胰島素治療糖尿病胰島素的治療胰島素治療的適應(yīng)癥胰島素的種類胰島素治療的方案胰島素治療的副作用AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258

細胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS糖尿病患者為什么要注射胰島素胰島素治療的適應(yīng)癥

1型糖尿病孕婦或哺乳期婦女2型糖尿病患者特殊情況短期應(yīng)用（酮癥酸中毒、高滲性非酮癥性昏迷、乳酸性酸中毒,各種急性重癥感染等）2型糖尿病患者口服藥物血糖控制不佳（繼發(fā)失效）新診斷的并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降胰島素的種類胰島素制劑的發(fā)展1923動物胰島素1920193019401950196019701973單組分胰島素1946NPH胰島素1953長效胰島素1980199020001978人胰島素1996胰島素類似物動物胰島素與人胰島素的結(jié)構(gòu)差別SS胰島素按作用時間分類

超短效：Aspart（諾和銳）Lispro（優(yōu)泌樂）

短效胰島素R-Insulin：動物、諾和靈R、優(yōu)泌林R

中效胰島素NPH：動物、諾和靈N、優(yōu)泌林N

預(yù)混胰島素：諾和靈30R，諾和靈50R，優(yōu)泌林70/30

長效胰島素鋅懸濁液：PZI（動物）長效人胰島素類似物：Detemir，GlarginNEnglJMed2005;352:174-83人胰島素藥效學(xué)特性國際標識胰島素制劑的種類短效人胰島素中性可溶性人胰島素無色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1至3小時作用維持時間:8小時02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）諾和靈?R中效人胰島素低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：1.5小時最大作用時間：4至12小時作用維持時間：24小時02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）諾和靈?

N預(yù)混人胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小時）諾和靈?30R起始作用時間:0.5小時最大作用時間:2-8小時作用持續(xù)時間:24小時024246810121416182022諾和靈?50R雙時相低精蛋白鋅人胰島素只用于皮下注射白色混懸液藥物的效用時間(小時)

預(yù)混人胰島素–50R常規(guī)人胰島素超短效胰島素胰島素類似物

Aspart，Lispro峰值時間=80–120分峰值時間=40–50分毛細血管壁皮下組織超長效胰島素-來得時緩慢釋放的機制澄清溶液

(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚體緩慢釋放

作用時間持久澄清溶液pH4pH7.4微顆粒分解毛細血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單聚體10-3M10-5M10-8M

諾和平?的化學(xué)結(jié)構(gòu)人胰島素B鏈上30位的蘇氨酸去掉，在B29位上通過?；饔眉又舅醾?cè)鏈ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.

諾和平?的作用機制Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M諾和平在血液中血漿白蛋白結(jié)合近期可能上市的超長效胰島素類似物

InsulindegludecsssFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPGIVEQCTSICSLYQLENYCNCsssA鏈B鏈K16碳脂肪二酸L-g-谷氨酸去掉B30TPharmRes(2012)29:2104–2114Degludec延時作用原理：多六聚體PharmRes(2012)29:2104–2114degludecqd2–3天內(nèi)就可以達到穩(wěn)態(tài)Type1(NN1250-1990)Estimatedratiosand95%CIHeiseetal.ADA2012.Poster1013-P0102030405060708090100110120SerumIDegconcentration

ProportionofDay7level(%)01234567DayssincefirstdoseRelativeinsulindegludecserumtroughconcentrationsduringinitiationofonce-dailydosingn=66Type2(NN1250-1987)0102030405060708090100110120SerumIDegconcentration

ProportionofDay5level(%)012345Dayssincefirstdosen=491.

德谷胰島素2.德谷胰島素＋門冬胰島素合劑3.德谷胰島素＋利拉魯肽合劑

4.U300——新型甘精胰島素5.

甘精胰島素＋利西拉肽合劑6.

速效門冬胰島素新型胰島素及相關(guān)制劑新型胰島素研發(fā)的方向新型胰島素的研發(fā)目的：短效——更快起效、更短作用時間、更少低血糖長效——更穩(wěn)定、更長作用時間、更少低血糖混合制劑——短效＋長效、長效＋GLP-1德谷胰島素3期臨床研究結(jié)果匯總（vs甘精胰島素）extn,extension;non-inf.,non-inferior;wks,weeks*DatadepictresultsforIDegFlexiblevs.IGlarU10#theresultsofthemaintenanceperiod研究人群研究周期(周)療效低血糖非劣

HbA1cFPG

mmol/L總體

夜間ONCELONG

(coreandextn)Insulinna?ve,T2D104-0.38

16%

43%BB(coreandextn)Insulintreated,T2D78-0.19

24%

31%FLEX*Insulinna?veandinsulintreated,T2D26-0.42

3%

23%LOWVOLUMEInsulinna?ve,T2D26-0.42

14%

36%ONCEASIAInsulinna?ve,T2D26-0.09

18%

38%ONCEInsulinna?ve,T2D26-0.26

20%

23%SWITCH2Insulintreated,T2D2X32NS

30%#

42%#HIGHDOSEInsulintreated,T2D2X16-0.77

41%

34%T1BBLONG

(coreandextn)T1D104-0.29

2%

25%T1FLEX*

(coreandextn)T1D52-1.07

9%

25%SWITCH1T1D2X32NS

11%#

36%#沒有差異德谷胰島素顯著更優(yōu)

主要次要終點-21%,P=0.0045RR0.89

(0.66to1.20)RR0.76(0.59to0.99)RR0.74(0.48to1.13)RR0.62(0.44to0.88)RR0.83

(0.45to1.52)RR0.58(0.40to0.85)主要次要終點-11%,P=0.454(NS)RR0.78(0.68to0.89)RR0.79(0.64to0.98)RR0.79(0.67to0.93)主要次要終點-23%,P=0.038RR0.71(0.58to0.86)RR0.53(0.39to0.72)未設(shè)計用于檢驗預(yù)設(shè)的主要次要終點-42%T2DM研究中，確認的低血糖（≤70mg/dL[3.9mmol/L]）和/或嚴重夜間低血糖減少來得時?U300患者出現(xiàn)≥1次確認的和/或嚴重低血糖事件的比例（%）RR0.77(0.61to0.99)EDITION1EDITION2EDITION3EDITIONJP2mITT：用于評估主要次要終點的人群;安全性評估人群；安全性人群用于其他分析RiddleMCetal.DiabetesCare.2014;37:2755-62;Yki-J?rvinenHetal.DiabetesCare.2014Sep5.pii:DC_140990[Epubaheadofprint];BolliGBetal.OralpresentationatADA2014;Abstract68-OR;BolliGBetal.PosterpresentationatEASD2014;Abstract947Availableat:/resources/19556AccessedSeptember2014;

TerauchiYetal.PosterpresentationatEASD2014;Abstract976Availableat:/resources/19078AccessedSeptember2014SAGLB.DIA.14.06.0065a(1)/2014.092型糖尿病患者：

甘精-300與甘精-100療效相似且低血糖發(fā)生率低研究類型研究方法主要研究終點主要研究結(jié)果多中心、開放性、平行隨機對照試驗(EDITION1)n=807，分組:1.Gla-300+餐時胰島素組2.Gla-100+餐時胰島素組；隨訪6個月基線至治療6個月的總體HbA1c變化；9周至6個月至少經(jīng)歷一次明確或嚴重夜間低血糖事件的百分比兩組HbA1c水平降低程度相當(LSMD

–0.00%[95%CI–0.11～0.11])(-0.00mmol/mol[-1.2～1.2])；Gla-300組發(fā)生低血糖的患者百分比較Gla-100組更低(36%vs.46%;RR0.79[95%CI0.67～0.93];P<0.005)多中心、開放性隨機對照試驗(EDITION2)n=811，分組:1.Gla-300+OADs組2.Gla-100+OADs組；隨訪6個月兩組血糖改善效果相當(LSMD?0.01[95%CI:?0.14～0.12]%);Gla-300組的低血糖發(fā)生率較Gla-100組更低(RR0.77[95%CI:0.61-0.99;p=0.038])多中心、開放性、平行隨機對照試驗(EDITION3)n=878，分組:1.Gla-300組2.Gla-100組停用磺脲類及格列奈類藥物，隨訪6個月

兩組HbA1c降低程度相當(LSMD0.04[95%CI:?0.09～0.17]%)(0.4mmol/mol[?1.0～1.9])；Gla-300組發(fā)生低血糖的患者較Gla-100更少[RR0.89(95%CI:0.66～1.20)]RiddleMC,etal.DiabetesCare.2014Oct;37(10):2755-62.Yki-J?rvinenH,etal.DiabetesCare.2014Dec;37(12):3235-43.BolliGB,etal.DiabetesObesMetab.2015Apr;17(4):386-941型糖尿病患者：

甘精-300與甘精-100療效相似且低血糖發(fā)生率低研究類型研究方法主要研究終點主要研究結(jié)果3a期、開放性隨機對照試驗(EDITION4)n=549，分組：1.Gla-100清晨注射2.Gla-100傍晚注射3.Gla-300清晨注射4.Gla-300傍晚注射；期間繼續(xù)餐時胰島素治療，隨訪6個月基線至治療6個月的總體HbA1c變化；低血糖發(fā)生率兩種胰島素治療后的HbA1c變化程度相當(LSMD

0.04%[95%CI-0.10～0.19])(0.4mmol/mol[－１.1～2.1])；治療階段的前8周Gla-300組的夜間低血糖或嚴重低血糖發(fā)生率較Gla-100更低(風險比0.69[95%CI:0.53～0.91])多中心、開放性3期隨機對照試驗(EDITIONJP1)n=243，分組：1.Gla-300組2.Gla-100組；期間繼續(xù)餐時胰島素治療，隨訪6個月兩組的HbA1c變化程度相當(LSMD

0.13[95%CI:?0.03～0.29)]%)；Gla-300組的低血糖(≤3.9mmol/L)或嚴重低血糖事件年發(fā)生率較Gla-100組低34%(率比0.66[95%CI:0.48～0.92]),天發(fā)生率低20%(率比0.80[95%CI:0.65～0.98])HomePD,etal.DiabetesCare.2015Dec;38(12):2217-25.MatsuhisaM,etal.DiabetesObesMetab.2015Dec11.LSMD：leastsquaresmeandifference，最小二乘法平均差1.德谷胰島素和與甘精胰島素相比，降糖效果相似，但低血糖發(fā)生率低；2.

U300（新型甘精胰島素）與甘精胰島素相比，降糖效果相似，但低血糖發(fā)生率低；3.德谷胰島素與門冬胰島素合劑是第一個長效與超短效胰島素類似物合劑，與門冬30比較，能更好的控制空腹血糖；4.德谷胰島素/利拉魯肽合劑和甘精胰島素／利西拉肽合劑是胰島素與GLP-1的聯(lián)合制劑，降糖效果明顯，優(yōu)于單一制劑，而且降低體重，使用方便；5.速效門冬胰島素能更好的降低餐后血糖和糖化血紅蛋白。小結(jié)：胰島素的治療方法

胰島素的補充療法胰島素的替代療法胰島素補充治療----

口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素治療白天口服降糖藥+睡前NPH或超長效胰島素類似物：改善空腹血糖

補充胰島素治療血糖(mg/dl)胰島素治療前血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm補充胰島素的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效(NPH)或長效胰島素(Glargine/Detemir)初始劑量為0.1-0.2U/kg監(jiān)測空腹血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4U空腹血糖控制在4-8mmol/L(個體化)口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH

高XX男562型糖尿病病程11年BMI24.5胰島素替代治療

適應(yīng)癥-----內(nèi)生胰島功能極差-----口服藥治療無效/禁忌癥

要求-----符合生理模式40-50單位/日

基礎(chǔ)+餐前大劑量

胰島素替代用量估計2型糖尿病0.8~>1.0U/kg/日1型糖尿病0.7~0.8U/kg/日4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)每日兩次預(yù)混胰島素替代8:008:00Time4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)8:0012:008:00Time每日三次短效胰島素替代4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)8:0012:008:00Time每日四次胰島素替代-