NF-κB表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)性及機(jī)制探究一、引言1.1研究背景乳腺癌作為全球女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性的健康和生命。近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，乳腺癌新增病例達(dá)226萬(wàn)例，超過(guò)了肺癌（220萬(wàn)例），成為全球第一大癌癥。在中國(guó)，乳腺癌同樣是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且發(fā)病率增速高于全球平均水平。據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每年新發(fā)乳腺癌病例約為42萬(wàn)例，死亡病例超過(guò)12萬(wàn)例。乳腺癌的危害不僅體現(xiàn)在其高發(fā)病率和死亡率上，還在于其對(duì)患者生活質(zhì)量和心理健康的嚴(yán)重影響。乳腺癌患者往往需要接受手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段，這些治療過(guò)程不僅給患者帶來(lái)身體上的痛苦，還會(huì)引發(fā)一系列副作用，如脫發(fā)、惡心、嘔吐、免疫力下降等，對(duì)患者的日常生活和工作造成極大困擾。同時(shí)，乳腺癌的診斷和治療也給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。盡管目前乳腺癌的治療手段取得了一定進(jìn)展，包括手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)、化療藥物的更新、內(nèi)分泌治療和靶向治療的應(yīng)用等，但仍有部分患者面臨復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，治療效果不盡如人意。因此，深入探究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，對(duì)于提高乳腺癌的早期診斷率、改善治療效果、降低死亡率具有重要意義。在腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究領(lǐng)域，核因子κB（NF-κB）作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，受到了廣泛關(guān)注。NF-κB在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、免疫應(yīng)答等多種生理過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。越來(lái)越多的研究表明，NF-κB信號(hào)通路的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在乳腺癌中，NF-κB的異常表達(dá)和激活被發(fā)現(xiàn)參與了乳腺癌細(xì)胞的增殖、抗凋亡、血管生成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多個(gè)關(guān)鍵過(guò)程，與乳腺癌的惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)。因此，深入研究NF-κB在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，有望為乳腺癌的治療提供新的策略和靶點(diǎn)。1.2研究目的與意義本研究旨在深入探究NF-κB的表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，明確NF-κB在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展各個(gè)階段中的具體作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)大量乳腺癌組織樣本以及正常乳腺組織樣本的檢測(cè)與分析，對(duì)比不同組織中NF-κB的表達(dá)差異，揭示其表達(dá)水平變化與乳腺癌臨床病理特征（如腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）之間的關(guān)聯(lián)。同時(shí)，研究NF-κB信號(hào)通路中關(guān)鍵分子的活性變化，以及該信號(hào)通路與其他相關(guān)信號(hào)通路的交互作用，進(jìn)一步闡明NF-κB影響乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為（增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等）的分子機(jī)制。研究NF-κB的表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系具有重要的理論和實(shí)際意義。在理論方面，有助于進(jìn)一步完善乳腺癌的發(fā)病機(jī)制理論體系，為深入理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程提供新的視角和依據(jù)。NF-κB作為一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，參與眾多細(xì)胞生理過(guò)程的調(diào)控，其在乳腺癌中的異常表達(dá)和激活可能涉及多個(gè)信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)。深入研究其作用機(jī)制，能夠揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵分子事件和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，豐富人們對(duì)腫瘤生物學(xué)的認(rèn)識(shí)。在實(shí)際應(yīng)用方面，本研究的成果可能為乳腺癌的早期診斷、預(yù)后評(píng)估以及治療提供新的靶點(diǎn)和策略。一方面，NF-κB的表達(dá)水平或可作為乳腺癌早期診斷的生物標(biāo)志物之一，通過(guò)檢測(cè)其在乳腺組織中的表達(dá)情況，有助于實(shí)現(xiàn)乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，提高患者的治愈率和生存率。另一方面，針對(duì)NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵分子進(jìn)行干預(yù)，有望開(kāi)發(fā)出新型的乳腺癌治療藥物，為乳腺癌患者提供更有效的治療手段。此外，對(duì)于乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)估，NF-κB的表達(dá)情況也可能具有重要的參考價(jià)值，能夠幫助醫(yī)生更好地判斷患者的病情發(fā)展和預(yù)后情況，制定個(gè)性化的治療方案。1.3研究方法與創(chuàng)新點(diǎn)本研究綜合運(yùn)用多種研究方法，從多個(gè)維度深入探究NF-κB的表達(dá)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。在實(shí)驗(yàn)研究方面，選用多種乳腺癌細(xì)胞系，如MCF-7、MDA-MB-231等，以及正常乳腺上皮細(xì)胞系作為對(duì)照。通過(guò)基因編輯技術(shù)，如CRISPR/Cas9系統(tǒng)，對(duì)乳腺癌細(xì)胞中的NF-κB相關(guān)基因進(jìn)行敲除或過(guò)表達(dá)，構(gòu)建穩(wěn)定的細(xì)胞模型。利用CCK-8法、EdU染色法等檢測(cè)細(xì)胞增殖能力；通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞凋亡情況；采用Transwell實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)評(píng)估細(xì)胞的侵襲和遷移能力。同時(shí)，建立乳腺癌小鼠模型，將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的乳腺癌細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)，觀察腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移情況，通過(guò)免疫組化、免疫熒光等技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織中NF-κB及相關(guān)分子的表達(dá)和定位。在臨床樣本分析方面，收集大量乳腺癌患者的手術(shù)切除標(biāo)本，包括癌組織和癌旁正常組織，同時(shí)收集患者的詳細(xì)臨床病理資料，如年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）表達(dá)狀態(tài)等。運(yùn)用免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)NF-κB蛋白在乳腺癌組織和正常組織中的表達(dá)水平，分析其表達(dá)與臨床病理特征之間的相關(guān)性。此外，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)NF-κB相關(guān)基因的mRNA表達(dá)水平，進(jìn)一步驗(yàn)證蛋白表達(dá)結(jié)果。本研究還引入生物信息學(xué)分析方法，利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)，如TCGA（TheCancerGenomeAtlas）、GEO（GeneExpressionOmnibus）等，下載乳腺癌相關(guān)的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)。通過(guò)生物信息學(xué)工具和軟件，如R語(yǔ)言、DAVID（DatabaseforAnnotation,VisualizationandIntegratedDiscovery）等，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和挖掘。篩選出與NF-κB表達(dá)密切相關(guān)的基因，構(gòu)建基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行功能富集分析和通路分析，探討NF-κB在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能參與的生物學(xué)過(guò)程和信號(hào)通路。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面。一是多維度研究，將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、臨床樣本分析和生物信息學(xué)分析相結(jié)合，從細(xì)胞、動(dòng)物、臨床樣本以及大數(shù)據(jù)分析等多個(gè)層面全面深入地探究NF-κB與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。這種多維度的研究方法能夠更系統(tǒng)、全面地揭示NF-κB在乳腺癌中的作用機(jī)制，為乳腺癌的研究提供更豐富、更準(zhǔn)確的信息。二是探索新作用機(jī)制，不僅關(guān)注NF-κB信號(hào)通路本身的激活和調(diào)控，還深入研究NF-κB與其他信號(hào)通路，如PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路之間的交互作用，以及NF-κB在乳腺癌細(xì)胞代謝重編程、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等方面的新作用機(jī)制。這些新作用機(jī)制的探索有望為乳腺癌的治療提供新的靶點(diǎn)和策略，為乳腺癌的精準(zhǔn)治療奠定基礎(chǔ)。二、NF-κB概述2.1NF-κB的結(jié)構(gòu)與組成核因子κB（NF-κB）是一類(lèi)在真核細(xì)胞中廣泛存在的轉(zhuǎn)錄因子，最早由DavidBaltimore教授及其團(tuán)隊(duì)于1986年發(fā)現(xiàn)，因其能夠與B細(xì)胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合而得名。NF-κB家族在哺乳動(dòng)物中包含5個(gè)成員，分別為RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50和p52。這些成員的N端均具有高度保守的Rel同源區(qū)（Relhomologyregion，RHR），RHR由N端結(jié)構(gòu)域（N-terminaldomain，NTD）和C端結(jié)構(gòu)域（C-terminaldomain，CTD）連接而成，在CTD上存在一個(gè)核定位區(qū)域（nuclear-localizationsequence，NLS），該區(qū)域在NF-κB的功能行使中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚體化以及核易位過(guò)程。在這5個(gè)成員中，RelA（p65）、c-Rel和RelB的C端存在反式激活結(jié)構(gòu)域（transactivationdomain，TD），這一結(jié)構(gòu)域使得它們能夠激活目標(biāo)基因，在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用。與之不同的是，p50和p52只有RHR而缺乏TD，因此，p50和p52同源二聚體并不能激活基因轉(zhuǎn)錄，而是作為一種抑制分子存在于細(xì)胞內(nèi)。在細(xì)胞內(nèi)，p50和p52通常各自以其前體p105和p100的形式存在，p105和p100經(jīng)過(guò)蛋白水解等加工過(guò)程后，最終形成具有功能的p50和p52。NF-κB在細(xì)胞內(nèi)通常以二聚體的形式存在，包括同源二聚體和異源二聚體。不同的二聚體組合具有不同的生物學(xué)功能，它們可以與靶基因上10bp特定的序列（-κB位點(diǎn)）結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。其中，最常見(jiàn)的NF-κB二聚體是RelA（p65）與p50組成的異二聚體。這種異二聚體在多種細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，例如在炎癥反應(yīng)中，RelA（p65）/p50異二聚體能夠與炎癥相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)這些基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和釋放。不同的NF-κB二聚體在選擇結(jié)合序列時(shí)可能存在一定差異，這使得NF-κB能夠通過(guò)不同的二聚體形式對(duì)不同基因的表達(dá)進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。NF-κB二聚體的抑制蛋白家族（IκB）在調(diào)控NF-κB的活性和細(xì)胞定位方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。IκB包含傳統(tǒng)的IκB蛋白（IκBα，IκBβ，IκBε）、NF-κB前體蛋白（p100，p105）以及核IκB（IκBζ，Bcl-3，andIκBNS）。IκB通過(guò)其C末端特定的錨蛋白重復(fù)序列（ankyrinrepeat–containingdomain，ARD）與NF-κB結(jié)合，這種結(jié)合具有高度特異性和親和力。IκB與NF-κB結(jié)合后，會(huì)覆蓋NF-κB的NLS，從而阻止NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，使NF-κB在細(xì)胞質(zhì)中處于失活狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到特定刺激時(shí)，IκB會(huì)發(fā)生磷酸化、泛素化修飾，進(jìn)而被蛋白酶體降解，從而釋放出NF-κB二聚體，使其能夠進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。由于在其C末端半部存在錨蛋白重復(fù)，p105和p100也具有IκB蛋白的功能，能夠抑制NF-κB的活性。p100的c-末端一半（通常稱為IκBδ）同樣起抑制劑的作用，IκBδ響應(yīng)發(fā)育刺激而降解，例如通過(guò)LTβR轉(zhuǎn)導(dǎo)的刺激，在NIK依賴的非經(jīng)典途徑中能夠加強(qiáng)NF-κB二聚體的活化。2.2NF-κB的激活途徑NF-κB信號(hào)通路主要包括經(jīng)典激活途徑（canonicalpathway）和非經(jīng)典激活途徑（noncanonicalpathway），這兩條途徑在激活機(jī)制、關(guān)鍵分子以及生物學(xué)功能等方面存在差異。經(jīng)典激活途徑是NF-κB最主要的激活方式，在受到多種外界刺激時(shí)被啟動(dòng)，這些刺激包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、細(xì)菌脂多糖（LPS）、生長(zhǎng)因子等。以TNF-α刺激為例，當(dāng)TNF-α與細(xì)胞膜上的TNF受體1（TNFR1）結(jié)合后，TNFR1發(fā)生三聚體化，并招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（TRADD）。TRADD進(jìn)而招募TNF受體相關(guān)因子2（TRAF2）和受體相互作用蛋白1（RIP1），形成復(fù)合物。RIP1通過(guò)自身的泛素化修飾，招募并激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1（TAK1）及其結(jié)合蛋白1和2（TAB1/2）?；罨腡AK1能夠磷酸化并激活I(lǐng)κB激酶復(fù)合物（IKK）。IKK主要由IKKα、IKKβ和調(diào)節(jié)亞基NEMO（也稱為IKKγ）組成。在經(jīng)典途徑中，IKKβ發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它能夠磷酸化IκBα蛋白上的絲氨酸32和36位點(diǎn)。IκBα磷酸化后，被E3泛素連接酶識(shí)別并進(jìn)行泛素化修飾，隨后被蛋白酶體降解。IκBα的降解使得與它結(jié)合的NF-κB二聚體（如p50/p65）得以釋放，暴露其核定位序列（NLS）。釋放后的NF-κB二聚體迅速?gòu)募?xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，從而啟動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。經(jīng)典激活途徑能夠快速響應(yīng)外界刺激，在幾分鐘內(nèi)即可激活NF-κB，參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等生理過(guò)程。在炎癥反應(yīng)中，當(dāng)機(jī)體受到病原體入侵時(shí)，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面的受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），通過(guò)經(jīng)典途徑激活NF-κB，促使其轉(zhuǎn)錄表達(dá)一系列炎癥因子，如IL-6、IL-8、TNF-α等，這些炎癥因子進(jìn)一步招募免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫防御功能。非經(jīng)典激活途徑相對(duì)較為復(fù)雜，通常由特定的細(xì)胞因子或受體激活，如淋巴毒素β受體（LTβR）、CD40、B細(xì)胞激活因子受體（BAFF-R）等。以LTβR激活為例，當(dāng)LTβR與相應(yīng)配體結(jié)合后，招募TRAF2和TRAF3。TRAF3能夠與NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）相互作用，并抑制NIK的降解。在正常情況下，NIK處于持續(xù)降解的狀態(tài)，而TRAF3的作用使得NIK得以積累并激活?；罨腘IK進(jìn)一步磷酸化并激活I(lǐng)KKα，IKKα以同源二聚體的形式發(fā)揮作用。IKKα能夠磷酸化p100蛋白的C末端絲氨酸殘基。p100是p52的前體蛋白，其C末端含有類(lèi)似于IκB的結(jié)構(gòu)域。p100磷酸化后，被蛋白酶體部分降解，去除C末端的抑制結(jié)構(gòu)域，從而生成有活性的p52。p52與RelB形成異源二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的κB位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。非經(jīng)典激活途徑的激活過(guò)程相對(duì)緩慢，一般需要數(shù)小時(shí)才能完成，主要參與細(xì)胞的發(fā)育、分化以及淋巴器官的形成等過(guò)程。在淋巴器官發(fā)育過(guò)程中，非經(jīng)典激活途徑中的NF-κB信號(hào)對(duì)于淋巴結(jié)和脾臟的正常發(fā)育至關(guān)重要，其異常會(huì)導(dǎo)致淋巴器官結(jié)構(gòu)和功能的缺陷。經(jīng)典激活途徑和非經(jīng)典激活途徑在多個(gè)方面存在差異。從激活的刺激因素來(lái)看，經(jīng)典途徑主要響應(yīng)于炎癥、免疫相關(guān)的刺激，能夠快速對(duì)病原體感染、炎癥因子等做出反應(yīng)；而非經(jīng)典途徑則主要由特定的細(xì)胞因子或受體激活，更多地參與細(xì)胞的發(fā)育和分化過(guò)程。在關(guān)鍵分子方面，經(jīng)典途徑依賴于IKKβ和NEMO的激活，通過(guò)降解IκBα來(lái)釋放NF-κB二聚體；非經(jīng)典途徑則依賴于NIK和IKKα的激活，通過(guò)對(duì)p100的加工生成p52/RelB二聚體。從生物學(xué)功能角度，經(jīng)典途徑在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，有助于機(jī)體抵御病原體入侵和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；非經(jīng)典途徑則在細(xì)胞發(fā)育、分化以及淋巴器官形成等過(guò)程中起關(guān)鍵作用，對(duì)于個(gè)體的正常生長(zhǎng)發(fā)育不可或缺。這兩條激活途徑相互協(xié)作，共同維持細(xì)胞的正常生理功能，任何一條途徑的異常都可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，經(jīng)典途徑的異常激活可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移，而非經(jīng)典途徑的失調(diào)則可能影響腫瘤微環(huán)境的形成和腫瘤免疫逃逸。2.3NF-κB的生理功能NF-κB作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞的生理過(guò)程中發(fā)揮著廣泛而關(guān)鍵的作用，其主要功能涵蓋免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞生長(zhǎng)與分化等多個(gè)方面。在免疫應(yīng)答過(guò)程中，NF-κB扮演著核心角色。當(dāng)機(jī)體受到病原體入侵時(shí)，免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等，會(huì)通過(guò)其表面的模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），如細(xì)菌的脂多糖（LPS）、病毒的雙鏈RNA等。這種識(shí)別過(guò)程會(huì)觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，最終導(dǎo)致NF-κB的激活。激活后的NF-κB迅速進(jìn)入細(xì)胞核，與一系列免疫相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)這些基因的轉(zhuǎn)錄。例如，NF-κB可以誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）等細(xì)胞因子基因的表達(dá)。IL-2是T淋巴細(xì)胞增殖和活化所必需的細(xì)胞因子，它能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，增強(qiáng)其免疫活性。IL-6不僅可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，還參與急性期反應(yīng)，在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。IL-12則能夠激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)它們對(duì)病原體的殺傷能力。此外，NF-κB還能調(diào)控趨化因子的表達(dá)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。趨化因子能夠吸引免疫細(xì)胞向感染部位遷移，促進(jìn)免疫細(xì)胞的聚集和活化，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的清除能力。在病毒感染時(shí)，NF-κB的激活可以誘導(dǎo)干擾素（IFN）的產(chǎn)生，干擾素具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等多種功能，能夠抑制病毒的復(fù)制和傳播，保護(hù)機(jī)體免受病毒感染。炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)各種損傷和刺激的一種防御反應(yīng)，NF-κB在其中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。當(dāng)細(xì)胞受到炎癥刺激，如TNF-α、IL-1等炎癥因子的刺激時(shí)，NF-κB信號(hào)通路被激活。激活的NF-κB可以誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子，以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）等酶類(lèi)。TNF-α是一種重要的促炎細(xì)胞因子，它可以激活其他免疫細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。IL-1能夠刺激T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，同時(shí)也能促進(jìn)其他炎癥因子的釋放。IL-6除了參與免疫調(diào)節(jié)外，還在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，它可以誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白，參與炎癥的急性期反應(yīng)。IL-8是一種趨化因子，能夠吸引中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向炎癥部位遷移，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。iNOS催化產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO具有抗菌、抗炎等多種生物學(xué)功能，但在炎癥反應(yīng)中，過(guò)量的NO也可能導(dǎo)致組織損傷。COX-2催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，前列腺素參與炎癥反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，如血管擴(kuò)張、疼痛和發(fā)熱等。這些炎癥介質(zhì)相互作用，形成復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。NF-κB還可以調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)一步影響炎癥反應(yīng)的進(jìn)程。在炎癥早期，NF-κB的激活促使炎癥細(xì)胞迅速活化，釋放炎癥介質(zhì)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。隨著炎癥的發(fā)展，NF-κB的活性受到多種機(jī)制的調(diào)控，以避免炎癥反應(yīng)過(guò)度，對(duì)機(jī)體造成損傷。NF-κB在細(xì)胞生長(zhǎng)與分化過(guò)程中也發(fā)揮著不可或缺的作用。在細(xì)胞生長(zhǎng)方面，NF-κB可以調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞的增殖。例如，NF-κB能夠促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）的表達(dá)，CyclinD1與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）結(jié)合，形成復(fù)合物，推動(dòng)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路，如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路等，間接影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。在細(xì)胞分化過(guò)程中，NF-κB參與了多種細(xì)胞類(lèi)型的分化調(diào)控。在造血干細(xì)胞分化為不同類(lèi)型的血細(xì)胞過(guò)程中，NF-κB的活性變化對(duì)細(xì)胞分化的方向和進(jìn)程起著重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，NF-κB信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)造血干細(xì)胞向髓系細(xì)胞分化，而抑制NF-κB的活性則有利于向淋巴系細(xì)胞分化。在神經(jīng)細(xì)胞分化過(guò)程中，NF-κB也參與了神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化調(diào)控，其通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，影響神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)和功能發(fā)育。三、乳腺癌概述3.1乳腺癌的分類(lèi)與特點(diǎn)乳腺癌的分類(lèi)方法多樣，不同的分類(lèi)方式有助于從不同角度深入了解乳腺癌的生物學(xué)特性，為臨床診斷、治療和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)。常見(jiàn)的分類(lèi)方法包括組織學(xué)分類(lèi)和分子分型，每種分類(lèi)下又包含多種亞型，各亞型在發(fā)病率、預(yù)后和治療反應(yīng)上存在顯著差異。從組織學(xué)分類(lèi)角度來(lái)看，乳腺癌主要分為非浸潤(rùn)性癌和浸潤(rùn)性癌。非浸潤(rùn)性癌是指癌細(xì)胞局限于乳腺導(dǎo)管或腺泡內(nèi)，尚未突破基底膜的一類(lèi)乳腺癌，屬于早期病變，預(yù)后相對(duì)較好。它主要包括導(dǎo)管內(nèi)原位癌和小葉原位癌。導(dǎo)管內(nèi)原位癌是指癌細(xì)胞局限在乳腺導(dǎo)管內(nèi)，約占非浸潤(rùn)性癌的80%。其癌細(xì)胞在導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)，尚未侵犯周?chē)M織，臨床癥狀可能不明顯，多通過(guò)乳腺篩查發(fā)現(xiàn)，如乳腺X線檢查可能表現(xiàn)為微小鈣化灶。小葉原位癌則是癌細(xì)胞發(fā)生在乳腺小葉的末梢導(dǎo)管和腺泡內(nèi)，約占非浸潤(rùn)性癌的15%-20%。小葉原位癌通常也無(wú)明顯癥狀，多為病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)，其發(fā)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，但進(jìn)展過(guò)程較為緩慢。浸潤(rùn)性癌是指癌細(xì)胞已經(jīng)突破基底膜，向周?chē)M織浸潤(rùn)生長(zhǎng)的乳腺癌，根據(jù)其組織學(xué)特征又可細(xì)分為浸潤(rùn)性特殊癌和浸潤(rùn)性非特殊癌。浸潤(rùn)性特殊癌相對(duì)少見(jiàn)，約占浸潤(rùn)性癌的10%-20%，包括乳頭狀癌、髓樣癌（伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）、小管癌、腺樣囊性癌、黏液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細(xì)胞癌等。這些亞型具有獨(dú)特的組織學(xué)形態(tài)和生物學(xué)行為，一般來(lái)說(shuō)，其預(yù)后相對(duì)較好。以乳頭狀癌為例，癌細(xì)胞排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，5年生存率較高。小管癌的癌細(xì)胞呈小管狀排列，分化程度高，惡性程度低，預(yù)后良好。黏液腺癌的癌細(xì)胞分泌大量黏液，形成黏液湖，癌細(xì)胞漂浮其中，其生物學(xué)行為相對(duì)溫和，預(yù)后也較好。浸潤(rùn)性非特殊癌是浸潤(rùn)性癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占浸潤(rùn)性癌的70%-80%，主要包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌等。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌最為常見(jiàn)，癌細(xì)胞排列紊亂，失去正常導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，向周?chē)M織浸潤(rùn)生長(zhǎng)。它的惡性程度相對(duì)較高，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的分化程度，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌還可進(jìn)一步分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，級(jí)別越高，惡性程度越高。Ⅰ級(jí)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的癌細(xì)胞分化較好，異型性較小，預(yù)后相對(duì)較好；Ⅲ級(jí)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的癌細(xì)胞分化差，異型性大，預(yù)后最差。浸潤(rùn)性小葉癌由小葉原位癌發(fā)展而來(lái)，癌細(xì)胞呈單行串珠狀或細(xì)條索狀浸潤(rùn)于纖維間質(zhì)中，癌細(xì)胞體積較小，形態(tài)相對(duì)一致。其轉(zhuǎn)移傾向相對(duì)較高，尤其是骨轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)，預(yù)后相對(duì)較差，但在某些情況下，其預(yù)后可能略好于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。乳腺癌的分子分型是基于基因表達(dá)譜和免疫組化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)的，主要包括LuminalA型、LuminalB型、HER2過(guò)表達(dá)型和三陰型乳腺癌。LuminalA型乳腺癌的雌激素受體（ER）和/或孕激素受體（PR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性，Ki-67低表達(dá)（通常＜14%）。這類(lèi)乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，腫瘤細(xì)胞增殖活性較低，預(yù)后較好，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。LuminalB型乳腺癌又分為HER2陰性和HER2陽(yáng)性兩種亞型。HER2陰性的LuminalB型乳腺癌，ER和/或PR陽(yáng)性，HER2陰性，Ki-67高表達(dá)（通?！?4%）；HER2陽(yáng)性的LuminalB型乳腺癌，ER和/或PR陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性。LuminalB型乳腺癌的腫瘤細(xì)胞增殖活性相對(duì)較高，除內(nèi)分泌治療外，可能還需要化療、靶向治療（HER2陽(yáng)性者）等綜合治療，預(yù)后介于LuminalA型和其他亞型之間。HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的ER和PR陰性，HER2陽(yáng)性。該亞型主要采用抗HER2靶向治療聯(lián)合化療，其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后相對(duì)較差。三陰型乳腺癌的ER、PR和HER2均為陰性，缺乏有效的內(nèi)分泌治療和靶向治療靶點(diǎn)，主要依賴化療。三陰型乳腺癌具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)早、預(yù)后差的特點(diǎn)，5年生存率較低，是乳腺癌中預(yù)后最差的亞型之一。3.2乳腺癌的發(fā)病機(jī)制乳腺癌的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)涉及多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，受到遺傳因素、激素水平、生活方式以及環(huán)境因素等多種因素的綜合影響。遺傳因素在乳腺癌的發(fā)病中起著重要作用。研究表明，約5%-10%的乳腺癌病例與遺傳因素密切相關(guān)。其中，乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）是最為重要的遺傳性乳腺癌相關(guān)基因。BRCA1和BRCA2屬于腫瘤抑制基因，它們編碼的蛋白質(zhì)參與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控等過(guò)程。當(dāng)BRCA1或BRCA2基因發(fā)生突變時(shí)，其編碼的蛋白質(zhì)功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力下降，基因組穩(wěn)定性受到破壞。這使得細(xì)胞更容易積累基因突變，從而增加了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。攜帶BRCA1基因突變的女性，其一生中患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)40%-80%，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。除BRCA1和BRCA2外，還有其他一些基因的突變也與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，如p53、PTEN、ATM等基因。p53基因是一種重要的抑癌基因，其突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控異常，細(xì)胞增殖失控，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。PTEN基因編碼的蛋白質(zhì)具有磷酸酶活性，能夠抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和存活。PTEN基因突變會(huì)導(dǎo)致PI3K/Akt信號(hào)通路過(guò)度激活，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。ATM基因參與DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)調(diào)控，ATM基因突變會(huì)影響細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力，增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。激素水平的變化與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雌激素是影響乳腺癌發(fā)生的重要激素之一。雌激素主要通過(guò)與雌激素受體（ER）結(jié)合發(fā)揮作用。ER分為ERα和ERβ兩種亞型，在乳腺癌中，ERα的表達(dá)更為重要。雌激素與ERα結(jié)合后，形成復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的雌激素反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。雌激素可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞凋亡，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞分裂。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于高水平雌激素環(huán)境中的女性，如月經(jīng)初潮早（＜12歲）、絕經(jīng)晚（＞55歲）、未生育或晚育（＞35歲）等，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。這是因?yàn)檫@些因素導(dǎo)致女性體內(nèi)雌激素暴露時(shí)間延長(zhǎng)，刺激乳腺上皮細(xì)胞增殖，增加了基因突變的機(jī)會(huì)，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。孕激素也是影響乳腺癌發(fā)生的重要因素。孕激素通過(guò)與孕激素受體（PR）結(jié)合發(fā)揮作用。雖然孕激素在乳腺癌發(fā)生中的作用機(jī)制尚未完全明確，但有研究表明，孕激素可以調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞的增殖和分化，在一定程度上可能對(duì)乳腺癌的發(fā)生具有保護(hù)作用。然而，在某些情況下，孕激素也可能通過(guò)與雌激素的相互作用，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展。例如，孕激素可以上調(diào)ERα的表達(dá)，增強(qiáng)雌激素的作用，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。泌乳素也與乳腺癌的發(fā)病有關(guān)。泌乳素可以通過(guò)與乳腺上皮細(xì)胞表面的泌乳素受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。高水平的泌乳素可能會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。生活方式因素對(duì)乳腺癌的發(fā)病也有一定影響。長(zhǎng)期飲酒被認(rèn)為是乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一。酒精可以影響肝臟對(duì)雌激素的代謝，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平升高。同時(shí)，酒精還可能通過(guò)氧化應(yīng)激等機(jī)制，損傷細(xì)胞DNA，增加基因突變的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。研究表明，每天飲酒量超過(guò)15g（相當(dāng)于1兩白酒或1瓶啤酒）的女性，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比不飲酒的女性增加10%-20%。缺乏體育鍛煉也是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以降低體內(nèi)雌激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。而長(zhǎng)期缺乏體育鍛煉，會(huì)導(dǎo)致身體脂肪堆積，肥胖程度增加。肥胖會(huì)引起體內(nèi)激素水平紊亂，雌激素合成增加，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，這些因素都可能增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大規(guī)模的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每周進(jìn)行至少150分鐘中等強(qiáng)度體育鍛煉的女性，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比缺乏鍛煉的女性降低10%-20%。飲食結(jié)構(gòu)也與乳腺癌的發(fā)病相關(guān)。高脂肪、高熱量飲食會(huì)導(dǎo)致體重增加，肥胖與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，飲食中富含蔬菜、水果、全谷物等富含膳食纖維和抗氧化劑的食物，可能對(duì)乳腺癌具有一定的預(yù)防作用。膳食纖維可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，減少雌激素的重吸收，降低體內(nèi)雌激素水平?？寡趸瘎﹦t可以清除體內(nèi)自由基，減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷，從而降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境因素在乳腺癌的發(fā)病中也不容忽視。長(zhǎng)期暴露于電離輻射是乳腺癌的一個(gè)明確危險(xiǎn)因素。尤其是在乳腺發(fā)育的敏感時(shí)期，如兒童和青少年時(shí)期，接受高劑量的電離輻射，會(huì)顯著增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例如，在日本廣島和長(zhǎng)崎原子彈爆炸后的幸存者中，乳腺癌的發(fā)病率明顯升高。這是因?yàn)殡婋x輻射可以直接損傷細(xì)胞DNA，導(dǎo)致基因突變，破壞細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和調(diào)控機(jī)制，從而引發(fā)腫瘤。環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)也可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。一些有機(jī)氯化合物，如滴滴涕（DDT）、多氯聯(lián)苯（PCBs）等，具有雌激素樣作用，被稱為環(huán)境雌激素。這些環(huán)境雌激素可以干擾體內(nèi)正常的激素平衡，與雌激素受體結(jié)合，模擬雌激素的作用，促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的增殖，增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些工業(yè)化學(xué)物質(zhì)、農(nóng)藥等也可能對(duì)乳腺健康產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，長(zhǎng)期暴露于這些化學(xué)物質(zhì)的人群，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有所增加。乳腺癌的發(fā)病是遺傳因素、激素水平、生活方式和環(huán)境因素等多種因素相互作用的結(jié)果。遺傳因素為乳腺癌的發(fā)生提供了易感性基礎(chǔ)，而激素水平的變化、不良的生活方式以及環(huán)境因素的暴露則可能在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，通過(guò)影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。深入了解這些因素的作用機(jī)制，對(duì)于乳腺癌的預(yù)防和治療具有重要意義。3.3乳腺癌的治療現(xiàn)狀目前，乳腺癌的治療方法呈現(xiàn)多樣化，主要涵蓋手術(shù)治療、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等，這些治療方法依據(jù)患者的具體病情，如腫瘤分期、分子分型、身體狀況等因素進(jìn)行綜合運(yùn)用，旨在提高患者的生存率和生活質(zhì)量。然而，每種治療方法在發(fā)揮重要作用的同時(shí)，也面臨著一定的局限性和挑戰(zhàn)。手術(shù)治療是乳腺癌的主要治療手段之一，其目的在于切除腫瘤組織，降低腫瘤負(fù)荷。對(duì)于早期乳腺癌患者，手術(shù)治療往往能夠取得較好的療效，甚至實(shí)現(xiàn)根治。常見(jiàn)的手術(shù)方式包括保乳手術(shù)和全乳房切除術(shù)。保乳手術(shù)適用于腫瘤較小、位置適宜且患者有保乳意愿的情況，通過(guò)切除腫瘤及周?chē)糠终＝M織，保留乳房的外觀和部分功能。這種手術(shù)方式在保證治療效果的同時(shí)，能夠提高患者的生活質(zhì)量，減少對(duì)患者心理的負(fù)面影響。一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究表明，對(duì)于早期乳腺癌患者，保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的5年生存率與全乳房切除術(shù)相當(dāng)，但患者的生活質(zhì)量明顯更高。全乳房切除術(shù)則適用于腫瘤較大、多中心病灶、保乳手術(shù)無(wú)法徹底切除腫瘤或患者無(wú)保乳意愿的情況。該手術(shù)切除整個(gè)乳房，能夠更徹底地清除腫瘤組織，但會(huì)對(duì)患者的身體外觀和心理造成較大影響。對(duì)于一些病情較嚴(yán)重的患者，可能還需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃，以評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，決定后續(xù)治療方案。腋窩淋巴結(jié)清掃雖然有助于準(zhǔn)確分期和降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但也可能引發(fā)上肢水腫、淋巴漏、肩部功能障礙等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，該技術(shù)通過(guò)檢測(cè)前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，判斷腋窩淋巴結(jié)是否受累，避免了不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃，從而減少了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生?；熓鞘褂没瘜W(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞的治療方法，可分為術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療和晚期姑息化療。術(shù)前新輔助化療主要用于局部晚期乳腺癌患者，通過(guò)化療使腫瘤縮小，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率和保乳手術(shù)的成功率。研究顯示，部分局部晚期乳腺癌患者在接受新輔助化療后，腫瘤明顯縮小，原本無(wú)法進(jìn)行保乳手術(shù)的患者獲得了保乳機(jī)會(huì)。術(shù)后輔助化療則用于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率。對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性、腫瘤較大或組織學(xué)分級(jí)較高的患者，術(shù)后輔助化療是重要的治療手段。晚期姑息化療主要用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在緩解癥狀、延長(zhǎng)生存期?；熕幬镌跉┘?xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生損害，導(dǎo)致一系列副作用。常見(jiàn)的副作用包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制、肝腎功能損害等。惡心、嘔吐是化療常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的食欲和營(yíng)養(yǎng)攝入，降低患者的生活質(zhì)量。脫發(fā)會(huì)對(duì)患者的心理造成負(fù)面影響，尤其是對(duì)于女性患者，可能導(dǎo)致自卑、焦慮等情緒。骨髓抑制會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞減少，使患者免疫力下降，容易發(fā)生感染和出血等并發(fā)癥。長(zhǎng)期化療還可能導(dǎo)致患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，使化療效果逐漸降低，這也是化療面臨的一大挑戰(zhàn)。放療是利用放射線對(duì)腫瘤組織進(jìn)行照射，以殺死癌細(xì)胞的局部治療方法。放療在乳腺癌治療中具有重要地位，可用于術(shù)后輔助放療、局部晚期乳腺癌的根治性放療以及晚期乳腺癌的姑息放療。術(shù)后輔助放療能夠降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率。對(duì)于保乳手術(shù)患者，術(shù)后放療是必不可少的治療環(huán)節(jié)，能夠顯著降低局部復(fù)發(fā)率。對(duì)于局部晚期乳腺癌患者，根治性放療可與化療聯(lián)合應(yīng)用，提高局部控制率和生存率。晚期乳腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，姑息放療可緩解疼痛、減輕癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。放療在治療過(guò)程中可能會(huì)引起皮膚損傷、放射性肺炎、心臟損傷等副作用。皮膚損傷表現(xiàn)為皮膚紅斑、色素沉著、脫皮、潰瘍等，嚴(yán)重影響患者的舒適度和生活質(zhì)量。放射性肺炎是放療較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者咳嗽、氣短、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。心臟損傷主要表現(xiàn)為心肌損傷、冠狀動(dòng)脈病變等，長(zhǎng)期影響患者的心臟功能。放療的劑量和范圍難以精確控制，過(guò)高的劑量可能增加正常組織的損傷風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)低的劑量則可能影響治療效果。內(nèi)分泌治療是針對(duì)激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的重要治療方法，通過(guò)抑制雌激素的合成或阻斷雌激素與受體的結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。內(nèi)分泌治療主要適用于雌激素受體（ER）和/或孕激素受體（PR）陽(yáng)性的乳腺癌患者。對(duì)于LuminalA型和LuminalB型乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段之一。常用的內(nèi)分泌治療藥物包括他莫昔芬、芳香化酶抑制劑（如來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦）等。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可與雌激素受體結(jié)合，阻斷雌激素的作用。它適用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。芳香化酶抑制劑則通過(guò)抑制芳香化酶的活性，減少雌激素的合成，主要用于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。內(nèi)分泌治療的療效相對(duì)較為溫和，副作用相對(duì)較小，但也存在一些問(wèn)題。內(nèi)分泌治療的適用范圍較局限，僅適用于激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，對(duì)于激素受體陰性的患者無(wú)效。部分患者在接受內(nèi)分泌治療一段時(shí)間后，可能會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致治療效果下降。內(nèi)分泌治療還可能引起一些副作用，如潮熱、盜汗、骨質(zhì)疏松、陰道干澀、血脂異常等，影響患者的生活質(zhì)量。靶向治療是近年來(lái)乳腺癌治療領(lǐng)域的重要突破，它通過(guò)針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的特定分子或信號(hào)通路，精準(zhǔn)地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。靶向治療主要適用于HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌和具有特定基因突變的乳腺癌患者。對(duì)于HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者，抗HER2靶向治療是關(guān)鍵的治療手段。常用的抗HER2靶向藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等。曲妥珠單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的靶向藥物，它通過(guò)與HER2受體結(jié)合，阻斷HER2信號(hào)通路，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。臨床研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著提高HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。帕妥珠單抗則與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用，可進(jìn)一步增強(qiáng)抗HER2治療的效果。拉帕替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)抑制HER1和HER2受體，用于治療HER2過(guò)表達(dá)且對(duì)曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌患者。除了抗HER2靶向治療外，針對(duì)其他靶點(diǎn)的靶向藥物也在不斷研發(fā)和應(yīng)用中。對(duì)于攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者，PARP抑制劑（如奧拉帕尼）顯示出良好的療效。PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP酶的活性，阻斷癌細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。靶向治療雖然具有精準(zhǔn)性高、療效顯著的優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些局限性。靶向治療藥物價(jià)格昂貴，給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，限制了其廣泛應(yīng)用。部分患者可能對(duì)靶向治療藥物產(chǎn)生耐藥性，需要不斷探索新的治療策略。靶向治療藥物也可能引起一些副作用，如心臟毒性、腹瀉、皮疹等，需要密切監(jiān)測(cè)和管理。乳腺癌的治療現(xiàn)狀雖然取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。各種治療方法在提高患者生存率和生活質(zhì)量的同時(shí)，也存在著不同程度的局限性。因此，不斷探索新的治療方法和策略，提高治療效果，降低治療副作用，是乳腺癌治療領(lǐng)域未來(lái)的研究方向。四、NF-κB表達(dá)與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系4.1NF-κB在乳腺癌組織中的表達(dá)特征為深入了解NF-κB在乳腺癌發(fā)生過(guò)程中的作用，眾多研究聚焦于NF-κB在乳腺癌組織中的表達(dá)特征。通過(guò)對(duì)大量臨床樣本的檢測(cè)與分析，發(fā)現(xiàn)NF-κB在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與正常乳腺組織存在顯著差異。多項(xiàng)研究采用免疫組織化學(xué)染色方法，對(duì)乳腺癌組織和癌旁正常組織中NF-κB蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。研究人員收集了102例浸潤(rùn)性乳腺癌標(biāo)本和相應(yīng)的癌旁正常組織標(biāo)本，運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)CXCR7及NF-κB的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，NF-κB在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為89.2%（91/102），而在癌旁正常組織中的表達(dá)水平僅為10.8%（11/102），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究收集82例乳腺癌組織和45例癌旁正常組織，采用免疫組化SP法檢測(cè)NF-κB蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果表明NF-κB蛋白在乳腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率（45.1%）高于癌旁正常組織（15.6%）。這些研究結(jié)果均表明，NF-κB在乳腺癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，提示其可能在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB的表達(dá)與乳腺癌的不同亞型存在相關(guān)性。根據(jù)乳腺癌的分子分型，可將其分為L(zhǎng)uminalA型、LuminalB型、HER2過(guò)表達(dá)型和三陰型乳腺癌。有研究對(duì)80例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的標(biāo)本進(jìn)行分析，按照12屆St．Gallen專(zhuān)家共識(shí)的乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為luminalA型23例，luminalB型17例，HER-2過(guò)表達(dá)型19例，基底樣亞型（三陰型乳腺癌的一種常見(jiàn)類(lèi)型）21例。檢測(cè)結(jié)果顯示，NF-κB的表達(dá)在HER-2過(guò)表達(dá)型和基底樣亞型中表達(dá)率高于luminalA型和luminalB型。這表明NF-κB在不同分子亞型的乳腺癌中表達(dá)存在差異，其可能在HER-2過(guò)表達(dá)型和三陰型乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮更為關(guān)鍵的作用。三陰型乳腺癌由于缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的表達(dá)，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)。而NF-κB在三陰型乳腺癌中的高表達(dá)，可能與其惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，在三陰性乳腺癌組織中，NF-κB的活性顯著升高，與腫瘤的侵襲性、增殖能力、耐藥性和轉(zhuǎn)移能力等特征密切相關(guān)。在HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌中，NF-κB的高表達(dá)可能與HER-2信號(hào)通路的激活相互作用，共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。不同組織學(xué)類(lèi)型的乳腺癌中，NF-κB的表達(dá)也有所不同。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和浸潤(rùn)性小葉癌是乳腺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型。有研究對(duì)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和浸潤(rùn)性小葉癌組織中NF-κB的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中NF-κB的陽(yáng)性表達(dá)率高于浸潤(rùn)性小葉癌。這提示NF-κB在不同組織學(xué)類(lèi)型乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，可能發(fā)揮著不同程度的作用。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的惡性程度相對(duì)較高，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。NF-κB在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的高表達(dá)，可能與該類(lèi)型乳腺癌的侵襲性和轉(zhuǎn)移特性相關(guān)。而浸潤(rùn)性小葉癌雖然也具有一定的侵襲性，但在生物學(xué)行為上與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌存在差異，其N(xiāo)F-κB表達(dá)水平相對(duì)較低，這可能反映了兩種組織學(xué)類(lèi)型乳腺癌在發(fā)病機(jī)制上的差異。4.2NF-κB表達(dá)對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的影響大量研究表明，NF-κB的表達(dá)對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖具有顯著的促進(jìn)作用，其作用機(jī)制涉及多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。在乳腺癌細(xì)胞中，激活的NF-κB可通過(guò)多種途徑促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，從而推動(dòng)細(xì)胞增殖。NF-κB可以直接調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB能夠與細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)CyclinD1的表達(dá)。CyclinD1是細(xì)胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）結(jié)合形成復(fù)合物，磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb），使Rb釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，從而啟動(dòng)一系列與DNA復(fù)制相關(guān)基因的表達(dá)，推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖。在MCF-7乳腺癌細(xì)胞系中，過(guò)表達(dá)NF-κB后，CyclinD1的表達(dá)明顯上調(diào)，細(xì)胞增殖能力顯著增強(qiáng)；而抑制NF-κB的活性后，CyclinD1的表達(dá)降低，細(xì)胞增殖受到抑制。NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路來(lái)間接促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路在乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖中起著重要作用。NF-κB能夠上調(diào)EGFR的表達(dá)，增強(qiáng)EGFR信號(hào)通路的活性。EGFR被激活后，可通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt等下游信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和遷移。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，抑制NF-κB的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致EGFR表達(dá)下降，ERK和Akt的磷酸化水平降低，細(xì)胞增殖受到抑制。這表明NF-κB通過(guò)調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)通路，間接促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。NF-κB還可以調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）信號(hào)通路。IGF-1和IGF-2與乳腺癌細(xì)胞表面的IGF受體結(jié)合后，激活下游的PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB能夠上調(diào)IGF-1和IGF-2的表達(dá)，增強(qiáng)IGF信號(hào)通路的活性，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。抑制NF-κB的表達(dá)或活性，能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。通過(guò)RNA干擾（RNAi）技術(shù)沉默乳腺癌細(xì)胞中的NF-κB基因，或使用NF-κB抑制劑阻斷其活性，均可顯著降低乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染針對(duì)NF-κB的siRNA后，細(xì)胞增殖速度明顯減慢，細(xì)胞周期進(jìn)程受阻，G1期細(xì)胞比例增加，S期細(xì)胞比例減少。這表明抑制NF-κB的表達(dá)可使細(xì)胞周期阻滯在G1期，抑制細(xì)胞進(jìn)入S期進(jìn)行DNA復(fù)制，從而抑制細(xì)胞增殖。使用NF-κB抑制劑，如吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽（PDTC）、BAY11-7082等，也能有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。PDTC可以抑制IKK的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，從而使NF-κB保持在失活狀態(tài)，無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。研究表明，用PDTC處理乳腺癌細(xì)胞后，細(xì)胞增殖受到顯著抑制，同時(shí)CyclinD1等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)也明顯降低。這進(jìn)一步證實(shí)了抑制NF-κB的活性能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。4.3NF-κB表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞凋亡的關(guān)系NF-κB的表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞凋亡之間存在著密切的聯(lián)系，其通過(guò)多種分子機(jī)制抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB能夠上調(diào)一系列抗凋亡基因的表達(dá)，這些基因編碼的蛋白在細(xì)胞凋亡的調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族是細(xì)胞凋亡調(diào)控中的重要蛋白家族，其中Bcl-2和Bcl-xL是重要的抗凋亡成員。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB可以直接結(jié)合到Bcl-2和Bcl-xL基因的啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)這兩種蛋白的表達(dá)。Bcl-2和Bcl-xL能夠在線粒體外膜上形成復(fù)合物，阻止線粒體釋放細(xì)胞色素C，從而抑制細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性途徑。細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)后，會(huì)與凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）、ATP/dATP結(jié)合，形成凋亡小體，進(jìn)而激活半胱天冬酶-9（caspase-9），啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。而B(niǎo)cl-2和Bcl-xL的高表達(dá)可以阻斷這一過(guò)程，使癌細(xì)胞逃避凋亡。在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中，抑制NF-κB的活性后，Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)明顯降低，細(xì)胞凋亡率顯著增加。凋亡抑制蛋白（IAP）家族也是NF-κB調(diào)控細(xì)胞凋亡的重要靶點(diǎn)。IAP家族包括X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）、細(xì)胞凋亡抑制蛋白1（cIAP1）和細(xì)胞凋亡抑制蛋白2（cIAP2）等成員。NF-κB可以促進(jìn)這些IAP蛋白的表達(dá)。XIAP能夠直接抑制caspase-3、caspase-7和caspase-9的活性，從而阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)。cIAP1和cIAP2則可以通過(guò)與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF）相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和NF-κB信號(hào)通路。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)NF-κB會(huì)導(dǎo)致XIAP、cIAP1和cIAP2的表達(dá)升高，細(xì)胞對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的凋亡敏感性降低；而抑制NF-κB的表達(dá)后，IAP蛋白的表達(dá)下降，細(xì)胞凋亡增加。除了上調(diào)抗凋亡基因的表達(dá)，NF-κB還可以通過(guò)抑制促凋亡基因的表達(dá)來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡。BIM（Bcl-2interactingmediatorofcelldeath）是一種促凋亡蛋白，屬于Bcl-2家族中的BH3-only亞家族。BIM能夠與Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白結(jié)合，中和它們的抗凋亡作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究表明，NF-κB可以通過(guò)抑制BIM基因的轉(zhuǎn)錄，降低BIM蛋白的表達(dá)水平。NF-κB通過(guò)與BIM基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定序列結(jié)合，招募轉(zhuǎn)錄抑制因子，抑制BIM基因的轉(zhuǎn)錄起始。在乳腺癌細(xì)胞中，當(dāng)NF-κB活性被抑制時(shí)，BIM的表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞凋亡增加。p53基因是一種重要的抑癌基因，在細(xì)胞凋亡調(diào)控中發(fā)揮核心作用。正常情況下，p53蛋白在細(xì)胞內(nèi)維持較低水平，當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷、氧化應(yīng)激等刺激時(shí)，p53蛋白被激活，其表達(dá)水平升高。激活的p53可以誘導(dǎo)一系列促凋亡基因的表達(dá)，如PUMA（p53upregulatedmodulatorofapoptosis）、NOXA等，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在乳腺癌中，NF-κB可以通過(guò)多種機(jī)制抑制p53的功能。NF-κB可以與p53蛋白相互作用，抑制p53的轉(zhuǎn)錄激活活性。NF-κB還可以通過(guò)上調(diào)MDM2（mousedoubleminute2）的表達(dá)，促進(jìn)p53的泛素化和降解。MDM2是一種E3泛素連接酶，它可以與p53結(jié)合，將其泛素化修飾，使其被蛋白酶體降解。在乳腺癌細(xì)胞中，抑制NF-κB的活性可以增強(qiáng)p53的功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。由于NF-κB在抑制乳腺癌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，靶向NF-κB誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡成為乳腺癌治療的潛在策略。通過(guò)抑制NF-κB的活性，可以打破癌細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。目前，已經(jīng)有多種針對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制劑被研發(fā)出來(lái)，并在乳腺癌的研究中展現(xiàn)出一定的潛力。IKK抑制劑可以阻斷IKK的活性，抑制IκBα的磷酸化和降解，從而阻止NF-κB的激活。BAY11-7082是一種常用的IKK抑制劑，研究表明，它可以抑制乳腺癌細(xì)胞中NF-κB的活性，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和XIAP的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，針對(duì)NF-κB二聚體與DNA結(jié)合的小分子抑制劑也在研究中，這些抑制劑可以阻止NF-κB與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。然而，目前NF-κB抑制劑在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，如藥物的特異性和副作用等問(wèn)題。如何提高抑制劑的特異性，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響，是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向之一。五、NF-κB表達(dá)與乳腺癌發(fā)展的關(guān)系5.1NF-κB對(duì)乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的影響大量研究表明，NF-κB在乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的促進(jìn)作用，其作用機(jī)制涉及多個(gè)方面。在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB可通過(guò)調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力。EMT是上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間連接，獲得間質(zhì)細(xì)胞特性的過(guò)程，這一過(guò)程使得癌細(xì)胞能夠脫離原發(fā)灶，獲得遷移和侵襲能力，進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移。NF-κB可以上調(diào)一系列EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如Snail、Slug、Twist等。這些轉(zhuǎn)錄因子能夠抑制上皮標(biāo)志物E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)間質(zhì)標(biāo)志物N-鈣黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）等的表達(dá)。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，激活NF-κB后，Snail、Slug的表達(dá)顯著增加，E-cadherin的表達(dá)明顯降低，細(xì)胞的遷移和侵襲能力顯著增強(qiáng)；而抑制NF-κB的活性后，EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)下調(diào)，E-cadherin表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制。研究還發(fā)現(xiàn)，NF-κB可以通過(guò)與E-cadherin基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定序列結(jié)合，直接抑制其轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)EMT的發(fā)生。NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)來(lái)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。MMPs是一類(lèi)能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的蛋白酶，在腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程中起著重要作用。NF-κB可以直接調(diào)控MMP-2、MMP-9等MMPs基因的轉(zhuǎn)錄。MMP-2和MMP-9能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白、明膠等成分，為腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲開(kāi)辟道路。在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)NF-κB可導(dǎo)致MMP-2和MMP-9的表達(dá)顯著升高，細(xì)胞的遷移和侵襲能力增強(qiáng)；而使用NF-κB抑制劑抑制其活性后，MMP-2和MMP-9的表達(dá)降低，細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制。NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子和信號(hào)通路，間接影響MMPs的表達(dá)和活性。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而上調(diào)MMP-9的表達(dá)。NF-κB還可以通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路，調(diào)節(jié)MMP-2和MMP-9的表達(dá)和活性。細(xì)胞黏附分子在腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程中也起著重要作用，NF-κB可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)來(lái)影響乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）是兩種重要的細(xì)胞黏附分子，它們?cè)谀[瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的黏附中發(fā)揮重要作用。NF-κB可以上調(diào)ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)。在乳腺癌細(xì)胞中，激活NF-κB后，ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)增加，腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力增強(qiáng)，有利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而抑制NF-κB的活性后，ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)降低，腫瘤細(xì)胞的黏附能力減弱，遷移和侵襲能力受到抑制。由于NF-κB在乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲中的重要作用，抑制NF-κB的表達(dá)或活性成為抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的潛在策略。通過(guò)使用NF-κB抑制劑，如PDTC、BAY11-7082等，可以有效抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。研究表明，用PDTC處理乳腺癌細(xì)胞后，細(xì)胞中NF-κB的活性受到抑制，EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)下調(diào)，MMPs的表達(dá)降低，細(xì)胞的遷移和侵襲能力顯著減弱。RNA干擾（RNAi）技術(shù)也可用于沉默NF-κB相關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。轉(zhuǎn)染針對(duì)NF-κB的siRNA后，乳腺癌細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)降低，細(xì)胞的遷移和侵襲能力明顯下降。然而，目前NF-κB抑制劑在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，如藥物的特異性和副作用等問(wèn)題。如何提高抑制劑的特異性，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響，是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向之一。5.2NF-κB在乳腺癌血管生成中的作用腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，血管生成在乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程中扮演著關(guān)鍵角色。NF-κB在乳腺癌血管生成過(guò)程中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用，其通過(guò)多種分子機(jī)制調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)因子的表達(dá)和活性，從而影響腫瘤血管的生成。在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB可以直接調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)。VEGF是一種強(qiáng)效的促血管生成因子，它能夠特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和存活，誘導(dǎo)血管生成。研究表明，NF-κB可以與VEGF基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)VEGF的表達(dá)。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，激活NF-κB后，VEGF的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著升高；而抑制NF-κB的活性，VEGF的表達(dá)明顯降低。NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他轉(zhuǎn)錄因子，間接影響VEGF的表達(dá)。信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB可以激活STAT3，使其磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，與VEGF基因啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，進(jìn)一步增強(qiáng)VEGF的轉(zhuǎn)錄。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）也是一種重要的血管生成因子，在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用。NF-κB可以上調(diào)PDGF及其受體的表達(dá)。PDGF可以刺激血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)血管的成熟和穩(wěn)定。在乳腺癌中，NF-κB通過(guò)促進(jìn)PDGF的表達(dá)，增強(qiáng)了腫瘤血管的生成能力。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中，NF-κB的表達(dá)水平與PDGF的表達(dá)呈正相關(guān)。抑制NF-κB的活性后，PDGF的表達(dá)降低，腫瘤血管生成受到抑制。除了直接調(diào)控血管生成因子的表達(dá)，NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和趨化因子，間接促進(jìn)乳腺癌血管生成。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，在腫瘤微環(huán)境中大量存在。TNF-α可以激活NF-κB信號(hào)通路，形成一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)環(huán)。激活的NF-κB又可以促進(jìn)TNF-α的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。TNF-α可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的黏附，招募炎癥細(xì)胞到腫瘤部位，這些炎癥細(xì)胞可以分泌多種血管生成因子，如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。白細(xì)胞介素-8（IL-8）是一種趨化因子，也參與了腫瘤血管生成過(guò)程。NF-κB可以上調(diào)IL-8的表達(dá)，IL-8可以吸引中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞到腫瘤組織，同時(shí)還可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和遷移，誘導(dǎo)血管生成。由于NF-κB在乳腺癌血管生成中的關(guān)鍵作用，靶向NF-κB抑制血管生成成為乳腺癌治療的潛在策略。目前，已經(jīng)有多種針對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制劑被研發(fā)出來(lái)，并在乳腺癌的研究中展現(xiàn)出抑制血管生成的潛力。IKK抑制劑可以阻斷IKK的活性，抑制IκBα的磷酸化和降解，從而阻止NF-κB的激活。研究表明，使用IKK抑制劑處理乳腺癌細(xì)胞后，VEGF、PDGF等血管生成因子的表達(dá)降低，腫瘤血管生成受到抑制。針對(duì)NF-κB二聚體與DNA結(jié)合的小分子抑制劑也在研究中，這些抑制劑可以阻止NF-κB與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，減少血管生成因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。然而，目前NF-κB抑制劑在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，如藥物的特異性和副作用等問(wèn)題。如何提高抑制劑的特異性，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響，是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向之一。5.3NF-κB表達(dá)與乳腺癌耐藥性的關(guān)聯(lián)乳腺癌耐藥性是乳腺癌治療過(guò)程中面臨的一大難題，嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后。越來(lái)越多的研究表明，NF-κB的表達(dá)與乳腺癌耐藥性密切相關(guān)。在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB的異常激活可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。NF-κB可以上調(diào)耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性。P-糖蛋白（P-gp）是一種重要的藥物外排泵，它能夠?qū)⑦M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的化療藥物泵出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB可以直接結(jié)合到P-gp基因的啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)P-gp的表達(dá)。在MCF-7/ADR乳腺癌耐藥細(xì)胞株中，NF-κB的活性明顯高于MCF-7敏感細(xì)胞株，同時(shí)P-gp的表達(dá)也顯著升高。使用NF-κB抑制劑抑制NF-κB的活性后，P-gp的表達(dá)降低，細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性增強(qiáng)。多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）也是一種與乳腺癌耐藥相關(guān)的蛋白，它同樣可以將化療藥物排出細(xì)胞外。NF-κB可以通過(guò)調(diào)控MRP1基因的表達(dá)，影響乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，激活NF-κB后，MRP1的表達(dá)增加，細(xì)胞對(duì)依托泊苷、長(zhǎng)春新堿等化療藥物的耐藥性增強(qiáng)；而抑制NF-κB的活性后，MRP1的表達(dá)降低，細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性提高。NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致乳腺癌耐藥。如前文所述，NF-κB能夠上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和凋亡抑制蛋白（IAP）家族成員的表達(dá)，同時(shí)抑制促凋亡蛋白BIM等的表達(dá)?；熕幬锿ǔＭㄟ^(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮治療作用，而NF-κB對(duì)凋亡相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)作用使得癌細(xì)胞能夠逃避化療藥物的殺傷。在乳腺癌細(xì)胞中，當(dāng)NF-κB被激活時(shí)，化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡明顯減少，細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。而抑制NF-κB的活性，可以恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物誘導(dǎo)凋亡的敏感性，克服耐藥性。NF-κB與乳腺癌耐藥相關(guān)的信號(hào)通路也存在密切的交互作用。PI3K/Akt信號(hào)通路在乳腺癌細(xì)胞的存活、增殖和耐藥中起著重要作用。研究表明，NF-κB可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的耐藥。NF-κB可以上調(diào)PI3K的表達(dá)，增強(qiáng)其活性，進(jìn)而激活A(yù)kt?；罨腁kt可以磷酸化下游的多種蛋白，如糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等，這些蛋白參與細(xì)胞的增殖、存活和代謝等過(guò)程，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性增強(qiáng)。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，抑制NF-κB的活性可以降低PI3K和Akt的磷酸化水平，提高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。NF-κB還可以與MAPK信號(hào)通路相互作用，影響乳腺癌細(xì)胞的耐藥性。MAPK信號(hào)通路包括ERK、JNK和p38MAPK等分支，它們?cè)诩?xì)胞的增殖、分化、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌中，NF-κB可以通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的耐藥。NF-κB可以上調(diào)MAPK信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，如Raf、MEK等，增強(qiáng)MAPK信號(hào)通路的活性。激活的MAPK信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致乳腺癌耐藥。由于NF-κB在乳腺癌耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，針對(duì)NF-κB介導(dǎo)的耐藥性，開(kāi)發(fā)了一系列潛在的治療策略。使用NF-κB抑制劑是一種重要的策略。如前文所述，IKK抑制劑可以阻斷IKK的活性，抑制IκBα的磷酸化和降解，從而阻止NF-κB的激活。研究表明，使用IKK抑制劑處理乳腺癌耐藥細(xì)胞后，NF-κB的活性受到抑制，耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)降低，細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增強(qiáng)。針對(duì)NF-κB二聚體與DNA結(jié)合的小分子抑制劑也在研究中，這些抑制劑可以阻止NF-κB與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的κB位點(diǎn)結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，從而克服乳腺癌耐藥。聯(lián)合治療也是一種有效的策略。將NF-κB抑制劑與化療藥物聯(lián)合使用，可以增強(qiáng)化療藥物的療效，克服耐藥性。在乳腺癌耐藥細(xì)胞中，聯(lián)合使用NF-κB抑制劑和阿霉素，比單獨(dú)使用阿霉素能夠更有效地抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。聯(lián)合使用NF-κB抑制劑與其他靶向藥物，如針對(duì)PI3K/Akt或MAPK信號(hào)通路的抑制劑，也可能具有協(xié)同作用，提高治療效果。雖然針對(duì)NF-κB介導(dǎo)的乳腺癌耐藥性的治療策略在研究中取得了一定進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。NF-κB抑制劑的特異性和安全性有待進(jìn)一步提高，部分抑制劑可能會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生不良影響。乳腺癌耐藥機(jī)制復(fù)雜，NF-κB只是其中一個(gè)重要因素，單一的NF-κB抑制劑可能無(wú)法完全克服耐藥性。因此，未來(lái)需要進(jìn)一步深入研究NF-κB在乳腺癌耐藥中的作用機(jī)制，開(kāi)發(fā)更加特異性和有效的NF-κB抑制劑，并探索聯(lián)合治療的最佳方案，以提高乳腺癌的治療效果。六、NF-κB影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制6.1NF-κB與相關(guān)信號(hào)通路的交互作用在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，NF-κB并非孤立發(fā)揮作用，而是與多種信號(hào)通路存在復(fù)雜的交互作用，這些交互作用共同調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。NF-κB與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路之間存在密切的交互調(diào)節(jié)。MAPK信號(hào)通路主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）三條分支，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等多種生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB可以通過(guò)多種方式激活MAPK信號(hào)通路。TNF-α刺激乳腺癌細(xì)胞后，激活的NF-κB能夠上調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TRAF2）的表達(dá)，TRAF2進(jìn)一步激活MAPK信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶，如Raf-1、MEK1/2等，最終導(dǎo)致ERK的磷酸化和激活。激活的ERK可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。NF-κB還可以通過(guò)調(diào)節(jié)上游信號(hào)分子，如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等，間接激活MAPK信號(hào)通路。EGFR被激活后，可通過(guò)Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活ERK。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB的激活可以上調(diào)EGFR的表達(dá)，增強(qiáng)EGFR信號(hào)通路的活性，進(jìn)而激活MAPK信號(hào)通路。MAPK信號(hào)通路也可以反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)NF-κB的活性。ERK、JNK和p38MAPK等可以通過(guò)磷酸化NF-κB的相關(guān)蛋白，如IκB激酶（IKK）、RelA（p65）等，調(diào)節(jié)NF-κB的激活和核轉(zhuǎn)位。在乳腺癌細(xì)胞中，p38MAPK的激活可以磷酸化IKKβ，增強(qiáng)IKK的活性，促進(jìn)IκBα的磷酸化和降解，從而激活NF-κB。這種NF-κB與MAPK信號(hào)通路之間的相互激活和調(diào)節(jié)，形成了一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。NF-κB與磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路也存在緊密的交互作用。PI3K/Akt信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活、代謝等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其異常激活與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在乳腺癌細(xì)胞中，NF-κB可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路。NF-κB可以上調(diào)PI3K的表達(dá)，增強(qiáng)其活性，進(jìn)而激活A(yù)kt?；罨腁kt可以磷酸化下游的多種蛋白，如糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等，這些蛋白參與細(xì)胞的增殖、存活和代謝等過(guò)程，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力增強(qiáng)。在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)NF-κB可以導(dǎo)致PI3K和Akt的磷酸化水平升高，細(xì)胞的增殖和遷移能力增強(qiáng)；而抑制NF-κB的活性，則可以降低PI3K和Akt的磷酸化水平，抑制細(xì)胞的增殖和遷移。PI3K/Akt信號(hào)通路也可以調(diào)節(jié)NF-κB的活性。Akt可以直接磷酸化IKKβ，增強(qiáng)IKK的活性，促進(jìn)IκBα的磷酸化和降解，從而激活NF-κB。Akt還可以通過(guò)磷酸化RelA（p65），促進(jìn)NF-κB的核轉(zhuǎn)位和轉(zhuǎn)錄活性。在乳腺癌細(xì)胞中，激活PI3K/Akt信號(hào)通路可以增強(qiáng)NF-κB的活性，上調(diào)其靶基因的表達(dá)。NF-κB與PI3K/Akt信號(hào)通路之間的交互作用，相互促進(jìn)，共同推動(dòng)乳腺癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和發(fā)展。NF-κB與Wnt信號(hào)通路在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也存在交互調(diào)控。Wnt信號(hào)通路在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化和腫瘤發(fā)生等過(guò)程中起著重要作用。在乳腺癌細(xì)胞中，W