腫瘤發(fā)病機制核心框架演講人：日期:目錄CONTENTS01基因變異機制02環(huán)境致癌因素03信號傳導(dǎo)異常04免疫逃逸機制05腫瘤血管生成06表觀遺傳調(diào)控01基因變異機制點突變導(dǎo)致原癌基因激活，產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)。01基因擴增原癌基因拷貝數(shù)增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)過量表達。02染色體易位原癌基因與其他基因發(fā)生位置改變，導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)產(chǎn)生。03甲基化修飾原癌基因啟動子區(qū)域甲基化水平升高，導(dǎo)致基因沉默失效。04原癌基因激活路徑抑癌基因失活模式純合子缺失兩個等位基因均發(fā)生缺失或突變，導(dǎo)致抑癌基因功能完全喪失。點突變導(dǎo)致抑癌基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常，失去正常功能。表觀遺傳修飾通過DNA甲基化、組蛋白去乙酰化等方式抑制抑癌基因表達。蛋白質(zhì)穩(wěn)定性降低抑癌基因產(chǎn)物被泛素化降解，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性下降。雙鏈斷裂后不能準(zhǔn)確連接，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。雙鏈斷裂修復(fù)缺陷DNA復(fù)制過程中摻入異常堿基類似物，導(dǎo)致基因突變率增加。堿基類似物摻入01020304導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中堿基錯配不能被及時識別和糾正。錯配修復(fù)缺陷DNA損傷后不能及時進行跨損傷修復(fù)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定?？鐡p傷修復(fù)缺陷DNA修復(fù)缺陷類型02環(huán)境致癌因素烷化劑具有直接破壞DNA結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，如芥子氣、氮芥等。多環(huán)芳烴類化合物如煤焦油、瀝青等，具有致癌性。亞硝胺類化合物如亞硝胺、亞硝酸胺等，具有致癌作用。有機氯化合物如氯仿、四氯化碳等，具有致癌風(fēng)險?；瘜W(xué)致癌物分類物理輻射作用機理如X射線、伽馬射線等，可直接損傷細胞DNA，導(dǎo)致突變和癌癥。電離輻射長期暴露于陽光下可增加皮膚癌的風(fēng)險。紫外線長期接觸微波輻射可能對人體健康產(chǎn)生負面影響。微波輻射病毒與細菌促癌機制病毒和細菌協(xié)同作用某些病毒和細菌在感染機體后可協(xié)同作用，增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。03如幽門螺桿菌感染與胃癌、腸癌等癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。02細菌致癌機制病毒致癌機制如EB病毒、乙型肝炎病毒等，可導(dǎo)致特定類型的癌癥。0103信號傳導(dǎo)異常生長因子受體突變表皮生長因子受體（EGFR）突變01導(dǎo)致細胞增殖失控，常見于肺癌、乳腺癌等。血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）突變02引起血管生成異常，與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血小板源生長因子受體（PDGFR）突變03引發(fā)細胞增殖和遷移，見于胃腸道間質(zhì)瘤等。成纖維細胞生長因子受體（FGFR）突變04導(dǎo)致細胞異常增殖和分化，常見于乳腺癌、肺癌等。MAPK/PI3K通路失調(diào)MAPK通路PI3K通路通路交叉與反饋通路抑制劑參與細胞增殖、分化、凋亡等過程，其失調(diào)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展。調(diào)控細胞生長、代謝和生存，異常激活時會導(dǎo)致細胞惡性增殖。MAPK和PI3K通路之間存在復(fù)雜的交叉和反饋機制，共同調(diào)控細胞命運。針對MAPK和PI3K通路的藥物已成為腫瘤治療的重要手段。Wnt/β-catenin通路異常Wnt信號傳導(dǎo)參與細胞增殖、分化、凋亡和遷移等生物學(xué)過程，對胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。01β-catenin異常β-catenin是Wnt通路的關(guān)鍵分子，其異常表達或定位會導(dǎo)致通路失調(diào)。02靶基因轉(zhuǎn)錄激活β-catenin異常導(dǎo)致靶基因如c-Myc、CyclinD1等過度表達，促進細胞增殖和腫瘤形成。03通路抑制劑針對Wnt/β-catenin通路的藥物正在研發(fā)中，有望成為新型腫瘤治療藥物。0404免疫逃逸機制PD-L1/PD-1抑制通路PD-L1表達腫瘤細胞表面表達PD-L1，與T細胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細胞的活化與增殖，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。01PD-1信號傳導(dǎo)PD-1信號傳導(dǎo)可以抑制T細胞的免疫應(yīng)答，降低T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力，幫助腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸。02T細胞功能耗竭機制01持續(xù)性抗原刺激腫瘤細胞持續(xù)釋放抗原，導(dǎo)致T細胞長時間處于活化狀態(tài)，進而發(fā)生功能耗竭，無法有效殺傷腫瘤細胞。02抑制性受體表達T細胞表面表達抑制性受體，如LAG-3、TIM-3等，與相應(yīng)配體結(jié)合后，抑制T細胞的功能，使其無法發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤相關(guān)巨噬細胞作用腫瘤相關(guān)巨噬細胞可以分泌生長因子，如EGF、FGF等，促進腫瘤細胞的生長與增殖。促進腫瘤生長腫瘤相關(guān)巨噬細胞可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制T細胞的活化與增殖，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。抑制免疫反應(yīng)05腫瘤血管生成VEGF信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過與其受體（VEGFR）結(jié)合，激活下游信號通路，促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管生成。VEGF信號通路調(diào)控機制信號傳導(dǎo)VEGF信號通路受到多種因子的調(diào)控，如HIF-1α、PI3K/Akt、MAPK等，這些因子可以影響VEGF的表達和分泌，從而調(diào)節(jié)血管生成。VEGF信號通過受體酪氨酸激酶（RTK）激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括MAPK、PI3K/Akt等，進而調(diào)控細胞增殖、存活、遷移和血管通透性。血管擬態(tài)形成過程血管擬態(tài)現(xiàn)象在腫瘤組織中，部分腫瘤細胞能夠模擬血管內(nèi)皮細胞的功能，形成血管樣結(jié)構(gòu)，為腫瘤提供血液供應(yīng)。形成機制調(diào)控因素血管擬態(tài)的形成與腫瘤細胞表面的糖蛋白和黏附分子有關(guān)，這些分子能夠促進腫瘤細胞與基底膜的黏附，并誘導(dǎo)血管生成因子的表達。血管擬態(tài)的形成受到多種因素的調(diào)控，如缺氧、VEGF、Notch等信號通路的影響，這些因素可以促進或抑制血管擬態(tài)的形成。123微環(huán)境缺氧驅(qū)動效應(yīng)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）缺氧對治療的影響代謝適應(yīng)在缺氧條件下，HIF能夠穩(wěn)定表達并激活多種靶基因，包括VEGF等血管生成相關(guān)基因，從而促進腫瘤血管生成。腫瘤細胞在缺氧條件下會發(fā)生代謝改變，如糖酵解加強、線粒體功能降低等，這些變化有助于腫瘤細胞在缺氧環(huán)境中生存和增殖。缺氧環(huán)境會增加腫瘤對放療和化療的抵抗性，因此需要尋找針對缺氧環(huán)境的特異性治療策略，如抗血管生成藥物與放療或化療的聯(lián)合應(yīng)用。06表觀遺傳調(diào)控DNA甲基化異常抑癌基因高甲基化在腫瘤中，CpG島甲基化導(dǎo)致抑癌基因轉(zhuǎn)錄沉默，如p53、RB等基因。02040301甲基化轉(zhuǎn)移酶異常DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）在DNA甲基化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其異常表達與多種腫瘤相關(guān)。癌基因低甲基化癌基因DNA低甲基化可使其表達增強，如K-ras、c-Myc等基因。甲基化模式變化全基因組甲基化水平降低和局部甲基化水平升高，均可能影響基因表達穩(wěn)定性，促進腫瘤發(fā)生。組蛋白修飾改變組蛋白乙?；M蛋白乙酰化使DNA與組蛋白解離，促進基因轉(zhuǎn)錄，在腫瘤中常表現(xiàn)為關(guān)鍵基因的高乙?；?。組蛋白甲基化組蛋白甲基化可抑制或激活基因表達，不同位點的甲基化對基因調(diào)控具有不同影響。組蛋白泛素化泛素化修飾影響組蛋白的降解和定位，進而影響基因表達，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組蛋白修飾酶異常組蛋白修飾酶的異常表達或活性改變，如HDACs、HMTs等，可導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達異常。非編碼RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)miRNA調(diào)控miRNA通過靶向mRNA調(diào)控基因表達，在腫瘤中可發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用。lncRNA調(diào)控lncRNA通過多種機制調(diào)控基因表達，如與蛋白質(zhì)、DNA或