2023肝癌系統(tǒng)治療進(jìn)展

2023SUMMARY

肝細(xì)胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)死亡的第二大病因，其發(fā)病率在全球范

圍內(nèi)不斷上升。盡管手術(shù)和局部治療快速發(fā)展，仍有50%~60%的患

者需接受系統(tǒng)治療。起初，系統(tǒng)治療的方案選擇較少。幸運(yùn)的是，2018

年起，HCC的系統(tǒng)治療快速發(fā)展，大量臨床試驗(yàn)取得了振奮人心的成

果，許多藥物陸續(xù)獲批用于臨床。

系統(tǒng)抗腫瘤治療是晚期肝細(xì)胞癌的重要治療方法。

一、靶向單藥治療

1、SHARP&ORIENTAL:索拉非尼較安慰劑顯著延長患者生存

SHARP研究1：Oriental研究2：

相比安慰劑，索拉非尼延長了中位OS達(dá)2.8個月相比安慰劑，索拉非尼延長了中位OS達(dá)2.3個月

1.00索拉非尼

索拉非尼

中位OS：10.7月

中位OS：6.5月

0.75

一安慰劑...安慰劑

中位OS:7.9月中位OS:42月

生

存0.50

率

0.25

HR:0.6995%Cl:0.55,0.87HR:0.6895%Cl:0.50-0.9#f......

P=0.00058P=0.014

08~162432404856647280Hbo―200—300400—5由一700

時旬（周）時間（天）

1LlovetJM.etalNEnglJMed.2008Jul24;359<4):378-90

2.ChengAL,etalLancetOncol2009Jan;10(1)25-34.

2.REFLECT:白伐替尼OS非劣效于索拉非尼，顯著延長患者中位

PFS

OSPFS

3.ZGDH3:多納非尼VS索拉非尼用于晚期HCC一線治療

研究結(jié)果顯示，接受多納非尼治療的患者與接受索拉非尼治療的患者

相比，中位PFS相似,中位OS更優(yōu)。

終點(diǎn)

(N-328)(W331)

(N>32S)(N?331)

中位（月）3736

中位(月)12.1103

HR伸5%Cl)0909(0763.1082)

OSHR(95%Cl)0831(0699.0988)

P?00570

?國3282S21?IM9554?1020

虎3312581701247539s210

KaptamMeierif估的OS-(FAS)Kaplan-Meieri刊古的PFS-(FAS,IRC)

4、靶向單藥一線治療HCC有效性數(shù)據(jù)匯總（m期）

硒研究名稱根究iSH皎計設(shè)計OS（月）PFS(月)ORR(%)DCR(%)

索拉非尼SHARP雙盲、安助W對照優(yōu)效性10.7—2.343

索拉非尼Oriental雙盲、安慰劑對照性6.5—335

侖伐田后REFLECT開放、隨機(jī)對照非絨性13.6vs12.37.3vs3.618.8vs6.572.8w59.0

刎嘛尼ZGDH3開放、RI機(jī)對照優(yōu)效性12.1vs10.33.7vs3.64.6vs2.730.8vs28.7

二.免疫單藥治療及PD-1/L1的預(yù)后預(yù)測價值

1、PD?1/L1單抗單藥一線治療晚期HCC的研究探索

■于王岬M*.?W1?

RATIONALE^JOP市

awcktMe-4591

4MM尤竽熱v.第41,尼

?2022*ESMOiM5a?,

20VWO.合06?京子虐齡?范

用于景田崎?12英,電切7?31?48?QM-V19IBnM?MP(>

2O1W￡$*K>±^gcfl*43R5?*公HMALAYA，知>4NgHCC的全降夢―

度我的伊麻”索拉耳M05

布.

XU1<7W,

2072#ASCOG1公布在次或咤女中

■住WAS符081明,

??LMMOotfSDaTMt

3，MwAteat38?幺MAN

①CHECKMATE-459研究:納武利尤單抗VS索拉非尼（陰性）

CM-459研究是首個免疫單藥用于晚期HCC一線治療的HI期隨機(jī)對照

研究。對照組為標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼，OS為該研究的主要終點(diǎn)。結(jié)果顯

示，納武利尤單抗對比索拉非尼OS無統(tǒng)計學(xué)差異QRR為15%vs7%。

②HIMALAYA研究單藥隊列：度伐利尤單抗VS索拉非尼

在HIMALAYA研究設(shè)計中，度伐利尤單藥治療組對比索拉非尼取得

OS非劣效結(jié)果，ORR為17%vs5.1%。

③RATIONALE-301研究：替雷利珠單抗VS索拉非尼

在全球、多中心、隨機(jī)m期研究Ratlonale-301研究中，替雷利珠單

抗對比索拉非尼取得主要終點(diǎn)OS非劣效陽性結(jié)果（15.9vs14.1個月,

p=0.0398）,ORR為14.3%vs5.4%。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥一線治療HCC有效性數(shù)據(jù)匯總（m期）

機(jī)能咨晚觥酬的os（月）PFS(月)ORR(%)DCR(%)

O嫡1斛抗Checkmate-隨機(jī)開放、三用峻任16.4vs14.717vs1815vs755vs58

459

G度㈱牌抗HIMALAYAssn,開放、葬金16.6vs13.83.65vs4.0717vs5.154.8vs60.7

O武副朝抗Rationale-髓機(jī),開放、三明15.9vs14.1Zivs3.414.3vs5.444.2vs50.3

301

3、PD?1/L1預(yù)后預(yù)測在肝細(xì)胞癌中臨床試驗(yàn)探索

PD-1/L1表達(dá)的評估受到檢測手段、評估方法以及取樣組織的生物異

質(zhì)性的挑戰(zhàn)，由于HCC具有豐富的免疫細(xì)胞的肝硬化微環(huán)境，進(jìn)一步

增加了PD-L1表達(dá)狀態(tài)的復(fù)雜性。從目前的研究數(shù)據(jù)來看，PD-1/L1

對HCC治療預(yù)后預(yù)測的價值仍需要進(jìn)一步的探索確認(rèn)。

試除名稱治療治療線做樣本■檢測方法結(jié)果

Keynote-224帕博嫡集沆2批N=52IHC腫*?i區(qū)淋巴蛔a巨國甌表達(dá)與飴關(guān)，m

HweatcmroL1融鏟

Chedcmaie-040峋K砒?坑?伊匹木單場2ttN=145IHC出廊?PD11儂與QMIN場聯(lián)笆

Checkmale-459納謝尢S琥vsSBM昵IttN=743IHC在接豹睢劇尤?抗治rmBtr中,PD4.ui%awwweost^

金編印如何密付

Cbeckmale-0401?3E2ttN=44(劑*?興)IHCK?MPD11表達(dá)與怡m之間無相關(guān)留

N=174(W*r?)

Chedonaifr-040炳武耽MN=195(PD-L1)IHC取詞與oseme關(guān)：poi(mpD4j)與owm發(fā)

N=178(PD-1)

G030140阿中儂的沆?貝伐球融城IttN=90RNAMW馬城的酬印FS?殳

1JOOv20惟yt-1

2UnofOved2tia,鵬20

1JMMOM2020fidUC2045M

4AmOne,202031S41-S2C.

S?V3M|IOO6t)

<JMapaMRR7)(01410im.

7R?2CQ9J0CTM4

三、靶免聯(lián)合策略的研究探索

1JMBRAVE150河替利珠單抗+貝伐珠單抗顯著延長患者中位PFS

和中位OS

Atezo+Bev索拉非尼

(n=336)(n=165)

PFS事件，n(%)257(76)130(79)

4.中位PFS,月6.94.3

“(95%Cl)(5.7,8.6)(4.0,5.6)

0.65(0.53,0.81)

分層HR(95%CI)

P*0.0001b

Atezo?Bov索拉非尼

更新os

(n?336)(n?165)

OS事件，n(%)180(54)100(61)

19.213.4

中位OS,月(95%Cl)

(17.0.23.7)(11.4,16.9)

0.66(0.52,0.85)

分層HR(95%CI)

P=0.0009b

2、ORIENT32:信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物VS索拉非尼顯著

改善患者OS和PFS

中€ICS(丹)HR中位加班月)HR

WL咯)事件,哈

(95%Cf)F(95%Cl)<95%CI)(98%CQ

SWB?Y245<M5)46<4.1A7>

o.y

<00001

(0455.0701>

S<X142(74.3)28(2742)

(

*

>

s436%

ud.327%

11

風(fēng)險■電數(shù)

SbntBev38C267

Sor191111

NE,不可評估；，HRIQP值采用分層Cox■型和時數(shù)株檢處計JI,用審N1和域EHS(是v?西1M?AFP(<400?X400ngi*mL>WECOGPS(0v?1b.209個，件的雙密

P?邊界為0835.數(shù)IK截止日J(rèn)R,202(屏3月1S日；中僮生g訪明間為10g月.

3.SHR-1210-HI-310:卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼一

線治療不可切除HCC

中位隨訪時間7.8個月時，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼對比索拉非尼的中

位PFS分別為5.6vs3.7個月(HR=0.52,P<0.0001);中位隨訪

時間14.5個月時，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼對比索拉非尼的中位OS

分別為22.1vs15.2個月(HR=0.62,P<0.0001)e

PFSfITT?於MM

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02468101214161820222426283032

時間(月)

^^SteSc27226525023144215190166118?0573425

r*：?e27l2C82322141961711491249170S33122

PFS.ttMUIBW.用：06mMUtHW2022WWMQ.個月.??分4t.MMK?.t?E:

4、LEAP-002:帕博利珠單抗聯(lián)合合伐替尼對比侖伐替尼一線治療晚

期HCC

侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗與侖伐替尼相比，最終分析中位OS為21

vs19.0個月(HR=0.840;95%CI:0.708-0.997;P=0.227),未達(dá)

到OS優(yōu)效性。中期分析中位PFS為8.2vs8.0個月(HR=0.867;

95%CI:0.734-1.024;P=0.0466),未達(dá)到PFS優(yōu)效性。

也分輸FA):OS.ITT第一次中■分析PFS,(TT

a.：i.UULJtV^K4

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-4.>4)tM3.??)

6

MR(W%a)

，■

4aMM分?tMTCOiM.?A?mTtMU>W1L?H.

5、靶免聯(lián)合方案一線治療HCC有效性數(shù)據(jù)匯總(m期)

磷研究名群研究設(shè)計統(tǒng)計設(shè)討OS(月)PFS(月)ORR(%)DCR(M

G

阿替利珠單玩?貝Imbrave隨機(jī).開放、三期優(yōu)效性19.2vs13.46.9vs4.330vs1174v555

伐M150

3

信迪利中抗?貝優(yōu)Orient-32HtfU開放、二》優(yōu)效性NX10.44.6vs2.821c472vs64

3犀抗蜘物

卡瑞利珠里抗?阿SHR-1210-題機(jī).開放.三期優(yōu)效性22.1vs15.25.6vs3.725.4vs5.978.3vs53.9

帕甘尼111-310

3帕博利珠單坑?侖Leap-002腦機(jī).育態(tài).三期優(yōu)效性21.2vs19.082vs8.126.1vs17.581.3vs78.4

伐甘尼#

3

阿替利球單坑?卡Cosmic-312第札開放.三期優(yōu)效性15.4vs15.56.8vs4.211%VS4%78vs65

博普尼

四、免疫治療耐藥機(jī)制及后線治療選擇考量

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑原發(fā)性耐藥的可能原因

從腫瘤細(xì)胞層面來看，可能存在腫瘤免疫原性抗原表達(dá)下調(diào)，如低TMB

（＜10muts/Mb）、異質(zhì)性抗原、參與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因突變；抗

原遞呈缺陷，如0-2微球蛋白基因突變導(dǎo)致MHC抗原遞呈功能缺陷;

信號通路突變，如JAK-1和JAK-2突變失活、WNT/p-catenin突變

活化、PTEN-STAT3等。

從腫瘤微環(huán)境（TME）層面來看，免疫細(xì)胞、血管、成纖維細(xì)胞、信

號分子和腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)，許多因素均可導(dǎo)致免疫抑制性

TME的發(fā)生。T細(xì)胞相關(guān)因素，如免疫檢查點(diǎn)的激活、T細(xì)胞耗竭及

表型改變；免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)跑（Treg）、髓系衍生抑制

細(xì)跑（MDSCs）等；細(xì)胞因子和釋放到TME中的代謝物，如抑制性

細(xì)胞因子（TGF-pxIL10），上調(diào)免疫檢查點(diǎn)（PD-1、CTLA-4、LAG3

TIM3）,EMT（上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型），ID0-1（口弓|D朵胺2,3■雙加氧

酶1）過表達(dá)。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑繼發(fā)性耐藥的可能原因

①腫瘤免疫原性降低：通過消除特定亞克隆或刪除染色體區(qū)域，腫瘤

細(xì)胞可丟失腫瘤新抗原的一些編碼序列，導(dǎo)致免疫原性較低，免于T

細(xì)胞殺傷，例如，在肺癌及黑色素中發(fā)現(xiàn)0-2微球蛋白的獲得性純合

子丟失，降低MHC（HLA）的表達(dá)并破壞抗原呈遞，導(dǎo)致ICIs繼發(fā)

耐藥。在黑色素瘤，對PD-1抑制劑的獲得性耐藥也可通過JAK1/2失

活突變介導(dǎo)。

②免疫檢蟄點(diǎn)和免疫抑制細(xì)胞因子的上調(diào)：可能是獲得性耐藥的另一

原因。例如，抗PD-1治療繼發(fā)性耐藥的肺癌患者顯示PD-1上調(diào)。盡

管尚不清楚PD-L1表達(dá)是否影響ICI應(yīng)答，但其可能導(dǎo)致T細(xì)胞的抗

腫瘤作用受到抑制。

ICIs在HCC繼發(fā)耐藥機(jī)制仍不明確，原發(fā)性和繼發(fā)性ICI耐藥機(jī)制可

能有部分類似。

3、繼發(fā)性耐藥后，是否維持免疫治療需要結(jié)合多種因素綜合考量。

LancetOncology雜志發(fā)表的一篇關(guān)于免疫治療進(jìn)展后治療策略的綜

述，提出免疫治療進(jìn)展后治療方案的選擇需結(jié)合下列因素綜合評估：

前序治療方案、耐藥模式（原發(fā)、繼發(fā)八進(jìn)展方式（寡進(jìn)展、多發(fā)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、患者因素（年齡、合并癥等）、免疫治療安全性。

4、關(guān)于耐藥后，繼續(xù)維持免疫治療策略的初步探索

Post-boc^Vi：

免疫A免疫ACbeckMate459

：

anti-VEGF/TKIsAanti-VEGF/TKIsA