骨髓增生異常綜合征課(Ke)件演示文稿第一頁(yè)，共三十八頁(yè)。【概(Gai)述】造血干細(xì)胞克隆性疾病

外周血細(xì)胞減少骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血除外其他引起病態(tài)造血疾病部分病例可轉(zhuǎn)化為急性白血病第二頁(yè)，共三十八頁(yè)。概念：MDS是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血、高

風(fēng)險(xiǎn)向AL轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細(xì)胞質(zhì)、量異常的異質(zhì)

性疾病特點(diǎn)：常見(jiàn)于老年，表現(xiàn)為貧血，伴感(Gan)染或出血曾用名：白血病前期，冒煙性白血病，難治性貧血，鐵失利用性

貧血。男略多于女性。1982年FAB協(xié)作組MDS

第三頁(yè)，共三十八頁(yè)。一、病因和發(fā)病機(jī)制：病因：1.原發(fā)性：原因不明，多在50歲以上。2.繼發(fā)性：年輕人多，①常與烷化劑，放射線，含有(You)機(jī)溶劑的密切接觸。②腫瘤放化療后。③淋巴瘤或漿細(xì)胞病伴發(fā)MDS。

病機(jī)：多能干細(xì)胞受損異?？寺〖?xì)胞形成增殖不能分化成熟凋亡過(guò)度病態(tài)造血血細(xì)胞無(wú)效生成原癌gene激活（如N-ras），抑癌gene失活第四頁(yè)，共三十八頁(yè)。RA（難治性貧血）RAS（伴有環(huán)型鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血）RAEB（伴原始(Shi)細(xì)胞增多的難治性貧血）CMML（慢性粒-單核細(xì)胞白血?。㏑AEB－T（轉(zhuǎn)變中的伴原始細(xì)胞增多性難治性貧血）RA（難治性貧血）RARS（伴有環(huán)型鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血）RCMD（難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常）RAEB－Ⅰ（伴原始細(xì)胞增多的難治性貧血－Ⅰ

）RAEB－Ⅱ（伴原始細(xì)胞增多的難治性貧血－Ⅱ

）MDS-U

（骨髓異常增生綜合征不能分類）5q-綜合征（單獨(dú)5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失的MDS）FABWHO【分型】第五頁(yè)，共三十八頁(yè)。MDSFAB與WHO分型標(biāo)準(zhǔn)的異(Yi)同F(xiàn)ABWHORARASRAEBCMMLRAEB-TRARARSRCMDRAEB-ⅠRAEB-ⅡMDS-U5q-類型

血象原始細(xì)胞

骨髓象原始細(xì)胞病態(tài)造血

血象單核細(xì)胞

環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞Auer≥一系僅紅系僅紅系≥二系≥一系≥一系一系≥一系＜0.01＜0.01＜0.05＜0.05≥0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.05無(wú)或極少＜0.05＜0.05＜0.050.05－0.200.05－0.200.20－0.30＜0.05＜0.05＜0.050.05－0.090.10－0.19＜0.05＜0.05＞1×109

＜0.15＞0.15可有＜0.15＞0.15無(wú)無(wú)可有無(wú)無(wú)單獨(dú)del(5q)第六頁(yè)，共三十八頁(yè)?！九R床(Chuang)表現(xiàn)】貧血、感染、出血RA、RAS、RCMD：貧血為主，可伴出血、感染慢性過(guò)程，病情可長(zhǎng)期無(wú)明顯變化。僅少部分人發(fā)展成白血病RAEB：常有全血細(xì)胞減少明顯的貧血、出血、感染，可伴有肝脾大病情呈進(jìn)行性發(fā)展，部分病例在短期內(nèi)轉(zhuǎn)變成AL第七頁(yè)，共三十八頁(yè)。1、血象和骨髓象血象:全血細(xì)胞↓,或一系/二系血細(xì)胞↓骨髓:多增(Zeng)生活躍或明顯活躍，少數(shù)增(Zeng)生減低。血象和骨髓象病態(tài)造血－重要表現(xiàn)【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】第八頁(yè)，共三十八頁(yè)。2、骨髓病理

①出現(xiàn)ALIP（幼稚前體細(xì)胞異常定位）：在骨小梁旁或小梁間區(qū)（骨髓腔的中央）出現(xiàn)3-5個(gè)或更多的原粒、早幼粒細(xì)胞的集簇。（正常人：原、早幼粒細(xì)胞沿骨小梁內(nèi)膜表面分布，不成集簇）②出現(xiàn)幼紅細(xì)胞島，或原紅細(xì)胞增多的造血灶。③出現(xiàn)較多小巨核細(xì)胞。④骨髓基質(zhì)纖維(Wei)化，網(wǎng)硬蛋白增多，水腫，血管周圍纖維(Wei)化，炎癥反應(yīng)。【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】第九頁(yè)，共三十八頁(yè)。3、骨髓細(xì)胞(Bao)培養(yǎng)

CFU-GM(粒-單系祖細(xì)胞)：集落↓/無(wú)，集簇↑，預(yù)示轉(zhuǎn)白。

4、細(xì)胞遺傳學(xué)異常

40％～50％病人可檢出染色體異常常見(jiàn)-5、5q-、-7、7q-、三體8等【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】第十頁(yè)，共三十八頁(yè)。

紅細(xì)胞

粒細(xì)胞

血小板血象大小和形態(tài)不一，粒細(xì)胞核分葉過(guò)多巨大血小板巨大紅細(xì)胞過(guò)少（Pelger-Hu?t）缺乏顆粒橢圓形細(xì)胞，胞漿內(nèi)顆粒過(guò)多過(guò)少，染色過(guò)淺核漿發(fā)育不平衡；點(diǎn)彩紅細(xì)胞單核細(xì)胞增多，可見(jiàn)幼紅細(xì)胞形態(tài)異常骨髓巨幼樣紅細(xì)胞原幼細(xì)胞比例增多，單核、雙核或多核多核或畸形核漿內(nèi)顆粒減少或缺乏幼巨核細(xì)胞增多，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多出現(xiàn)淋巴樣小巨核幼紅細(xì)胞PAS染色陽(yáng)性細(xì)胞，胞漿中顆粒變大或形狀異常；

MDS病態(tài)造(Zao)血第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。紅系(Xi)病態(tài)造血

a外周血幼紅細(xì)胞，巨幼樣變，Howell-Jolly小體b幼紅細(xì)胞巨幼樣變，核畸形c幼紅細(xì)胞花瓣核d幼紅細(xì)胞核破碎第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。粒(Li)系病態(tài)造血a粒細(xì)胞核分葉過(guò)多b粒細(xì)胞核分葉過(guò)少c粒細(xì)胞核分葉障礙d環(huán)形中性桿狀核第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)。巨核系病(Bing)態(tài)造血

多圓核巨核細(xì)胞第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。巨核系(Xi)病態(tài)造血小巨核細(xì)胞第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。正(Zheng)常骨髓象第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。圖注：此系Pelger-Huet白細(xì)胞異?；颊哐?Pian)。成熟的中性粒細(xì)胞核不分葉，呈花生果形、啞鈴形或電話筒形。核染質(zhì)粗糙。中性顆粒增粗。第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)?！驹\斷(Duan)和鑒別診斷(Duan)】診斷臨床表現(xiàn)血象骨髓象及骨髓活檢染色體細(xì)胞培養(yǎng)除外需鑒別的疾病第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)。鑒別診斷：1．CAA：RA的Ret不低，有核紅細(xì)胞，病態(tài)造血，早(Zao)期細(xì)胞不低，有染色體異常2．PNH：血紅蛋白尿，Ham試驗(yàn)陽(yáng)性，CD55＋和CD59＋減少3．MA：葉酸、VitB12治療有效4．CML：CMML無(wú)Ph染色體，BCR-ABL陰性第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。五、治療：無(wú)滿意的治療方法。現(xiàn)階段治療：在支持治療基礎(chǔ)上按MDS類型采取分型治療低危組（RA、RAS、5q-、20q-、正常核型）：促進(jìn)造血、誘導(dǎo)分化和生物反饋治療高危組（RAEB、RAEB-T、-7/7q-復(fù)(Fu)雜染色體異常）：聯(lián)合化療、造血干細(xì)胞移植第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)。

病情治療方法

低(Di)危AdrATRA

低危～中危-1CsA反應(yīng)停HGF

中危-1～中危-2反應(yīng)停IFN5-Aza

小劑量化療

中危-2～高危反應(yīng)停強(qiáng)化療HSCT

MDS的階梯治療

第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)?！局?Zhi)療】（一）支持治療（二）誘導(dǎo)分化治療（三）刺激造血藥物（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療（五）細(xì)胞因子（六）化學(xué)治療（七）骨髓移植第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)?！局?Zhi)療】（一）支持治療

1.輸血及抗生素的使用嚴(yán)重貧血:輸注紅細(xì)胞

PLT＜20×109/L:輸注血小板感染:廣譜抗生素

2.維生素類葉酸、維生素B12：一般無(wú)效

RAS:大劑量維生素B6,提高RBC、HB、減少輸血，但不能糾正形態(tài)學(xué)異常。第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)?！局?Zhi)療】（二）誘導(dǎo)分化治療

1.維A酸類部分有效

13-順式維A酸:國(guó)外常用,20-125mg/m2.d

全反式維A酸類:國(guó)內(nèi)常用,60-120mg/d

2.維生素D類

1，25（OH)2D3，療效不顯著

第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)?！局?Zhi)療】(三）刺激造血藥物

1.雄激素少數(shù)有效

2.糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素:改善免疫功能紊亂增加紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的敏感性

40-80mg/d，連用３－４周,10%-15%有效免疫抑制劑:環(huán)孢素、硫唑嘌呤部分患者血細(xì)胞水平改善骨髓抑制、肝腎損害第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)。（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療干擾素;血管新生抑制劑：反應(yīng)停（五）細(xì)胞因子

1.GM-CSF、G-CSF

刺激中性粒細(xì)胞成熟與釋放,增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能是否增加原始細(xì)胞尚難肯定

2.干擾素α

抑制細(xì)胞增殖(Zhi)及免疫調(diào)節(jié)作用主要用于RAEB，300萬(wàn)U/次,IH,療程6個(gè)月以上少數(shù)部分緩解

3.EPO

促進(jìn)血紅蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)升高，部分病人有效

【治療】第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)。

（六）化學(xué)(Xue)治療適應(yīng)證:RAEB

方案:①采用AL標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療方案

20%因出現(xiàn)合并癥死亡②小劑量Ara-c

10-20mg/d，10-20天療效不肯定,不作首選

【治療】第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)。表觀遺傳學(xué)異(Yi)常導(dǎo)致MDS發(fā)病與疾病進(jìn)展Jean-PierreJ.IssaBLOOD,19MAY2013xVOLUME121,NUMBER19正常干細(xì)胞MDS干細(xì)胞表觀遺傳學(xué)異常正常的三系分化三系分化異常，凋亡增加代償性干細(xì)胞增殖AML骨髓衰竭M(jìn)DS發(fā)病&進(jìn)展第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)?；蛲蛔儗?duì)于MDS疾(Ji)病的意義基因突變表觀遺傳學(xué)異常干細(xì)胞異常分化骨髓衰竭M(jìn)DS基因突變是MDS發(fā)生發(fā)展的重要因素第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)。地西他濱治(Zhi)療MDS：針對(duì)基因突變的作用機(jī)制基因突變高甲基化DNMT3AEZH2IDH1/2TET2干細(xì)胞異常分化MDS地西他濱地西他濱降低基因突變誘發(fā)的高甲基化，使細(xì)胞分化恢復(fù)正常RafaelBejar.haematologica|2014;99(6)表觀遺傳學(xué)異常第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)。去甲基化藥物(Wu)治療

MDS抑癌基因啟動(dòng)子存在DNA高度甲基化，使抑癌基因緘默去甲基化藥物5-氮雜胞苷能夠減少患者的輸血量，延遲向AML轉(zhuǎn)化，但對(duì)總生存率沒(méi)有影響地西他濱(5-雜氮-2-脫氧胞苷

)作用機(jī)制與5-氮雜胞苷類似，CR率約14%

第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)。Amifostine（阿(A)米福叮）保護(hù)正常組織放、化療損傷、阻止細(xì)胞因子引起細(xì)胞凋亡早期試驗(yàn)有效（83%）對(duì)中性粒細(xì)胞減少的糾正較為有效尚需臨床驗(yàn)證第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)。7.Allo-BMT：4年無(wú)病(Bing)生存率41%4年內(nèi)復(fù)發(fā)率28%8、綜合療法+中醫(yī)中藥第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)?！绢A(yù)(Yu)后】預(yù)后相對(duì)好的：染色體核型正常的,5q-，無(wú)ALIP現(xiàn)象；年齡≤50歲；粒細(xì)胞≥0.5×109/L；

BM原始細(xì)胞＜5%；PB無(wú)原始細(xì)胞。MDS有三種轉(zhuǎn)歸①部分病例轉(zhuǎn)變成AL；②多數(shù)病人在未轉(zhuǎn)化為白血病之前死于感染或出血；③極少數(shù)經(jīng)過(guò)治療血液學(xué)和臨床均恢復(fù)正常。

MDS的預(yù)后與其類型有關(guān):RA、RAS:生存期可達(dá)10年或更長(zhǎng),10％轉(zhuǎn)為AL。

RAEB:中位數(shù)生存期短，多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)锳L（預(yù)后差）全血細(xì)胞減少者預(yù)后差血小板正常或增多者預(yù)后較好第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)。

1.一般護(hù)理

a.嚴(yán)密觀察病情變化，注意有無(wú)進(jìn)行性貧血、出血、發(fā)熱、感染等癥狀，及時(shí)記錄體溫、脈搏(Bo)、呼吸、血壓、意識(shí)等情況變化，并經(jīng)常了解有關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目，以結(jié)合臨床判斷病情嚴(yán)重程度，隨時(shí)做好各種急救準(zhǔn)備。

b.遵醫(yī)囑正確及時(shí)完成治療，嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作，防止醫(yī)源性感染，預(yù)防和觀察治療副反應(yīng)，確保醫(yī)療安全。

C.協(xié)助做好各種實(shí)驗(yàn)室檢查，耐心做好解