清潔驗(yàn)證方案

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—引言

1概述

貝諾酯合成車間生產(chǎn)設(shè)備均為專用型設(shè)備，專門用于單一品種、同一規(guī)格原料藥的

生產(chǎn)，各類型設(shè)備均制定有詳細(xì)、完善的設(shè)備清潔規(guī)程和清潔記錄，在生產(chǎn)工藝過程中

與成品質(zhì)量關(guān)系密切的清洗過程包括：氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)罐、離心機(jī)、板框壓濾

機(jī)、脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、干燥箱、粉碎機(jī)、二維混合機(jī)等設(shè)備

的清洗。同時(shí)，對(duì)潔凈區(qū)的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，確認(rèn)潔錚廠房的清潔效果。本驗(yàn)證即針對(duì)以

上關(guān)鍵環(huán)節(jié)的清潔規(guī)程和清潔效果進(jìn)行清潔驗(yàn)證“

2目的

3通過對(duì)反應(yīng)罐、離心機(jī)、脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、氣流干

燥、氣流粉碎等設(shè)備清洗過程的檢查和監(jiān)測，證明已經(jīng)制定的設(shè)備清潔規(guī)程切實(shí)

可行，能夠達(dá)到保證藥品質(zhì)量的目標(biāo)，文件資料符合GMP的管理要求，并為設(shè)備

清潔規(guī)程的進(jìn)一步修改和完善提供資料和依據(jù)。

4驗(yàn)證類別

本次驗(yàn)證為同步驗(yàn)證。

二參考資料

本文件參考了以下標(biāo)準(zhǔn)和指南：

1.中華人民共和國藥典（2010版）

2.GMP（2010年修訂版）

3.藥品GMP指南

4.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003版）

三驗(yàn)證準(zhǔn)備

1驗(yàn)證人員及職責(zé)

1-1各部門的驗(yàn)證職責(zé)

質(zhì)量負(fù)責(zé)人：

批準(zhǔn)驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。

生產(chǎn)負(fù)責(zé)人：

審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。

生產(chǎn)運(yùn)營部職責(zé)：

審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。

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提供公用系統(tǒng)保證。

提供設(shè)備維修保證。

針對(duì)不一致項(xiàng)界定解決辦法。

負(fù)責(zé)測量儀器的校驗(yàn)，并提供校驗(yàn)證書。

生產(chǎn)車間職責(zé)：

起草、審核驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告。

組織實(shí)施驗(yàn)證方案。

收集相關(guān)數(shù)據(jù)，編寫相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。

對(duì)參與驗(yàn)證的人員完成必需的的培訓(xùn)。

指定操作人員，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行操作，清潔和維護(hù)保養(yǎng)。

確定最終的S0Po

質(zhì)量管理部職責(zé)：

負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案。

負(fù)責(zé)監(jiān)督嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案及所依據(jù)文件規(guī)定方法和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施驗(yàn)證。

負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證過程中戶縣的偏差和變更評(píng)價(jià)和處理。

維護(hù)全部受控的文件符合法規(guī)。

負(fù)責(zé)制定相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程和取樣程序。

負(fù)責(zé)相關(guān)的取樣及校的，并依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。

審核驗(yàn)證結(jié)果、最終驗(yàn)證報(bào)告確保全部驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)均得到滿足。

驗(yàn)證完成合格后發(fā)放驗(yàn)證合格證。

1.2驗(yàn)證小組成員及熾責(zé)

成員職務(wù)職責(zé)

組織驗(yàn)證方案實(shí)施及起草驗(yàn)證報(bào)告；

負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證方案的實(shí)施及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的

收集與審核；

組長付煥玲車間主任

負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案實(shí)施過程中物資和人員的

準(zhǔn)備；

負(fù)責(zé);寸參與驗(yàn)證的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。

生產(chǎn)運(yùn)營部設(shè)備負(fù)責(zé)核查儀器、儀表的校驗(yàn)、確認(rèn)工藝

吳丙仁

組員管理員驗(yàn)證所用的相關(guān)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。

李鳳珍QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核，并監(jiān)督驗(yàn)證方案

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的實(shí)施C

參與驗(yàn)證方案的起草，并負(fù)責(zé)樣品取樣

武寶玉QC與檢驗(yàn)工作，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。

負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，協(xié)助車間主任完成

程淑改工藝技術(shù)員產(chǎn)品驗(yàn)證。

2驗(yàn)證方案培訓(xùn)的確認(rèn)

目的：確認(rèn)所有參加驗(yàn)證的人員的都經(jīng)過培訓(xùn)，確保驗(yàn)證順利實(shí)施。

程序：在驗(yàn)證開始實(shí)施前，由驗(yàn)證方案起草人對(duì)所有參加驗(yàn)證的人員進(jìn)行培訓(xùn)。

接受標(biāo)準(zhǔn)：參加驗(yàn)證的人員都接受了驗(yàn)證方案的培訓(xùn)。

確認(rèn)記錄：填寫《培訓(xùn)確認(rèn)》附表1,培訓(xùn)簽到表附于驗(yàn)證報(bào)告后。

3驗(yàn)證引用文件的確認(rèn)

目的：確保用于支持本方案的所有文件為現(xiàn)行有效的文件。

程序：在驗(yàn)證開始實(shí)施前，由驗(yàn)證小組成員檢查驗(yàn)證過程中所用到的文件，檢查文

件是否有資格的人起草、審核和批準(zhǔn)且在執(zhí)行期內(nèi)。

接受標(biāo)準(zhǔn)：驗(yàn)證過程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準(zhǔn)且在執(zhí)行期內(nèi)。

確認(rèn)記錄：填寫《文件確認(rèn)》附表2.

四驗(yàn)證范圍

脫碳過濾系統(tǒng)、精制結(jié)晶罐、潔凈區(qū)離心機(jī)、氣流干燥、氣流粉碎等設(shè)備的清洗過

程。相同名稱數(shù)量不為一個(gè)的設(shè)備其規(guī)格、型號(hào)、材質(zhì)均相同，清洗方法相同，因此分

別取一個(gè)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

1貝諾酯車間設(shè)備信息表

設(shè)備名稱材質(zhì)數(shù)規(guī)格型號(hào)位置用途

量

反應(yīng)釜搪瓷3500Lx3化工區(qū)氯化合成

反應(yīng)釜不銹鋼23000Lx2化工區(qū)酯化合成

升溫釜搪瓷13000Lxl化工區(qū)升溫溶解

脫碳過濾系統(tǒng)搪瓷1500Lxl化工區(qū)過濾/成品

常水降溫罐不銹鋼43000Lx4潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品

鹽水降溫罐不銹鋼33000Lxl.10000Lx2潔凈區(qū)精品結(jié)晶/成品

潔凈區(qū)離心機(jī)2LGZ-1000\SS1200N/A潔凈區(qū)精品離心

潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品干燥

潔凈區(qū)氣流粉碎1潔凈區(qū)精品粉碎

2文件檢查

文件名稱文件編號(hào)存放處檢查人日期

精制升溫、降溫罐清洗操作規(guī)程

離心機(jī)清洗操作規(guī)程

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—

干燥箱清洗操作規(guī)程

粉碎機(jī)清洗操作規(guī)程

二維混合機(jī)清洗操作規(guī)程

3驗(yàn)證職責(zé)

3.1驗(yàn)證小組

(1)起草驗(yàn)證方案；

(2)起草驗(yàn)證報(bào)告、確定再驗(yàn)證周期，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，報(bào)質(zhì)量管理部審核。

3.2質(zhì)量管理部

(1)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象成立驗(yàn)證小組；

(2)質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審核批準(zhǔn)；

(3)質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審核批準(zhǔn)；

(4)負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證合格證書；

(5)負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)；

(6)質(zhì)量管理部QC化驗(yàn)室負(fù)責(zé)工藝過程中的取樣及化驗(yàn),并根據(jù)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。

3.3生產(chǎn)車間

(1)配合驗(yàn)證小組準(zhǔn)備驗(yàn)證方案和總結(jié)報(bào)告；

(2)配合驗(yàn)證小組完成確認(rèn)，檢查驗(yàn)證項(xiàng)目是否完成；

(3)負(fù)責(zé)設(shè)備清洗工作。

4清潔用品

清洗劑：甲苯、5%酸水溶液、5%堿水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、75%乙醇。

洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹鋼鏟、長柄尼龍

刷。

5培訓(xùn)

驗(yàn)證方案實(shí)施人員應(yīng)有相應(yīng)崗位的上崗證明，參加過相關(guān)的SOP以及生產(chǎn)工藝、設(shè)

備操作等必要的培訓(xùn)并考核通過。本方案審核批準(zhǔn)實(shí)施后，首先組織相關(guān)人員進(jìn)行培

訓(xùn)。由清潔驗(yàn)證方案起草人對(duì)主要實(shí)施人員進(jìn)行培訓(xùn)，各班組長對(duì)參與驗(yàn)證的本班組操

作人員進(jìn)行培訓(xùn)。(附貝諾酯設(shè)備清潔驗(yàn)證培訓(xùn)記錄)

6清洗驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)分析：

6.1根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)階段及生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，分三個(gè)階段對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證：

①氯化反應(yīng)為第一個(gè)階段；

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②酯化反應(yīng)為第二個(gè)階段；

③物料由進(jìn)入潔凈區(qū)開始到成品為第三階段。

6.2驗(yàn)證要求

由于合成車間設(shè)備是專用設(shè)備，因此：

①根據(jù)FDA的清潔驗(yàn)證指南，最基本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留。化工

合成階段設(shè)備目視清潔。

②需要評(píng)估清洗劑和清洗條件是否會(huì)導(dǎo)致殘留物分解.如果分解的話，是否構(gòu)成雜質(zhì).

如果構(gòu)成雜質(zhì)，是否會(huì)對(duì)下一批次造成影響。

③需要評(píng)估清潔有效期。

④雖然是專用設(shè)備，但是為了保證批次的完整性，上一批成品到下一批成品的殘留不應(yīng)

大于0.1%（對(duì)于中間體，沒有這個(gè)要求）。

6.3各個(gè)階段設(shè)備的清潔程序描述及風(fēng)險(xiǎn)分析，具體的設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)分析見清潔驗(yàn)證的第一

部分：清潔驗(yàn)證前的風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告。

第一階段設(shè)備清潔：第一階段設(shè)備包括一般生產(chǎn)區(qū)反應(yīng)罐，第一階段清潔劑為甲苯,

甲苯清洗液（可回收）放出后，給罐升溫，將罐烤T備用。因甲苯易揮發(fā)，沒有殘留可

能。日常清潔后，清潔效果有效性的可接受標(biāo)準(zhǔn)為目視無殘留，因此：

①對(duì)第一階段設(shè)備日常清潔完成后，進(jìn)行目視清潔檢查。

②計(jì)劃定義的清潔有效期為7天，反應(yīng)中使用大量的強(qiáng)酸，因此微生物對(duì)工藝并不

構(gòu)成污染風(fēng)險(xiǎn)。所以，此次清潔驗(yàn)證無需檢測微生物水平。

第二階段設(shè)備清潔：第二階段設(shè)備包括酯化反應(yīng)罐、離心機(jī)、板框壓濾機(jī)設(shè)備均為

貝諾酯生產(chǎn)工藝合成的最后一步合成反應(yīng)，因第二步為強(qiáng)堿反應(yīng)，所以第二階段設(shè)備一

般清潔使用的清潔劑5%酸水，飲用水及純化水。

①對(duì)第二階段設(shè)備日常清潔完成后，進(jìn)行目視清潔檢查。

②對(duì)于一般區(qū)離心機(jī)、板框壓濾機(jī)，由于一般生產(chǎn)區(qū)離心機(jī)板框壓濾機(jī)是專用于中

間體的離心、壓濾過程，根據(jù)FDA清潔驗(yàn)證指南要求，對(duì)于中間體，沒有要求批次的完

整性，所以目視清潔即可c

離心機(jī)濾袋及板框壓濾機(jī)濾布無法進(jìn)行微生物取樣，且不存在微生物的污染，所以

不對(duì)離心機(jī)濾袋及板框壓濾機(jī)流布進(jìn)行微生物水平檢測。

③計(jì)劃定義的清潔有效期為7天。反應(yīng)中使用大量的強(qiáng)堿，因此微生物對(duì)工藝并不

構(gòu)成污染風(fēng)險(xiǎn)，所以此次清潔驗(yàn)證無需監(jiān)測微生物。

④由于徹底清潔前需執(zhí)行一般清潔，所以，如果一般清潔的驗(yàn)證結(jié)果符合要求，那

么，無需再對(duì)徹底清潔進(jìn)行驗(yàn)證。

①第三階段設(shè)備清潔：第三階段設(shè)備為潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備，包括精制結(jié)晶耀、潔澤區(qū)離心

機(jī)、潔凈區(qū)干燥箱、潔凈區(qū)粉碎機(jī)、潔凈區(qū)二維混合機(jī)。設(shè)備均用于貝諾酯生產(chǎn)工藝

中的精制、離心、干燥、粉碎、混合鹵位。因貝諾酯不溶于水，精制用溶劑為乙醇，

所以清潔劑為回收乙醇。溶劑乙醇為三級(jí)溶劑，而且貝諾酯產(chǎn)品從未出現(xiàn)過殘留溶劑

超標(biāo)情況。清潔效果有效的可接受標(biāo)準(zhǔn)為目視無殘留，貝諾酯的殘留量不得超過下批

批量的0.l%o因此，

②對(duì)第三階段設(shè)備日常清潔完成后，進(jìn)行目視清潔檢杳。

③第三階段清潔從升溫溶解脫色開始，具體操作見清潔操作規(guī)程。

④設(shè)備精制結(jié)晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部；所以精制結(jié)晶罐監(jiān)測點(diǎn)應(yīng)包

括罐蓋和攪拌上部，重復(fù)3次。

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潔凈區(qū)離心機(jī)只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量。（殘留限度定義

為殘留在濾袋上的物料重量不超過下批批量的0.1%）。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，水分按照60%折

算。

計(jì)劃定義的清潔有效期為7天，潔凈區(qū)的消毒頻次為每半月對(duì)設(shè)備進(jìn)行消毒，因此

微生物對(duì)工藝并不構(gòu)成污染風(fēng)險(xiǎn)。由于無法對(duì)離心機(jī)濾袋進(jìn)行取樣，且從來沒有觀察到

濾袋出現(xiàn)長霉現(xiàn)象。因此不對(duì)離心機(jī)清潔的有效期進(jìn)行驗(yàn)證。

對(duì)干燥箱清潔過程進(jìn)行擦拭取樣。殘留限度應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求；

對(duì)微粉碎機(jī)進(jìn)行塵埃粒子監(jiān)測，達(dá)到D及潔凈要求即為合格；

二維混合機(jī)用乙醇清潔后取清洗液測試，符合規(guī)定.

7.清洗驗(yàn)證程序

7.1需驗(yàn)證的關(guān)鍵部位

7.1.1反應(yīng)釜：

反應(yīng)釜是車間關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，反應(yīng)釜主要由攪拌器、反應(yīng)鍋體及減速機(jī)三部分組成,

難于清洗的部位見圖示：

圖一反應(yīng)釜清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖

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7.1.2板框壓濾機(jī):

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圖四、干燥箱清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖

7.1.5微粉碎機(jī)與二維混合機(jī)見下圖：圖五

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二維混合機(jī)二）

收第FM絡(luò)，如布設(shè)權(quán)請(qǐng)聯(lián)系管理員物探

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7.2可接受標(biāo)準(zhǔn)

7.2.1目視無殘留

7.2.2化學(xué)殘留可接受限度：0.1%（對(duì)第一階段叱工區(qū)設(shè)備沒有此要求）

生產(chǎn)的最小批量為158kg,最大允許殘留量為：1/1000X158kg=0.158g

7.2.2.1擦拭法取樣殘留限度：

根據(jù)計(jì)算結(jié)果，最大允許殘留量為0.158g,各個(gè)產(chǎn)品的內(nèi)表面積一定，按產(chǎn)品

平均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：

擦拭測設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱內(nèi)表面積（m2）

試：擦

拭面積

以10

cmX10

cm的區(qū)

域計(jì)

序號(hào)

1F-151\溫罐7.1592

2F-16結(jié)晶罐7.1592

3F-18二次結(jié)晶罐7.1592

4C-01壓濾器出料口1

5L-05離心機(jī)1.88

6G-01干燥箱內(nèi)壁19.44

7S-01料斗1

8E-01捕塵器11.99

9H-01二維混合機(jī)9.5

總計(jì)66.2876m2

按工藝要求，產(chǎn)品貝諾酯的最小批產(chǎn)量為158kg,其可接受殘留限度1/1000為

158g,生產(chǎn)中物料接觸設(shè)備的總面積為66.2876m2,按158g殘留產(chǎn)品平均分配

到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：

擦拭測試：擦拭面積以10cmX10cm的區(qū)域計(jì)

158gX1000

殘留限量人=------------------xl00cm2xl0%（保險(xiǎn)系數(shù)）x70%（取樣回

收率）66.2876m2x10000

=1.69mg/cm2

殘留限度定為：1.69mg/cm2/25ml=0.0676mg/ml

對(duì)棉簽溶出液照HPLC進(jìn)行檢測，計(jì)算殘留濃度。

6.2.2.2清洗液測試：清潔結(jié)束后，向結(jié)晶罐中加入約1500L的

乙醇，升溫?cái)嚢柚粱亓?0分鐘，將升溫釜內(nèi)乙醇?jí)喝氤Ｋ禍毓?，攪?0分

鐘壓入鹽水降溫罐，攪拌10分鐘壓入離心機(jī)沖洗離心機(jī)，最后乙醉流入地下

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槽；這樣連續(xù)沖洗兩遍，最后用75%乙醇沖洗一遍。在設(shè)備的出口處取樣檢測

限度，其殘留限量為：

158X1000

濃度限量8=---------------------xlO%(保險(xiǎn)系數(shù))=0.0105mg/ml

1500LX1000

對(duì)于清洗液取樣，照HPLC檢測方法計(jì)算殘留濃度。對(duì)縮合罐、脫碳過濾系統(tǒng)的

殘留限量與結(jié)晶罐相同。

7.3清洗劑的選擇

清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為飲用水。精制過程中所用的材質(zhì)為不銹鋼，

因此，擦拭法回收率險(xiǎn)證使用的模具為10cmX10cm的不銹鋼片。取樣工具為

普通取樣瓶500nL普通藥簽15cm、具塞試管25nl1。取樣方法包括藥簽擦拭

法、清洗水取樣。

7.4清潔程序

7.4.1第一階段和第二階段設(shè)備清洗驗(yàn)證程序。

7.4.1.1根據(jù)第一階段和第二階段設(shè)備的清洗規(guī)程對(duì)第一階和第二階段內(nèi)的設(shè)

備進(jìn)行清洗，包括氯化反應(yīng)罐、酯化反應(yīng)釜、離心機(jī)、板框壓濾機(jī)、二次中和

罐。填寫相應(yīng)的設(shè)備清潔驗(yàn)證記錄。

7.4.1.2檢查清洗結(jié)束后由崗位操作人員填寫設(shè)備清潔記錄，由經(jīng)培訓(xùn)的人

員對(duì)設(shè)備進(jìn)行目檢，并填寫《目檢與取樣記錄》，由QA人員進(jìn)行檢查，檢查內(nèi)

容包括：

a.清洗是否嚴(yán)格按照規(guī)定的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，并檢查其清潔記錄。

b.設(shè)備清洗后是否有“已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。

c.目測檢查設(shè)備內(nèi)外表面是否目視無殘留，尤其應(yīng)檢直難清洗的部位。

檢查完成后，由QA人員在目檢與取樣記錄上簽名認(rèn)可。

重復(fù)進(jìn)行三次驗(yàn)證。同種類型的設(shè)備隨機(jī)取其中一個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證，但第二次及第

三次驗(yàn)證時(shí)要取與第一次相同的設(shè)備。

第一階段設(shè)備目視清潔即可可接受標(biāo)準(zhǔn)為設(shè)備清潔、無可見殘留。

7.4.2第三階段設(shè)備清洗驗(yàn)證程序。

7.4.2.1根據(jù)第三階段設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔，包括縮合罐及脫碳過濾系

統(tǒng)。

7.4.2.2清潔效果評(píng)價(jià):

(1)目視無殘留。

(2)棉簽所取樣品最后的測試濃度WO.0676mg/nlo

(3)清洗水的濃度W0.0105mg/ml

7.4.2.3檢查

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清洗結(jié)束后由操作人員填寫設(shè)備清潔記錄，然后由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行檢查清

潔是否符合要求，并填寫《目檢與取樣記錄》，由專職質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)檢查,

內(nèi)容包括：

①清洗是否嚴(yán)格按照清洗程序進(jìn)行清潔，檢查清洗記錄。

②清洗后設(shè)備是否有‘已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。

③檢查設(shè)備內(nèi)外表面是否目視無殘留，尤其對(duì)清潔關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行檢查。

④檢查完成后由QA人員簽字認(rèn)可。

⑤由接受過培訓(xùn)的車間操作人員依照取樣規(guī)則表進(jìn)行取樣，做好標(biāo)識(shí)。

7.4.2.4取樣位置:

平板過濾器出料口、一級(jí)結(jié)晶罐罐底、二級(jí)結(jié)晶罐罐底、離心機(jī)、二維混合機(jī)

出料口采用乙醇清洗，取淋洗液方法進(jìn)行取樣，重復(fù)三次。同種設(shè)備選取其中

一個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證，第二次和第三次驗(yàn)證的設(shè)備與第一次設(shè)備為同一設(shè)備。連續(xù)驗(yàn)

證三個(gè)批次。

（1）第三階段設(shè)備取洋位置詳見下表

貝諾酯車間第三階段設(shè)備清潔取樣情況i覽表

序號(hào)名稱取樣位置取樣方法樣品編號(hào)

1升溫罐罐底處清洗液取樣001

2平板過濾器出料口處清洗液取樣002

3常水降溫罐罐底處清洗液取樣003

4鹽水降溫罐罐底處清洗液取樣004

5三足式離心機(jī)底部出口清洗水取樣005

內(nèi)膽底部擦拭取樣006

蓋子內(nèi)壁擦拭取樣007

離心機(jī)內(nèi)壁擦拭取樣008

轉(zhuǎn)軸中心壁面擦拭取樣009

6料斗側(cè)壁擦拭取樣010

7捕塵器上部擦拭取樣011

8二維混合機(jī)出料口擦拭取樣012

備注：

8、取樣方法及檢測方法

8.1取樣方法

8.1.1取樣工具：普通取樣瓶500ml,普通藥簽15cm、具塞試管25ml。

8.1.2取樣方法包括藥簽擦拭法、淋洗法取樣。

藥簽擦拭法：取樣面積：lOcmXlOcni（用不銹鋼片制作一個(gè)內(nèi)徑為lOcmX10cm

的取樣模具）。將模具貼于設(shè)備（三足離心機(jī)、不銹鋼料盤、捕塵器、二維混

合機(jī)）中上述圖示的清潔關(guān)鍵點(diǎn)的內(nèi)表面，生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后，在其內(nèi)壁上

用蘸有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭，在向前移動(dòng)的同時(shí)，將其從一邊移動(dòng)到

另一邊。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭，與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，

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擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面（擦拭示意圖見下圖）。4個(gè)棉簽共擦拭100cm2。擦

拭完后，用溶液將4個(gè)棉簽上的樣品溶出25ml溶出液，并及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明

取樣日期。

擦拭法取樣示意圖

淋洗法取樣：根據(jù)設(shè)備本身的特點(diǎn)及取樣方法的冷性，對(duì)反應(yīng)釜等不易于采用

擦拭法的設(shè)備采用淋洗法取樣，待設(shè)備清潔結(jié)束后，取500L的溶液淋洗設(shè)備內(nèi)

部，重點(diǎn)淋洗上述關(guān)鍵的驗(yàn)證部位。于設(shè)備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶

中。及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣人和取樣日期。取樣結(jié)束，用純化水將設(shè)備內(nèi)部

沖洗干凈。

8.2.檢測方法

8.2.1目測檢查：按照清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目測檢視，設(shè)備內(nèi)、外

表面應(yīng)無可見殘留物。

8.2.2化學(xué)殘留量檢測，

淋洗法檢測：取洗淋水置于比色皿中，做為供試品溶液，精確取淋洗液100ml,

過濾，取10U1注入高效液相色譜儀，按HPLC法檢測。

用擦拭法檢測：取藥簽溶出液置比色皿中，精確取洗淋液100ml,過濾，取10

U1注入高效液相色譜儀，按HPLC法檢測。

9.驗(yàn)證結(jié)論和偏差記錄

驗(yàn)證完成之后，分析驗(yàn)證數(shù)據(jù)并得到驗(yàn)證結(jié)論。

9.1再驗(yàn)證：發(fā)生以下情況需進(jìn)行再驗(yàn)證

1.設(shè)備發(fā)生重大變更，其清潔方法發(fā)生了改變進(jìn)行。

2.生產(chǎn)其它產(chǎn)品，進(jìn)行換品種清潔驗(yàn)證。

10.備注

清潔有效期的驗(yàn)證

根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況，貝諾酯原料藥生產(chǎn)線為連續(xù)生產(chǎn)，清潔前設(shè)備存放的時(shí)

間不超過24小時(shí)，正常情況下，清潔后存放的時(shí)間不長于1天，清潔的標(biāo)準(zhǔn)操

作規(guī)程中一般定義清潔有效期為7天，由于清潔有效期的驗(yàn)證所需時(shí)間較長，

且實(shí)際生產(chǎn)中沒有出現(xiàn)過微生物滋生的情況，所以本次不對(duì)清潔有效期進(jìn)行驗(yàn)

證，將于2014年大修期間進(jìn)行清潔有效期的驗(yàn)證。

監(jiān)測結(jié)果見附表：

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附件1

產(chǎn)品名稱：—貝諾酯_________批號(hào)：

檢查標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備清潔，目視無殘留

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設(shè)備名稱目檢

合格不合格

1.□□

2.□□

3.□□

4.□□

5.□□

6.□□

7.□□

8.□a

9.□口

10.□□

11........

12........

結(jié)論：

備注：對(duì)于同種設(shè)備，任意選取其中一個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證，連續(xù)3個(gè)批次。

簽名/日期：____________________________

QA/日期：_________________

附件2

分析結(jié)果

產(chǎn)設(shè)備名稱合格標(biāo)準(zhǔn)樣品編號(hào)監(jiān)測結(jié)果合格不合格

品

1□□

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