APE1與VEGF表達：解鎖膀胱移行細胞癌的奧秘一、引言1.1研究背景膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的健康。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有超過50萬例新發(fā)膀胱癌病例，且其發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。在我國，膀胱癌的發(fā)病率也位居泌尿系統(tǒng)腫瘤的首位，給患者及其家庭帶來了沉重的負擔(dān)。膀胱移行細胞癌作為膀胱癌中最為常見的病理類型，約占膀胱癌病例的90%。其具有獨特的生物學(xué)行為和臨床特點，惡性程度較高，易于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。早期膀胱移行細胞癌患者，通過手術(shù)切除等治療手段，部分可以獲得較好的治療效果。然而，對于中晚期患者，疾病進展迅速，預(yù)后往往較差。即便接受了手術(shù)、化療和放療等綜合治療，仍有相當(dāng)比例的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，5年生存率較低。目前，膀胱癌的臨床治療主要依賴于手術(shù)切除、化療、放療以及免疫治療等方法。手術(shù)切除是早期膀胱癌的主要治療手段，但對于晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，手術(shù)的局限性明顯?；熕幬镫m然能夠在一定程度上抑制腫瘤細胞的生長，但存在著嚴重的副作用，且容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療效果不佳。放療也面臨著對正常組織的損傷以及局部控制效果有限等問題。免疫治療雖為膀胱癌的治療帶來了新的希望，但并非對所有患者都有效，且價格昂貴，限制了其廣泛應(yīng)用。因此，深入探究膀胱移行細胞癌的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點和預(yù)測指標(biāo)，對于提高膀胱癌的治療效果、改善患者預(yù)后具有至關(guān)重要的意義。只有從分子層面揭示膀胱移行細胞癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，才能為開發(fā)更加精準、有效的治療策略提供理論依據(jù)，為膀胱癌患者帶來新的生機。1.2APE1與VEGF概述脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（Apurinic/apyrimidinicendonuclease1，APE1）是一種多功能酶，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。它不僅具有DNA損傷修復(fù)功能，在堿基切除修復(fù)（BER）途徑里，對被氧化應(yīng)激、烷基化劑和電離輻射破壞的DNA進行修復(fù)，保障基因組的穩(wěn)定性；還具備氧化還原功能，能調(diào)節(jié)基因表達，在細胞應(yīng)對氧化應(yīng)激方面發(fā)揮核心作用。眾多研究表明，APE1廣泛參與各種癌癥的進展。在肝癌中，高水平的APE1與化療耐藥和不良臨床預(yù)后密切相關(guān)，且鐵死亡過程中持續(xù)的氧化應(yīng)激會上調(diào)APE1的表達，增加腫瘤細胞對鐵死亡的抵抗性。在非小細胞肺癌中，APE1高表達并與患者預(yù)后差相關(guān)，抑制其表達可增加細胞內(nèi)的DNA損傷積累，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。血管內(nèi)皮生長因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）是一個細胞因子家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF）等多個成員。它最初因能增加微血管的通透性，被命名為血管滲透因子（VPF）。VEGF是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。腫瘤細胞可分泌VEGF，其通過與血管內(nèi)皮細胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，促進內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供充足的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)。大量研究顯示，正常成熟組織極少表達VEGF，但腫瘤組織大都有VEGF的表達升高。在乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種實體腫瘤中，VEGF的高表達均與腫瘤的惡性程度、轉(zhuǎn)移潛能及不良預(yù)后相關(guān)。鑒于APE1和VEGF在腫瘤領(lǐng)域的重要作用，對它們在膀胱移行細胞癌中的表達及作用機制展開研究，具有重要的理論和臨床意義。通過深入探究二者在膀胱移行細胞癌發(fā)生、發(fā)展中的具體作用，有望揭示膀胱移行細胞癌的發(fā)病機制，為尋找新的治療靶點和預(yù)測指標(biāo)提供有力依據(jù)，進而推動膀胱移行細胞癌治療策略的優(yōu)化和創(chuàng)新，改善患者的預(yù)后。1.3研究目的和意義本研究旨在深入探究APE1與VEGF在膀胱移行細胞癌中的表達情況，分析二者表達水平與膀胱移行細胞癌臨床病理特征之間的關(guān)聯(lián)，包括腫瘤的分級、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，同時探討它們在膀胱移行細胞癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機制。在臨床實踐中，膀胱移行細胞癌的治療面臨諸多挑戰(zhàn)，當(dāng)前治療手段存在局限性，且缺乏有效的預(yù)后判斷指標(biāo)。本研究具有重要的臨床意義，一方面，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中的異常表達，可能為膀胱移行細胞癌的早期診斷提供新的生物標(biāo)志物。通過檢測這兩個分子的表達水平，有望實現(xiàn)對膀胱移行細胞癌的早期發(fā)現(xiàn)和精準診斷，從而為患者爭取更多的治療時機。另一方面，深入研究APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中的作用機制，有助于揭示膀胱移行細胞癌發(fā)生發(fā)展的分子機制，為開發(fā)新的治療靶點提供理論依據(jù)。針對APE1和VEGF設(shè)計特異性的抑制劑或調(diào)節(jié)劑，可能為膀胱移行細胞癌患者提供更有效的治療策略，提高治療效果，改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。此外，研究二者表達與膀胱移行細胞癌臨床病理特征的關(guān)系，有助于建立更準確的預(yù)后評估模型，為臨床醫(yī)生制定個性化的治療方案提供參考依據(jù)。二、材料與方法2.1實驗材料2.1.1標(biāo)本來源收集[醫(yī)院名稱]泌尿外科在[具體時間段]內(nèi)手術(shù)切除的膀胱移行細胞癌組織標(biāo)本60例。所有患者術(shù)前均未接受放療、化療或其他抗腫瘤治療，且在手術(shù)切除腫瘤后，立即將部分新鮮組織標(biāo)本放入液氮中速凍，隨后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱保存，用于后續(xù)的RNA提取和實時熒光定量PCR檢測；另一部分組織標(biāo)本則用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，用于免疫組織化學(xué)檢測。同時，選取同一時期因其他非腫瘤性疾?。ㄈ缜傲邢僭錾?、膀胱結(jié)石等）行膀胱部分切除術(shù)或膀胱鏡檢查時獲取的正常膀胱黏膜組織標(biāo)本20例作為對照，同樣進行上述處理。詳細記錄所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分級、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。腫瘤分級依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準進行判定，分為低級別（G1-G2）和高級別（G3）；腫瘤分期則根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2017年第八版TNM分期系統(tǒng)進行劃分，其中T1期表示腫瘤侵犯黏膜固有層，T2期表示腫瘤侵犯肌層，T3期表示腫瘤侵犯膀胱周圍組織，T4期表示腫瘤侵犯鄰近器官或遠處轉(zhuǎn)移。60例膀胱移行細胞癌患者中，男性42例，女性18例；年齡范圍為45-78歲，平均年齡（62.5±8.3）歲。腫瘤直徑范圍為1.0-5.5cm，平均直徑（2.8±1.2）cm。低級別腫瘤32例，高級別腫瘤28例；T1-T2期腫瘤38例，T3-T4期腫瘤22例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者15例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者45例。20例正常膀胱黏膜組織標(biāo)本來源患者中，男性12例，女性8例；年齡范圍為48-75歲，平均年齡（60.8±7.6）歲。2.1.2主要試劑與儀器主要試劑包括：兔抗人APE1多克隆抗體（購自[抗體公司名稱1]，貨號：[具體貨號1]）、兔抗人VEGF多克隆抗體（購自[抗體公司名稱2]，貨號：[具體貨號2]）、即用型PV-9000免疫組化檢測試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，貨號：[具體貨號3]）、DAB顯色試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，貨號：[具體貨號4]）、RNA提取試劑盒（Qiagen公司，貨號：[具體貨號5]）、逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（TaKaRa公司，貨號：[具體貨號6]）、SYBRGreen實時熒光定量PCRMasterMix（TaKaRa公司，貨號：[具體貨號7]）。主要儀器有：石蠟切片機（LeicaRM2235，德國徠卡公司）、全自動脫水機（LeicaASP300S，德國徠卡公司）、包埋機（LeicaEG1150H，德國徠卡公司）、光學(xué)顯微鏡（OlympusBX53，日本奧林巴斯公司）、熒光定量PCR儀（ABI7500，美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）、高速冷凍離心機（Eppendorf5424R，德國艾本德公司）、移液器（EppendorfResearchplus，德國艾本德公司）等。2.2實驗方法2.2.1免疫組織化學(xué)檢測將石蠟包埋的組織標(biāo)本制成4μm厚的切片，依次進行脫蠟和水化處理。將切片放入檸檬酸鹽緩沖液（pH6.0）中，采用高壓蒸汽法進行抗原修復(fù)，以充分暴露抗原表位，增強抗體與抗原的結(jié)合能力。自然冷卻后，用PBS緩沖液沖洗3次，每次5分鐘，以去除殘留的緩沖液。為減少非特異性染色，將切片滴加5%山羊血清封閉液，室溫孵育30分鐘。甩去封閉液，不洗，分別滴加稀釋好的兔抗人APE1多克隆抗體（稀釋比例為1:200）和兔抗人VEGF多克隆抗體（稀釋比例為1:150），4℃冰箱孵育過夜，使抗體與組織中的抗原充分結(jié)合。次日取出切片，用PBS緩沖液沖洗3次，每次5分鐘，以去除未結(jié)合的一抗。滴加即用型PV-9000免疫組化檢測試劑盒中的二抗，室溫孵育30分鐘，二抗可特異性結(jié)合一抗，形成抗原-抗體-二抗復(fù)合物。再次用PBS緩沖液沖洗3次，每次5分鐘。滴加DAB顯色試劑盒進行顯色，顯微鏡下觀察顯色情況，當(dāng)出現(xiàn)棕黃色陽性信號時，用蒸餾水沖洗終止顯色，使陽性信號清晰可見。蘇木精復(fù)染細胞核，時間約為1分鐘，使細胞核呈現(xiàn)藍色，便于與陽性信號對比觀察。經(jīng)梯度酒精脫水、二甲苯透明后，用中性樹膠封片，以保護切片，便于長期保存和觀察。采用雙盲法，由兩位經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師在光學(xué)顯微鏡下對免疫組化染色結(jié)果進行評估。根據(jù)陽性細胞數(shù)占全部細胞數(shù)的百分比和染色強度進行判斷，其中陽性細胞數(shù)記分標(biāo)準為：<5%為0分，5%-25%為1分，26%-50%為2分，51%-75%為3分，>75%為4分；染色強度記分標(biāo)準為：淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。兩者得分相加，0-2分為陰性（-），3-4分為弱陽性（+），5-6分為陽性（++），7-7分為強陽性（+++），將弱陽性（+）、陽性（++）和強陽性（+++）均判定為高表達，陰性（-）判定為低表達。2.2.2實時熒光定量PCR檢測使用RNA提取試劑盒提取膀胱移行細胞癌組織和正常膀胱黏膜組織中的總RNA。具體步驟如下：取適量組織樣本，加入裂解液充分勻漿，使細胞裂解，釋放出RNA；加入氯仿進行萃取，離心后使RNA、DNA和蛋白質(zhì)分層，RNA位于上層水相；將水相轉(zhuǎn)移至新管，加入異丙醇沉淀RNA，離心后棄上清，用75%乙醇洗滌RNA沉淀，以去除雜質(zhì)；最后將RNA沉淀晾干，用適量無RNA酶的水溶解。用紫外分光光度計測定RNA的濃度和純度，確保A260/A280比值在1.8-2.0之間，以保證RNA的質(zhì)量。取1μg總RNA，按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，合成cDNA。反應(yīng)體系包括RNA模板、逆轉(zhuǎn)錄酶、引物和緩沖液等，在37℃孵育15分鐘，98℃孵育5分鐘，使RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，然后將cDNA保存于-20℃冰箱備用。以cDNA為模板，進行實時熒光定量PCR擴增。反應(yīng)體系包括SYBRGreen實時熒光定量PCRMasterMix、上下游引物和cDNA模板等。APE1上游引物序列為：5'-[具體序列1]-3'，下游引物序列為：5'-[具體序列2]-3'；VEGF上游引物序列為：5'-[具體序列3]-3'，下游引物序列為：5'-[具體序列4]-3'；內(nèi)參基因GAPDH上游引物序列為：5'-[具體序列5]-3'，下游引物序列為：5'-[具體序列6]-3'。反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性30秒；95℃變性5秒，60℃退火30秒，共40個循環(huán)。每個樣本設(shè)置3個復(fù)孔，以確保實驗結(jié)果的準確性和可靠性。采用2-△△Ct法計算APE1和VEGFmRNA的相對表達量，通過比較目的基因與內(nèi)參基因的Ct值，計算出目的基因在不同樣本中的相對表達水平，從而分析APE1和VEGFmRNA在膀胱移行細胞癌組織和正常膀胱黏膜組織中的表達差異。2.2.3微血管密度（MVD）檢測利用CD34免疫組化染色標(biāo)記微血管內(nèi)皮細胞，以計數(shù)MVD。具體操作步驟與上述免疫組織化學(xué)檢測方法類似，使用兔抗人CD34多克隆抗體（稀釋比例為1:100）。在光學(xué)顯微鏡下，先在低倍鏡（×100）下全面觀察切片，選取腫瘤組織內(nèi)微血管密度最高的3個區(qū)域（即“熱點”區(qū)域），這些區(qū)域通常是腫瘤生長活躍、血管生成最旺盛的部位。然后在高倍鏡（×200）下對每個“熱點”區(qū)域內(nèi)的微血管進行計數(shù)，只要染成棕黃色的單個內(nèi)皮細胞或內(nèi)皮細胞簇，無論其是否形成管腔，均計為1條微血管，但血管腔直徑大于8個紅細胞直徑或有明顯肌層的血管不納入計數(shù)范圍。最后計算這3個“熱點”區(qū)域微血管數(shù)的平均值，作為該樣本的MVD值，以此來評估腫瘤組織的血管生成情況，分析其與APE1、VEGF表達及膀胱移行細胞癌臨床病理特征之間的關(guān)系。2.3結(jié)果判定標(biāo)準免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定標(biāo)準：采用雙盲法，由兩位經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師在光學(xué)顯微鏡下對免疫組化染色結(jié)果進行評估。根據(jù)陽性細胞數(shù)占全部細胞數(shù)的百分比和染色強度進行判斷，其中陽性細胞數(shù)記分標(biāo)準為：<5%為0分，5%-25%為1分，26%-50%為2分，51%-75%為3分，>75%為4分；染色強度記分標(biāo)準為：淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。兩者得分相加，0-2分為陰性（-），3-4分為弱陽性（+），5-6分為陽性（++），7-7分為強陽性（+++），將弱陽性（+）、陽性（++）和強陽性（+++）均判定為高表達，陰性（-）判定為低表達。實時熒光定量PCR結(jié)果判定標(biāo)準：采用2-△△Ct法計算APE1和VEGFmRNA的相對表達量。每個樣本設(shè)置3個復(fù)孔，以確保實驗結(jié)果的準確性和可靠性。具體計算方法為：首先計算每個樣本目的基因（APE1或VEGF）與內(nèi)參基因（GAPDH）的Ct值之差（△Ct），即△Ct=Ct目的基因-Ct內(nèi)參基因；然后計算實驗組與對照組的△Ct之差（△△Ct），即△△Ct=△Ct實驗組-△Ct對照組；最后根據(jù)公式2-△△Ct計算目的基因在實驗組相對于對照組的相對表達量。若相對表達量≥2，則判定為高表達；若相對表達量＜2，則判定為低表達。通過比較目的基因在膀胱移行細胞癌組織和正常膀胱黏膜組織中的相對表達量，分析APE1和VEGFmRNA的表達差異。2.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析（One-wayANOVA），若方差齊性，進一步進行LSD-t檢驗進行兩兩比較；若方差不齊，則采用Dunnett'sT3檢驗進行兩兩比較。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；當(dāng)理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher確切概率法。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)的分布類型選擇合適的方法，若數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布且滿足線性相關(guān)條件，采用Pearson相關(guān)分析；若數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布或線性相關(guān)條件，采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三、實驗結(jié)果3.1APE1與VEGF在膀胱組織中的表達情況免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示，60例膀胱移行細胞癌組織中，APE1陽性表達52例，陽性表達率為86.7%（52/60）；20例正常膀胱黏膜組織中，APE1陽性表達8例，陽性表達率為40.0%（8/20）。經(jīng)χ2檢驗，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.45，P＜0.01），表明APE1在膀胱移行細胞癌組織中的表達明顯高于正常膀胱黏膜組織。在膀胱移行細胞癌組織中，APE1主要表達于細胞核和細胞質(zhì)，其中細胞核和細胞質(zhì)共表達30例（57.7%，30/52），單純細胞核表達12例（23.1%，12/52），單純細胞質(zhì)表達10例（19.2%，10/52）；而在正常膀胱黏膜組織中，APE1主要表達于細胞核，僅有2例出現(xiàn)微弱的細胞質(zhì)表達。VEGF在膀胱移行細胞癌組織和正常膀胱黏膜組織中的表達也存在顯著差異。60例膀胱移行細胞癌組織中，VEGF陽性表達45例，陽性表達率為75.0%（45/60）；20例正常膀胱黏膜組織中，VEGF陽性表達2例，陽性表達率為10.0%（2/20）。經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=22.14，P＜0.01），說明VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達顯著高于正常膀胱黏膜組織。VEGF在膀胱移行細胞癌組織中主要表達于細胞質(zhì)，呈棕黃色顆粒狀，部分癌細胞的細胞膜也可見陽性表達；在正常膀胱黏膜組織中，僅少數(shù)上皮細胞呈弱陽性表達。實時熒光定量PCR檢測結(jié)果進一步驗證了免疫組織化學(xué)的結(jié)果。膀胱移行細胞癌組織中APE1mRNA的相對表達量為（4.25±1.56），顯著高于正常膀胱黏膜組織的（1.00±0.32），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.28，P＜0.01）。膀胱移行細胞癌組織中VEGFmRNA的相對表達量為（3.87±1.34），同樣顯著高于正常膀胱黏膜組織的（1.00±0.28），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.86，P＜0.01）。這表明在mRNA水平上，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達也明顯上調(diào)。綜上所述，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達水平均顯著高于正常膀胱黏膜組織，提示它們可能在膀胱移行細胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。3.2APE1與VEGF表達與膀胱移行細胞癌臨床病理特征的關(guān)系將APE1和VEGF的表達水平與膀胱移行細胞癌的臨床病理特征進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，APE1的表達與腫瘤病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P＜0.05）。在低級別膀胱移行細胞癌中，APE1高表達率為68.8%（22/32）；而在高級別腫瘤中，APE1高表達率顯著升高至96.4%（27/28），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.47，P＜0.01）。臨床分期方面，T1-T2期腫瘤中APE1高表達率為76.3%（29/38），T3-T4期腫瘤中APE1高表達率則高達95.5%（21/22），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.38，P=0.036）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中，APE1高表達率為100%（15/15），明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的82.2%（37/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.50，P=0.034）。這表明隨著腫瘤病理分級的升高、臨床分期的進展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，APE1的表達水平逐漸升高。VEGF的表達同樣與腫瘤病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性（P＜0.05）。低級別腫瘤中VEGF高表達率為59.4%（19/32），高級別腫瘤中VEGF高表達率上升至92.9%（26/28），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.74，P＜0.01）。T1-T2期腫瘤中VEGF高表達率為65.8%（25/38），T3-T4期腫瘤中VEGF高表達率為90.9%（20/22），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.75，P=0.029）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中，VEGF高表達率為100%（15/15），顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的71.1%（30/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.06，P=0.024）。這說明VEGF的表達水平也隨著腫瘤惡性程度的增加而升高。然而，APE1和VEGF的表達與患者年齡、性別及腫瘤大小均無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。在不同年齡組（以60歲為界，分為＜60歲和≥60歲兩組）、不同性別以及腫瘤大?。ㄒ?cm為界，分為＜3cm和≥3cm兩組）的分組中，APE1和VEGF的高表達率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示APE1和VEGF的表達主要與膀胱移行細胞癌的腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)，而與患者的基本特征和腫瘤的大小無直接關(guān)聯(lián)。綜上所述，APE1和VEGF的高表達與膀胱移行細胞癌的高級別病理分級、晚期臨床分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，表明它們可能在膀胱移行細胞癌的進展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，有望成為評估膀胱移行細胞癌惡性程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。3.3APE1與VEGF表達的相關(guān)性分析對60例膀胱移行細胞癌組織中APE1和VEGF的表達進行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，APE1的表達與VEGF的表達呈顯著正相關(guān)（r=0.568，P＜0.01）。在APE1高表達的膀胱移行細胞癌組織中，VEGF高表達的比例為88.5%（46/52）；而在APE1低表達的組織中，VEGF高表達的比例僅為28.6%（2/7），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.78，P＜0.01）。這表明APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達存在協(xié)同上調(diào)的趨勢，提示二者可能在膀胱移行細胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮協(xié)同作用，共同參與腫瘤的血管生成、細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程。3.4APE1、VEGF表達與腫瘤血管生成的關(guān)系腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，微血管密度（MVD）是評估腫瘤血管生成的重要指標(biāo)。本研究通過CD34免疫組化染色標(biāo)記微血管內(nèi)皮細胞，計數(shù)MVD，以探討APE1、VEGF表達與腫瘤血管生成的關(guān)系。結(jié)果顯示，膀胱移行細胞癌組織中MVD值為（32.56±8.45），顯著高于正常膀胱黏膜組織的（10.23±3.12），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.24，P＜0.01），表明膀胱移行細胞癌組織中存在活躍的血管生成。進一步分析APE1表達與MVD的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，APE1高表達的膀胱移行細胞癌組織中MVD值為（36.78±9.21），明顯高于APE1低表達組織的（23.45±6.54），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.78，P＜0.01）。這表明APE1的高表達與腫瘤血管生成密切相關(guān)，APE1可能通過促進血管生成，為腫瘤細胞提供充足的營養(yǎng)和氧氣，從而促進膀胱移行細胞癌的生長和發(fā)展。同樣，VEGF高表達的膀胱移行細胞癌組織中MVD值為（38.56±8.97），顯著高于VEGF低表達組織的（21.34±5.89），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.45，P＜0.01）。這進一步證實了VEGF作為血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在膀胱移行細胞癌血管生成中發(fā)揮著重要作用，其高表達可促進腫瘤血管生成，增加腫瘤的血液供應(yīng)，有利于腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。由于APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達呈顯著正相關(guān)，且二者均與MVD密切相關(guān)，推測APE1和VEGF可能協(xié)同作用，共同促進腫瘤血管生成。二者可能通過激活相關(guān)信號通路，如PI3K/Akt、MAPK等信號通路，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而促進腫瘤血管生成。此外，APE1還可能通過其氧化還原功能，調(diào)節(jié)VEGF及其受體的表達和活性，進一步增強VEGF的促血管生成作用。四、討論4.1APE1在膀胱移行細胞癌中的作用及意義本研究結(jié)果顯示，APE1在膀胱移行細胞癌組織中的陽性表達率高達86.7%，顯著高于正常膀胱黏膜組織的40.0%，且在mRNA水平上，膀胱移行細胞癌組織中APE1的相對表達量也明顯高于正常組織，這表明APE1在膀胱移行細胞癌中呈高表達狀態(tài)。APE1在腫瘤細胞中高表達的原因可能是多方面的。腫瘤細胞在增殖過程中，面臨著各種內(nèi)源性和外源性的DNA損傷因素，如活性氧（ROS）的產(chǎn)生、代謝產(chǎn)物的積累以及環(huán)境致癌物的暴露等。為了維持基因組的穩(wěn)定性，腫瘤細胞需要增強DNA修復(fù)能力，而APE1作為堿基切除修復(fù)途徑中的關(guān)鍵酶，其表達水平相應(yīng)上調(diào)，以應(yīng)對不斷增加的DNA損傷。此外，腫瘤細胞的信號通路異常激活也可能導(dǎo)致APE1的高表達。例如，PI3K/Akt信號通路在多種腫瘤中被激活，該通路可通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，促進APE1基因的表達，從而增強腫瘤細胞的生存能力和耐藥性。APE1在膀胱移行細胞癌中的高表達具有重要的生物學(xué)意義。在腫瘤細胞增殖方面，APE1可能通過多種途徑促進細胞的增殖。一方面，APE1參與DNA損傷修復(fù)，保證了腫瘤細胞在不斷增殖過程中基因組的完整性，使得細胞能夠順利通過細胞周期檢查點，繼續(xù)進行分裂增殖。研究表明，抑制APE1的活性可導(dǎo)致DNA損傷積累，細胞周期阻滯在G2/M期，從而抑制腫瘤細胞的增殖。另一方面，APE1的氧化還原功能可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的活性，如NF-κB、AP-1等，這些轉(zhuǎn)錄因子參與細胞增殖相關(guān)基因的表達調(diào)控，進而促進腫瘤細胞的增殖。在細胞凋亡方面，APE1的高表達可能抑制膀胱移行細胞癌細胞的凋亡。正常情況下，細胞內(nèi)的DNA損傷會激活凋亡信號通路，促使細胞發(fā)生凋亡，以清除受損細胞。然而，APE1的高表達使得腫瘤細胞能夠及時修復(fù)DNA損傷，阻斷凋亡信號的傳導(dǎo)，從而逃避凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，敲低APE1的表達可增加膀胱移行細胞癌細胞對化療藥物誘導(dǎo)凋亡的敏感性，表明APE1在腫瘤細胞抗凋亡過程中發(fā)揮重要作用。從DNA修復(fù)角度來看，APE1作為堿基切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵酶，能夠識別并切除受損DNA中的脫嘌呤/脫嘧啶位點，啟動DNA修復(fù)過程。在膀胱移行細胞癌中，高表達的APE1增強了腫瘤細胞的DNA修復(fù)能力，使其能夠耐受化療藥物、放療等治療手段對DNA造成的損傷，導(dǎo)致腫瘤細胞對治療產(chǎn)生抵抗，這也是臨床上膀胱移行細胞癌治療效果不佳、容易復(fù)發(fā)的重要原因之一。在臨床意義上，APE1的表達與膀胱移行細胞癌的病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。隨著腫瘤病理分級的升高、臨床分期的進展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，APE1的表達水平逐漸升高。這提示APE1可能作為評估膀胱移行細胞癌惡性程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。高表達的APE1預(yù)示著腫瘤具有更強的增殖能力、侵襲能力和轉(zhuǎn)移潛能，患者的預(yù)后往往較差。因此，檢測APE1的表達水平有助于臨床醫(yī)生對膀胱移行細胞癌患者進行病情評估和預(yù)后判斷，為制定個性化的治療方案提供重要參考依據(jù)。4.2VEGF在膀胱移行細胞癌中的作用及意義本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的陽性表達率為75.0%，顯著高于正常膀胱黏膜組織的10.0%，在mRNA水平上，膀胱移行細胞癌組織中VEGF的相對表達量也明顯高于正常組織，這表明VEGF在膀胱移行細胞癌中呈高表達狀態(tài)。VEGF在腫瘤組織中高表達的原因主要與腫瘤細胞的缺氧微環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤細胞快速增殖，代謝旺盛，對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的需求急劇增加，導(dǎo)致腫瘤組織局部缺氧。缺氧條件下，腫瘤細胞會激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1α可與VEGF基因啟動子區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，從而促進VEGF的轉(zhuǎn)錄和表達。此外，一些生長因子和細胞因子，如表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等，也可通過激活相關(guān)信號通路，如Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt等信號通路，間接上調(diào)VEGF的表達。VEGF在膀胱移行細胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在腫瘤血管生成方面，VEGF是目前已知的作用最強、特異性最高的血管生成促進因子。它通過與血管內(nèi)皮細胞表面的VEGF受體（VEGFR）結(jié)合，激活下游的信號傳導(dǎo)通路，如PI3K/Akt、MAPK等信號通路。這些信號通路可促進內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，誘導(dǎo)新生血管的生成。新生血管為腫瘤細胞提供了充足的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，同時也為腫瘤細胞進入血液循環(huán)并發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移提供了通道。研究表明，抑制VEGF的表達或阻斷VEGF與受體的結(jié)合，可顯著抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在乳腺癌小鼠模型中，使用VEGF抑制劑可使腫瘤血管生成減少，腫瘤體積明顯縮小。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移方面，VEGF不僅通過促進血管生成間接促進腫瘤轉(zhuǎn)移，還可直接作用于腫瘤細胞，增強其侵襲能力。VEGF可上調(diào)腫瘤細胞表面的整合素等黏附分子的表達，增強腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)的黏附能力，從而有利于腫瘤細胞的遷移和侵襲。此外，VEGF還可調(diào)節(jié)腫瘤細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，使上皮細胞失去極性和細胞間連接，獲得間質(zhì)細胞的特性，如遷移和侵襲能力增強，進而促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在臨床意義上，VEGF的表達與膀胱移行細胞癌的病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。隨著腫瘤病理分級的升高、臨床分期的進展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，VEGF的表達水平逐漸升高。這提示VEGF可作為評估膀胱移行細胞癌惡性程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。高表達的VEGF預(yù)示著腫瘤具有更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，患者的預(yù)后往往較差。一項對多中心膀胱移行細胞癌患者的研究表明，VEGF高表達組患者的5年生存率明顯低于VEGF低表達組。因此，檢測VEGF的表達水平有助于臨床醫(yī)生對膀胱移行細胞癌患者進行病情評估和預(yù)后判斷，為制定個性化的治療方案提供重要參考依據(jù)。此外，VEGF作為腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，已成為腫瘤治療的重要靶點。目前，多種針對VEGF及其受體的靶向治療藥物，如貝伐單抗、阿帕替尼等，已在臨床應(yīng)用，并取得了一定的療效，為膀胱移行細胞癌的治療提供了新的策略。4.3APE1與VEGF在膀胱移行細胞癌中的協(xié)同作用本研究結(jié)果顯示，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達呈顯著正相關(guān)，這表明二者在膀胱移行細胞癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能存在協(xié)同作用。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多步驟的復(fù)雜過程，涉及細胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管生成等多個生物學(xué)過程，APE1和VEGF可能通過多種機制協(xié)同參與這些過程。在腫瘤血管生成方面，APE1和VEGF可能共同促進血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔形成。VEGF作為血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR結(jié)合，激活PI3K/Akt、MAPK等信號通路，促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。而APE1可能通過其氧化還原功能，調(diào)節(jié)VEGF及其受體的表達和活性，增強VEGF的促血管生成作用。研究表明，APE1可以還原轉(zhuǎn)錄因子，如HIF-1α，使其處于活性狀態(tài)，從而促進VEGF基因的轉(zhuǎn)錄和表達。此外，APE1還可能通過調(diào)節(jié)其他血管生成相關(guān)因子的表達，如堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等，與VEGF協(xié)同作用，共同促進腫瘤血管生成。在一項對乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制APE1的表達可降低VEGF的表達水平，減少腫瘤血管生成，進而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在腫瘤細胞增殖和凋亡方面，APE1和VEGF可能相互影響，共同調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生物學(xué)行為。APE1通過參與DNA損傷修復(fù)和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，促進腫瘤細胞的增殖和抑制凋亡。VEGF除了促進血管生成外，還可直接作用于腫瘤細胞，通過激活PI3K/Akt等信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和存活。研究表明，VEGF可以上調(diào)腫瘤細胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，抑制細胞凋亡。APE1和VEGF可能通過共同激活PI3K/Akt信號通路，協(xié)同促進腫瘤細胞的增殖和抑制凋亡。此外，APE1的高表達可能導(dǎo)致腫瘤細胞對VEGF的依賴性增強，使得腫瘤細胞在缺氧等不利條件下，能夠通過VEGF的作用維持其增殖和存活。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移方面，APE1和VEGF可能協(xié)同促進腫瘤細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程，增強腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。EMT是上皮細胞失去極性和細胞間連接，獲得間質(zhì)細胞特性的過程，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。VEGF可通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，如TGF-β/Smad信號通路，促進腫瘤細胞的EMT過程。APE1可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，如Snail、Slug等，參與EMT過程的調(diào)控。研究表明，APE1可以與Snail等轉(zhuǎn)錄因子相互作用，促進其核轉(zhuǎn)位，從而上調(diào)EMT相關(guān)基因的表達。APE1和VEGF可能通過共同調(diào)節(jié)EMT相關(guān)信號通路和轉(zhuǎn)錄因子，協(xié)同促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在對結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，APE1和VEGF的高表達與腫瘤的侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且二者的協(xié)同作用可增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。綜上所述，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中可能通過多種機制協(xié)同作用，共同促進腫瘤的血管生成、細胞增殖、凋亡抑制、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程，從而推動膀胱移行細胞癌的發(fā)生、發(fā)展和惡化。深入研究二者的協(xié)同作用機制，為膀胱移行細胞癌的治療提供了新的靶點和思路，有望通過同時抑制APE1和VEGF的功能，實現(xiàn)更有效的腫瘤治療。4.4研究的局限性與展望本研究在探討APE1與VEGF在膀胱移行細胞癌中的表達及其意義方面取得了一定成果，但也存在一些局限性。首先，本研究的樣本量相對較小，僅收集了60例膀胱移行細胞癌組織標(biāo)本和20例正常膀胱黏膜組織標(biāo)本。較小的樣本量可能導(dǎo)致研究結(jié)果的代表性不足，無法全面準確地反映APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中的表達情況及其與臨床病理特征的關(guān)系。在后續(xù)研究中，應(yīng)擴大樣本量，納入更多不同地區(qū)、不同種族的患者標(biāo)本，以增強研究結(jié)果的可靠性和普遍性。其次，本研究主要采用免疫組織化學(xué)和實時熒光定量PCR等技術(shù)檢測APE1和VEGF的表達水平，并分析其與臨床病理特征的相關(guān)性，但對于APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中的具體作用機制研究尚不夠深入。雖然推測二者可能通過協(xié)同作用促進腫瘤血管生成、細胞增殖、凋亡抑制、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程，但缺乏直接的實驗證據(jù)。未來研究可進一步利用體外細胞實驗和體內(nèi)動物實驗，深入探究APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中的分子調(diào)控機制，如通過基因敲除、過表達等技術(shù)手段，觀察對膀胱移行細胞癌細胞生物學(xué)行為的影響，并進一步研究其上下游信號通路，明確其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用機制。此外，本研究未對APE1和VEGF作為膀胱移行細胞癌治療靶點和預(yù)測指標(biāo)的潛在作用進行深入研究。雖然研究結(jié)果提示APE1和VEGF的高表達與膀胱移行細胞癌的惡性程度和預(yù)后相關(guān)，但尚未在臨床治療中驗證其作為治療靶點的有效性和可行性，也未建立基于APE1和VEGF表達的預(yù)后預(yù)測模型。后續(xù)研究可開展相關(guān)臨床試驗，評估針對APE1和VEGF的靶向治療藥物在膀胱移行細胞癌治療中的療效和安全性，同時結(jié)合其他臨床病理指標(biāo)和分子標(biāo)志物，構(gòu)建更加準確的預(yù)后預(yù)測模型，為臨床治療和預(yù)后評估提供更有力的支持。展望未來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，如單細胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將有助于更深入地揭示膀胱移行細胞癌的發(fā)病機制。通過多組學(xué)聯(lián)合分析，可全面了解APE1和VEGF與其他分子之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)更多潛在的治療靶點和生物標(biāo)志物。此外，人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也為膀胱移行細胞癌的研究提供了新的思路和方法。利用人工智能算法對大量的臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)進行分析，可實現(xiàn)對膀胱移行細胞癌的精準診斷、預(yù)后預(yù)測和個性化治療。相信在未來的研究中，通過不斷克服本研究存在的局限性，深入探究APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌中的作用機制，將為膀胱移行細胞癌的治療和預(yù)后改善帶來新的突破。五、結(jié)論5.1主要研究成果總結(jié)本研究通過免疫組織化學(xué)和實時熒光定量PCR等技術(shù)，對60例膀胱移行細胞癌組織和20例正常膀胱黏膜組織中APE1與VEGF的表達進行檢測，深入分析了二者表達與膀胱移行細胞癌臨床病理特征的關(guān)系，并探討了它們之間的協(xié)同作用。研究結(jié)果表明，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的表達水平均顯著高于正常膀胱黏膜組織。在60例膀胱移行細胞癌組織中，APE1陽性表達52例，陽性表達率為86.7%，其mRNA相對表達量為（4.25±1.56）；VEGF陽性表達45例，陽性表達率為75.0%，其mRNA相對表達量為（3.87±1.34）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，APE1和VEGF的表達與膀胱移行細胞癌的病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。隨著腫瘤病理分級的升高、臨床分期的進展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，APE1和VEGF的表達水平逐漸升高。在低級別膀胱移行細胞癌中，APE1高表達率為68.8%，VEGF高表達率為59.4%；而在高級別腫瘤中，APE1高表達率為96.4%，VEGF高表達率為92.9%。在T1-T2期腫瘤中，APE1高表達率為76.3%，VEGF高表達率為65.8%；在T3-T4期腫瘤中，APE1高表達率為95.5%，VEGF高表達率為90.9%。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中，APE1和VEGF高表達率均為100%。相關(guān)性分析顯示，APE1的表達與VEGF的表達呈顯著正相關(guān)（r=0.568，P＜0.01）。在APE1高表達的膀胱移行細胞癌組織中，VEGF高表達的比例為88.5%；而在APE1低表達的組織中，VEGF高表達的比例僅為28.6%。此外，膀胱移行細胞癌組織中微血管密度（MVD）值顯著高于正常膀胱黏膜組織，且APE1和VEGF的高表達均與MVD值升高密切相關(guān)。這表明APE1和VEGF可能通過協(xié)同作用促進腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供充足的營養(yǎng)和氧氣，從而推動膀胱移行細胞癌的生長和發(fā)展。5.2研究的臨床應(yīng)用價值本研究發(fā)現(xiàn)APE1與VEGF在膀胱移行細胞癌中的表達具有重要的臨床應(yīng)用價值，主要體現(xiàn)在診斷、預(yù)后判斷和治療指導(dǎo)三個方面。在診斷方面，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌組織中的高表達特性，為膀胱移行細胞癌的早期診斷提供了潛在的生物標(biāo)志物。臨床上，可通過檢測尿液或血液中APE1和VEGF的含量，作為無創(chuàng)或微創(chuàng)的篩查手段。研究表明，在肺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中，檢測血液中相關(guān)生物標(biāo)志物的含量，有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。對于膀胱移行細胞癌，也可借鑒類似方法，利用免疫印跡、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）等技術(shù)，檢測患者尿液或血液中APE1和VEGF的水平。若含量顯著升高，可進一步結(jié)合膀胱鏡檢查、病理活檢等傳統(tǒng)診斷方法，提高早期診斷的準確性，實現(xiàn)疾病的早發(fā)現(xiàn)、早治療，為患者爭取更多的治療時機。在預(yù)后判斷方面，APE1和VEGF的表達水平與膀胱移行細胞癌的病理分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。高表達的APE1和VEGF預(yù)示著腫瘤具有更強的惡性程度和轉(zhuǎn)移潛能，患者的預(yù)后往往較差。臨床醫(yī)生可依據(jù)檢測到的APE1和VEGF表達情況，對患者的預(yù)后進行更準確的評估。結(jié)合其他臨床病理指標(biāo)，如腫瘤大小、患者年齡、身體狀況等，建立多因素預(yù)后評估模型，能為患者制定個性化的隨訪計劃和治療策略提供有力依據(jù)。對于APE1和VEGF高表達的患者，可加強隨訪監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的跡象，以便調(diào)整治療方案。在治療指導(dǎo)方面，APE1和VEGF在膀胱移行細胞癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用，使其成為潛在的治療靶點。針對APE1，可研發(fā)特異性的抑制劑，阻斷其DNA損傷修復(fù)功能和氧化還原功能，增強腫瘤細胞對化療藥物、放療的敏感性，從而提高治療效果。目前已有研究表明，抑制APE1的活性可增加腫瘤細胞內(nèi)的DNA損傷積累，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。對于VEGF，已有多種靶向治療藥物在臨床應(yīng)用，如貝伐單抗等。這些藥物通過阻斷VEGF與受體的結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在膀胱移行細胞癌的治療中，可根據(jù)患者的APE1和VEGF表達情況，選擇合適的靶向治療藥物，實現(xiàn)精準治療。也可考慮聯(lián)合使用針對APE1和VEGF的靶向藥物，以及傳統(tǒng)的化療、放療等治療手段，發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果，改善患者的生存質(zhì)量。六、參考文獻[1]SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2022[J].CACancerJClin,2022,72(1):7-33.[2]TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.[3]葉定偉，朱耀，張思維，等。中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南(2019版)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019:1-20.[4]DizdarogluM,JarugaP,BirinciogluM,etal.Freeradical-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