體重下降等。（2）肥大細(xì)胞活化癥狀：①過敏反應(yīng)；②皮膚：面部、頸部和胸部皮膚潮紅，瘙癢，蕁麻疹和皮膚劃痕癥；③呼吸系統(tǒng)：喘息和氣短；④鼻喉：鼻癢鼻塞、喉嚨發(fā)癢和腫脹；⑤心血管系統(tǒng)：頭暈、暈厥、心悸、胸痛、血壓變化；⑥消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃食管反流??；⑦骨骼肌肉系統(tǒng)：骨骼肌肉疼痛、骨質(zhì)硬化、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松；⑧神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀：頭痛、腦霧、眩暈、昏迷、認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁、記憶力減退、注意力不集中。（3）相關(guān)疾病癥狀：部分患者存在血液系統(tǒng)疾病相關(guān)癥狀。（4）體征：肝大、脾大和淋巴結(jié)腫大等。（5）B-發(fā)現(xiàn)和C-發(fā)現(xiàn)（表1）。B-發(fā)現(xiàn)提示：肥大細(xì)胞負(fù)荷高，腫瘤進(jìn)展累及多系造血，但沒有器官功能障礙。C-發(fā)現(xiàn)提示：肥大細(xì)胞浸潤造成的器官功能損害（盡量行活檢證實）。表1系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的B-發(fā)現(xiàn)和C-發(fā)現(xiàn)B-發(fā)現(xiàn)（提示肥大細(xì)胞負(fù)荷高，但無器官損害）C-發(fā)現(xiàn)a（提示SM誘導(dǎo)的器官損害）高肥大細(xì)胞負(fù)荷：骨髓病理免疫組織化學(xué)顯示骨髓中肥大細(xì)胞浸潤≥﹣230%和/或血清類胰蛋白酶≥200ng/mlb和/或骨髓或外周血白細(xì)胞中KITD816VVAF≥10%非肥大細(xì)胞譜系骨髓增殖和/或骨髓發(fā)育異常表現(xiàn)b:高增生性骨髓伴脂肪細(xì)胞丟失和顯著的髓系造血±核左移且嗜酸性粒細(xì)胞增多±白細(xì)胞增多和嗜酸性粒細(xì)胞增多和/或散在發(fā)育異常征象（中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞以及巨核細(xì)胞發(fā)育異常＜10%）腫瘤性肥大細(xì)胞浸潤引起的骨髓功能障礙（至少發(fā)現(xiàn)一項血細(xì)胞減少血紅蛋白水平＜100g/L；血小板計數(shù)＜100×109/L器官腫大：可觸及的肝大，無腹水和其他肝功能損害征象和/或可觸及的脾大，無脾功能亢進(jìn)和體重減輕和/或可觸及的淋巴結(jié)病變或超聲、CT發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)器官腫大伴功能損害：肝：腹水伴肝酶升高、肝腫大/肝硬化或門靜脈高壓；脾：可觸及的脾大伴脾功能亢進(jìn)、體重下降或低白蛋白血癥；胃腸道：由于肥大細(xì)胞浸潤胃腸道引起的吸收不良、低白蛋白血癥及體重減輕；骨骼：大面積(≥2cm）溶骨性病變伴病理性骨折c±骨痛對基礎(chǔ)血清類胰蛋白酶水平進(jìn)行調(diào)整；骨髓增殖輔助檢查1.血液學(xué)檢查可見貧血、白細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等，嗜酸性粒細(xì)胞增多亦較常見。MCL患者外周血可檢出肥大細(xì)胞。2.血清類胰蛋白酶類胰蛋白酶從分泌顆粒中大量釋放是肥大細(xì)胞脫顆粒的特征?；€血清總類胰蛋白酶持續(xù)高于20ng/ml是診斷SM的次要標(biāo)準(zhǔn)。SM-AHN和ASM患者的血清類胰蛋白酶水平多顯著升高（＞200ng/ml）。當(dāng)同時診斷出髓系腫瘤時，基線血清總類胰蛋白酶水平不適用于SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3.骨髓形態(tài)學(xué)檢查正常肥大細(xì)胞呈圓形、卵圓形，胞核居中，胞質(zhì)顆粒充盈；不典型肥大細(xì)胞可呈梭形、偏位核，胞質(zhì)顆粒減少；幼稚肥大細(xì)胞呈鋸齒狀、分葉狀核，原始肥大細(xì)胞胞質(zhì)中可見異染顆粒。應(yīng)明確異常肥大細(xì)胞占全部肥大細(xì)胞的百分比，穿刺標(biāo)本應(yīng)關(guān)注相關(guān)血液腫瘤（AHN）的特征。4.骨髓組織病理學(xué)應(yīng)對肥大細(xì)胞聚集程度進(jìn)行判定，關(guān)注肥大細(xì)胞浸潤方式（多灶性致密浸潤或彌散性間質(zhì)浸潤）。免疫組織化學(xué)標(biāo)記應(yīng)包括類胰蛋白酶、CD117、CD25、CD2和CD30。類胰蛋白酶陽性是肥大細(xì)胞的特異性抗原標(biāo)記，但類胰蛋白酶和CD117不能區(qū)分正常和腫瘤性肥大細(xì)胞。CD30在大多數(shù)SM患者的腫瘤性肥大細(xì)胞中表達(dá)，在其他髓系腫瘤中未發(fā)現(xiàn)。5.流式細(xì)胞術(shù)CD117、CD25、CD2和CD30是流式細(xì)胞術(shù)檢測SM的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志物。3CD2和CD25的異常表達(dá)有助于鑒別SM中的肥大細(xì)胞與正常肥大細(xì)胞和反應(yīng)性肥大細(xì)胞6.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查應(yīng)采用G顯帶或R顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析。目前SM的細(xì)胞遺傳學(xué)研究數(shù)據(jù)較少。來自美國梅奧診所348例SM的數(shù)據(jù)顯示，15%的SM患者可檢出核型異常（ISM核型異常檢出率為6%，SM-AHN核型異常檢出率為26%，ASM核型異常檢出率為8%）。7.分子學(xué)檢查KIT突變陽性為SM次要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在90%以上的SM患者中可檢出KIT基因突變，其中以KITD816V突變最為常見，其他常見異常類型包括KITD816H/Y、N822K等。此外，進(jìn)展型SM還可檢出TET2、SRSF2、CBL、ASXL1、RUNX1、EZH2、RAS等基因突變。8.B-發(fā)現(xiàn)和C-發(fā)現(xiàn)及受累臟器的評估腹盆腔臟器的超聲或CT/MRI檢查，雙能X線吸收法（DEXA）評估骨質(zhì)疏松，骨掃描或骨CT評估溶骨性病變，其他受累臟器的活檢及CD117、CD25、Tryptase免疫組化。表2系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的鑒別診斷疾病細(xì)胞浸潤模式免疫表型D816V系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥致密浸潤（符合SM）Tryptase（+CD117（+CD25/CD2/CD30（+）+急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病間質(zhì)性浸潤Tryptase（弱+CD117(﹣/+CD13/CD33（+CD123（+CD203c（+BB1（+2D7（+）﹣反應(yīng)性肥大細(xì)胞增多髓淋系腫瘤伴嗜間質(zhì)性浸潤Tryptase（+CD117（+CD25/CD2/CD30(﹣)﹣酸性粒細(xì)胞增多且酪氨酸激酶基因融合間質(zhì)性浸潤或聚集成簇肥大細(xì)胞疏松分Tryptase（+），CD117（+），CD25（+）肥大細(xì)胞：Tryptase（+），CD117（+），﹣髓肥大細(xì)胞-白血病散性間質(zhì)性浸潤，白血病細(xì)胞間質(zhì)性浸潤C(jī)D25/CD2(﹣);白血病細(xì)胞：CD34（+），CD25(﹣),CD117（+）﹣AML間質(zhì)性浸潤Tryptase（+CD117（+CD25(﹣),CD34（+），CD13/33（+）+/﹣診斷SM需滿足主要標(biāo)準(zhǔn)和1項次要標(biāo)準(zhǔn)或同時滿足≥3項次要標(biāo)準(zhǔn)（表75-3），其次再對SM亞型進(jìn)行診斷（圖1，圖2）。1.BMM（1）符合SM的診斷標(biāo)；（5）髓外器官中無肥大細(xì)胞致密浸潤；4（6）基線血清類胰蛋白酶水平＜125ng/ml；（7）無皮膚損害。2.ISM（ISM包括典型ISM及不伴有皮膚浸潤的ISM）（1）典型ISM：①符合SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有≤1項B-發(fā)現(xiàn)；③無C-發(fā)現(xiàn)；④無AHN、MCL證據(jù)；⑤有典型皮膚損害。（2）不伴有皮膚浸潤的ISM：①符合SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有≤1項B-發(fā)現(xiàn)和/或基線血清類胰蛋白酶水平≥125ng/ml和/或髓外器官中肥大細(xì)胞致密浸潤；③無C-發(fā)現(xiàn)；④無AHN、MCL證據(jù)；⑤無皮膚損害。3.SSM（1）符合SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；4.ASM（1）符合SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）有≥1項C-發(fā)現(xiàn)；（3）不符合MCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（4）通常無皮膚損害。根據(jù)既往有無肥大細(xì)胞腫瘤病史分為原發(fā)性ASM與繼發(fā)性ASM。5.SM-AHN（1）符合SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合相關(guān)血液腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)（除外BMM合并的Ⅰ期外周淋巴結(jié)或單個器官淋巴根據(jù)SM不同亞型，可分為BMM-AHN、ISM-AHN、SSM-AHN、ASM-AHN和MCL-AHN；根據(jù)AHN不同類型，可以分為SM-AML、SM-CMML、SM-ALL、SM-MM等。在SM-AHN中，肥大細(xì)胞浸潤可能被AHN細(xì)胞浸潤掩蓋，因此SM-AHN診斷常在細(xì)胞消減后才可確立。因此對于伴有KITD816V突變的髓系腫瘤患者建議在細(xì)胞消減后再次進(jìn)行SM的診斷。6.MCL（1）符合SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）骨髓活檢示不典型、幼稚肥大細(xì)胞彌漫浸潤（常致密浸潤）；（3）骨髓涂片示肥大細(xì)胞≥20%；（4）通常無皮膚損害。MCL亞型包括：①急性MCL(≥1個C-發(fā)現(xiàn)）與慢性MCL（無C-發(fā)現(xiàn)②原發(fā)性MCL與繼發(fā)性MCL（繼發(fā)于其他SM亞型甚至肥大細(xì)胞肉瘤③白血病性MCL（外周血白細(xì)胞中肥大細(xì)胞≥10%）與非白血病性MCL（外周血白細(xì)胞中肥大細(xì)胞＜10%，更為常見④MCL-AHN與MCL不伴AHN。表3系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)骨髓組織切片或其他非皮膚器官切片中肥大細(xì)胞呈多灶性致密浸潤（一簇中聚集的肥大細(xì)胞數(shù)≥15個）次要標(biāo)準(zhǔn)①骨髓涂片中肥大細(xì)胞＞25%為不典型形態(tài)或骨髓組織/非皮膚器官切片中浸潤的肥大細(xì)胞中＞25%為梭形a；次要標(biāo)準(zhǔn)②骨髓、外周血或其他皮外器官中檢測到KIT基因密碼子D81V6或其他活化性KIT基因突變；5③骨髓、血液或其他非皮膚器官中肥大細(xì)胞表達(dá)CD2和/或CD25和/或CD30b；④在無相關(guān)髓系腫瘤情況下，基線血清類胰蛋白酶持續(xù)＞20ng/ml[合并遺傳性α-類胰蛋白酶血癥（HαT）時，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)校正c]細(xì)胞位于或鄰近骨髓小粒時，肥大細(xì)胞的非典型形態(tài)不可作為SM的標(biāo)準(zhǔn)法仍需要確定，但有一種方法是：校正的血清類胰蛋白酶水平=基礎(chǔ)基因的額外拷貝數(shù)）。如當(dāng)血清類胰蛋白酶水平為300，并且在HαT患者中發(fā)現(xiàn)2個額外的類胰蛋白酶基因拷貝時，HαT校正的血清類胰蛋白酶水平為100（300/3=100因此不符合B-發(fā)現(xiàn)。圖1系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）診斷流程及鑒別6MCL.肥大細(xì)胞白血??；ASM.侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥；SSM.冒煙型系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥；ISM.還可以分為不同亞型，ASM常無皮損，SSM具有高肥大圖2系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）各亞型診斷流程治療1.肥大細(xì)胞活化癥狀的抗介質(zhì)治療（1）避免誘因（食物、藥物、過敏原、溫度驟變、皮膚干燥、摩擦皮膚（2）局部應(yīng)用潤膚霜或色甘酸鈉護(hù)理皮膚；（3）孤立肥大細(xì)胞瘤可局部使用色甘酸鈉或考慮手術(shù)切除（例如：屈側(cè)、足底、手掌或頭皮的病變（4）嚴(yán)重或危及生命的癥狀可應(yīng)用抗組胺藥、抗白三烯藥物、類固醇皮質(zhì)激素。2.慢性肥大細(xì)胞介質(zhì)相關(guān)癥狀的逐步預(yù)防性治療如出現(xiàn)皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及眼鼻等慢性介質(zhì)癥狀，可以采用逐步預(yù)防治療：局部應(yīng)用色甘酸鈉（1%～4%膏/軟膏）、酮替芬、阿司匹林、白三烯受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、H1和H2受體阻斷藥、奧馬珠單抗（Omalizumab）、類固醇皮質(zhì)激素。3.過敏反應(yīng)的緊急治療（包括膜翅目毒液過敏反應(yīng)）系統(tǒng)性蕁麻疹可應(yīng)用抗組胺藥；系統(tǒng)性蕁麻疹急性發(fā)作反應(yīng)且繼發(fā)其他器官受累（如氣道、胃腸、神經(jīng)、心血管）或急性過敏反應(yīng)合并危及生命的癥狀（低血壓、喉頭水腫、血流動力學(xué)障礙、氧飽和度下降、癲癇）時：立即應(yīng)用腎上腺素（0.3～0.5mg/劑）肌內(nèi)注射（在臨床沒有改善的情況下每5分鐘最多重復(fù)3次）；在肌內(nèi)注射3劑腎上腺素后可靜脈注射腎上腺素。4.骨量減少/骨質(zhì)疏松的治療5.傳統(tǒng)治療（1）羥基脲：作用原理主要在于骨髓抑制作用，對肥大細(xì)胞無實質(zhì)性作用。（2）干擾素-α：可改善肥大細(xì)胞脫顆粒癥狀，減少骨髓肥大細(xì)胞浸潤，改善肥大細(xì)胞增多癥相關(guān)腹水/肝脾大、血細(xì)胞減少、皮疹和骨質(zhì)疏松。主要反應(yīng)率約為20%～30%；聯(lián)合皮質(zhì)類固醇（潑尼松）可改善其療效和耐受性。（3）克拉屈濱（2-CdA克拉屈濱對肥大細(xì)胞腫瘤的治療作用已被體內(nèi)外研究所證實。美國梅奧診所的一項臨床研究顯示，克拉屈濱治療SM的平均起效時間為11（3～74）7個月，總反應(yīng)率為55%。6.靶向治療近年來，包括阿伐替尼、伊馬替尼、達(dá)沙替尼等靶向KIT的小分子激酶抑制劑的療效令人鼓舞。（1）阿伐替尼（Avapritinib，BLU-285）：阿伐替尼能夠強(qiáng)效、高選擇性地抑制KITexon17活化環(huán)突變（包括KITD816V）和PDGFRA類似突變（包括18號外顯子的D842V），已獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人AdvSM患者，推薦口服劑量為200mg/d。Ⅰ期EXPLORER試驗表明，48例可評估的AdvSM患者的總反應(yīng)率（ORR）為77%，其中85%的腫瘤患者骨髓肥大細(xì)胞被清除，92%的患者KITD816V突變水平降低≥50%。Ⅱ期PATHFINDER試驗的中期分析包括32例可評價的AdvSM患者，ORR為75%，同時患者的肥大細(xì)胞疾病負(fù)荷客觀指標(biāo)也顯著降低；3級以上中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的發(fā)生率分別為24%、16%和16%。最常見的3級以上非血液學(xué)不良事件為外周/眶周水腫，發(fā)生率為3%。（2）其他酪氨酸激酶抑制劑：甲磺酸伊馬替尼、達(dá)沙替尼對KIT基因常見的D816V突變無效，但是對少見突變類型可能有效，米哚妥林可靶向野生型和突變型KIT，兩項臨床研究的數(shù)據(jù)表明，在進(jìn)展期SM患者中，總反應(yīng)率（ORR）為60%。米哚妥林的起始量為100mg，b.i.d.（不能耐受者減量至50mg，b.i.d.），隨餐服用。7.異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT是目前唯一可以根治SM的治療方式，對于AdvSM患者應(yīng)評估allo-HSCT的可行性。一項國際多中心回顧性臨床研究顯示，AdvSM患者接受allo-HSCT后3年總生存率57%，其中SM-AHN為74%，ASM為43%，MCL為17%；2024年報道的一項德國回顧性研究整理了1999-2021年間接受alloHCT的AdvSM患者的生存率，其中ASM/SM-AHN（n=30，45%）、SM-AML（n=28，39%）和MCL±AHN（n=13，19%）的中位總生存期（OS）分別為9.0、3.3和0.9年（P=0.007）。8.SM各亞型的治療流程見圖3。8癥；AdvSM.進(jìn)展型系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥；ASM.侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥；SM-AHN.系統(tǒng)性肥大PEG-IFNα.聚乙二醇干擾素α；allo-HSCT.異基因造血干細(xì)胞移植。圖3系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）各亞型治療流程療效評估具體療效評估標(biāo)準(zhǔn)見表4、表5。表4IWG-MRT-ECNM共識中ASM、MCL、伴髓系腫瘤SM的療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療完全緩解（CR）：滿足全部4個標(biāo)準(zhǔn)且持續(xù)時間≥12周(1)在骨髓或其他皮膚外器官的活檢中沒有致密性聚集的腫瘤性肥大細(xì)胞；(2)血清類胰蛋白酶水平＜20ng/ml（僅治療前＞40ng/ml時適用(3)外周血象緩解（ANC≥1×109/L且外周血細(xì)胞形態(tài)正常，HGB≥110g/L，PLT≥100×109/L(4)可觸及的肝脾大以及所有經(jīng)活檢證實或疑似的SM相關(guān)器官損害完全消失（CI癥狀）部分緩解（PR）：滿足全部3條標(biāo)準(zhǔn)且持續(xù)時間≥12周，未CR和疾病進(jìn)展（PD）(1)骨髓和/或SM相關(guān)器官損害的其他皮膚外器官的活檢中，腫瘤性肥大細(xì)胞減少≥50%；(2)血清類胰蛋白酶水平下降≥50%（僅治療前＞40ng/ml時適用(3)有1個或多個經(jīng)活檢證實的或疑似SM相關(guān)器官損害得9到改善臨床改善（CI持續(xù)時間≥12周，未CR、PR和PD要求滿足≥1個非血液學(xué)或血液學(xué)臨床改善療效標(biāo)準(zhǔn)（見表75-5）疾病穩(wěn)定（SD）不符合CR、PR、CI或PD標(biāo)準(zhǔn)PD：滿足標(biāo)準(zhǔn)(1)或(2)中至少1(1)對于基線非血液學(xué)器官損害2級的患者：加重1級，且實驗室異常指標(biāo)至少增加100%；(2)對于基線白蛋白≥2級的患者：加重1級，且血清白蛋白水平降低≥5g/L；(3)對于基線非血液學(xué)器官損害≥3級的患者：實驗室異常指標(biāo)至少增加100%；(4)對于基線非輸血依賴性貧血或血小板減少≥2級的患者：在8周內(nèi)新增輸血需要≥4個單位紅細(xì)胞或40個單位血小板；(5)對于基線輸血依賴性貧血或血小板減少患者：與治療前12周內(nèi)相比，8周時間內(nèi)平均輸血頻次增加≥100%；(6)對于基線中性粒細(xì)胞減少≥3級的患者：中性粒細(xì)胞計數(shù)減少＞50%且中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)減少≥0.25×109/L且達(dá)到4級；(7)對于基線脾臟大小無法觸及或≤5cm者，可觸及的癥狀性脾大至少增加10cm；如果基線脾臟大?。?cm，可觸及的癥狀性脾大增加＞50%且至少增加≥10cm缺乏反應(yīng)（LOR）未記錄到超過8周的CR、PR或CI；降級（CR至PR或PR至CI）不能被視作LOR，除非降級后未達(dá)到CI超過8周；LOR的基線值是治療前的測量值，不是治療反應(yīng)中的最低值表5IWG-MRT-ECNM共識中臨床改善（CI）和器官損傷的評估標(biāo)準(zhǔn)（1）非血液學(xué)反應(yīng)器官損害符合CI緩解評估條件的器官損害（CI癥狀）CI的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)胸腹水(1)有癥狀的胸腹水需要醫(yī)療干預(yù)，如使用利尿劑(2級)或(2)進(jìn)入研究前12周內(nèi)有≥2次治療性胸腹腔穿刺，兩次穿刺間隔至少28天(3級)，且其中一次在藥物治療前6周內(nèi)完成。