急性心肌梗死的溶栓治療

急性冠狀動脈綜合癥(ACS)發(fā)病機制

斑塊破裂+血栓形成

ST段抬高者：基礎(chǔ)病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，〃紅血栓〃

ST段壓低者：基礎(chǔ)病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，〃白血栓〃

AMI治療歷程

1960s以前一保守治療，住院死亡率可高達30%

1960s—CCU有效治療心律失常，住院死亡率約為15%

1980s一冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率＜10%左右

1990s一直接PTCA及/或支架置入，住院死亡率5%左右

溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位

轉(zhuǎn)運時間及發(fā)作時間決定再灌注方式

轉(zhuǎn)運時間＜30分鐘:PCI

轉(zhuǎn)運時間＞60分鐘:溶栓

轉(zhuǎn)運時間30-60分鐘:若發(fā)作時間＜3小時:溶栓;若發(fā)作時間＞3小

時:PCI

就診時間至球囊時間＞90分鐘者：PQ優(yōu)勢盡失

溶栓治療的理論基礎(chǔ)

源于2個觀察：

1.AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高;Dewood(1980):AM124

小時內(nèi)冠造IRA閉塞者：＜6h為86%;8~12h為68%;12~24h為

64%

2.及時進行再灌注可中止心肌壞死的進程。

大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。

應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性

心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率下降。

凝血過程

3個步驟：①因子X激活成Xa,②因子口(凝血酶原)激活成口

a（凝血酶），③因子I（纖維蛋白原）激活成Ia（纖維蛋白）。

因子X的激活通過：

內(nèi)源性途徑（XU,XI,IX,VDI）;

外源性途徑（川，vn）。

血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用

纖溶過程

激活物（溶栓劑）

I

纖溶酶原—TT一一纖溶酶-抑制劑

I

纖維蛋白（纖維蛋白原）-一降解產(chǎn)物

溶栓劑分類

按對纖溶酶激活方式分為：

直接：t-PA,UKzscu-PAzAPSAC

間接:SK,SAK

按對纖維蛋白的選擇性分為：

選擇性：t-PA,scu-PA,SAK

非選擇性：SK,UK,APSAC

溶栓劑分代

第一代：UK,SK

第二代：t-PA,scu-PA

第三代：t-PA突變體等

各種溶栓劑簡介（第T弋）

鏈激酶（SK）

①由C組0溶血性鏈球菌產(chǎn)生

②半衰期10-33分鐘

③需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用）

④用法：150萬U,60分鐘靜滴

⑤抗原性，過敏反應(yīng)，低血壓

⑥FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原

各種溶栓劑簡介（第一代）

尿激酶（UK）

①腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取

②血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生u-PA,因而無抗原性

③非特異性纖溶激活劑

④用法：2.2萬U/kg,30分鐘靜滴

第一代溶栓劑

第一代溶栓劑是有效的溶栓藥，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的

特性（治療劑量時）。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài),

使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為〃纖溶酶原竊?。ㄍ蹈`）〃現(xiàn)

象，特別在使用SK時易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外

SK有抗原性（免疫原性）可導(dǎo)致耐藥及過敏反應(yīng)。SK非特異性激活補體

及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。

各種溶栓劑簡介（第二代）

茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物（APSAC）

①理論上有選擇性，臨床未證實

②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性

③有抗原性

各種溶栓劑簡介（第二代）

組織型纖溶酶原激活劑（t-PA,rt-PA）

①人血管內(nèi)皮合成

②絲氨酸類蛋白酶

③與纖維蛋白結(jié)合時活性加強（特異性）

④半衰期短5分鐘

⑤加速給藥法：100毫克67%頭30分鐘，33%后60分鐘

⑥TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘

各種溶栓劑簡介（第二代）

單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu-PA）

①1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前休

n-PA

野生型t-PA突變體

抗PAI-1能力比t-PA強

各種溶栓劑簡介（第三代）

TNK-tPA

改變t-PA分子3個部位而產(chǎn)生的新分子

半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，30~50毫克一次

纖維蛋白特異性較t-PA高

各種溶栓劑簡介（第三代）

葡激酶（SAK）

1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）

SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時才具纖溶活性（間接與特異性的

基礎(chǔ)）

血漿中SAK-纖溶酶原復(fù)合物被?2-抗纖溶酶抑制

對富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）

亦有抗原性

用法：20mg,30分鐘靜滴

各種溶栓劑的特性區(qū)別

指標(biāo)：

纖維蛋白的選擇性

抗原性

副作用

纖溶酶激活方式

價格

各種溶栓劑的特性區(qū)別

纖維蛋白選擇性：

+++:TNK-tPA.葡激酶、吸血蝠PA（vb-PA）

++:t-PA

+:r?PA、scu-PA、n-PA

-:SKUKAPSAC

各種溶栓劑的特性區(qū)別

抗原性：SK,葡激酶,APASC

激活方式：

直接：t-PA家族（rt-PA,TNK-tPA,rPA,nPA）,APSAC,UK,scu-PA

間接：SK,葡激酶,吸血蝠PA

各種溶栓劑的特性

PAI-1抗性：

Yes:TNK-tPA

No:rt-PA

葡激酶,

:r-PA,scu-PAznPA,vb-PA

是否基因改造：

是：rPA,TNK-tPA,nPA

否：rt-PA（重組）,葡激酶（重組）,scu?PA（重組）,vb-PA,SK,UK

各種溶栓劑的特性

副作用：共同點是出血。腦出血：nPA>t-PA>TNK-tPA

再堵

再堵后是否可溶栓，劑量如何？

溶栓劑給藥途往

冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少

劑量

SK:2萬U沖擊，2~4千U/分，再通后減半維持1小時，總量

25~50萬11

UK:4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時

靜脈用藥

適于所有纖溶劑

非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象

纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血

溶栓治療的適應(yīng)癥

①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘

②心電圖：ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高NO.lmv;新出現(xiàn)左束支阻滯

③癥狀出現(xiàn)時間：最好<6小時，次之6-12小時。212小時依情

況定

晚期通暢的益處：①作為形成側(cè)枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左

室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構(gòu)及擴張

當(dāng)然再灌注越早越好

溶栓治療的適應(yīng)癥

左傾

今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為：

①非常早期的AMI(<4h-6h)

②年齡<70歲或75歲者

右傾

另外，對以下病人仍未得到充分的溶栓治療：

1.>75歲者

2.<12h者

3.束支阻滯者(診斷AMI有疑問)

4.高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者

目前認(rèn)為：大多數(shù)這類患者可進行溶栓治療。

溶栓治療絕對禁忌癥

活動性出血

懷疑夾層A瘤

最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤(3mos)

出血性腦卒中史

6個月內(nèi)的缺血性腦卒中

<2周大手術(shù)或創(chuàng)傷

凝血功能障礙

一個月內(nèi)的胃腸出血.

溶栓治療相對禁忌癥

高血壓180/110mmHg#

活動性消化性潰瘍#

腦血管意外史

正用抗凝治療

延長CPR

DM出血性視網(wǎng)膜病

懷孕

心原性休克？

以往為絕對禁忌癥

溶栓過程中注意事項

爭分奪秒，越早越好

迅速詢問病史，有無禁忌癥

查相關(guān)化驗，凝血系統(tǒng)，血型

溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化

查心肌酶變化（10小時后2小時一次）

溶栓治療的療效

溶栓劑與安慰劑比較：

1994Lancet,薈萃分析，9個大臨床試驗

GISSI-1,ISAN,AIMS,ISIS-2,

ASSETzUSAM;ISIS-3,EMERAS,

andlatue

方法：隨機納入溶栓及安慰劑組

病例數(shù)：58600（總）

溶栓治療的療效

病例特點：

68%有ST段抬高，4%新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其

它ECG不正常者

62%6小時內(nèi)來醫(yī)院，90%患者＜75歲

20%OMI病史,75%為男性，10%伴DM

4%初始收縮期血壓＜100mmHg14%竇速（＞100次/分）

溶栓治療的療效

結(jié)果

1.從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所

有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。

2.越早溶栓獲益越大,每延緩1小時，死亡率增加2%e＞12h

溶栓者幾乎不獲益

3.年輕者獲益更大：按比例死亡率降低，獲益最大的為＜55歲

者，但絕對死亡率降低獲益最大者為55-74歲患者（病人比例

大）。＞75歲者按比例死亡率降低最少,但其絕對死亡率降低與＜55

歲者相似。

溶栓治療的療效

4.低血壓及心動過速者顯著獲益（與傳統(tǒng)觀念不同），因而溶栓治

療實用于這些患者，特別在無急診PTCA之可能的情況下。

5.有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。

6.從絕對死亡率降低的角度看4h內(nèi)溶栓者每1000人可多救活

約30人。6h內(nèi)溶栓者,每1000人可多救活約20人

7.溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于0-1

天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個人中，2例死亡，1例嚴(yán)重致殘，

1例不殘。年齡大者易發(fā)牛腦出血

＜55歲者，腦出血的增加可以忽略不計

溶栓治療的療效

溶栓劑與溶栓劑之間的比較

3個較早臨床試驗直接對比了不同溶栓劑之間的療效

GISSI-2研究

方法：20000例患者隨機分為t-PAQOOmg）組或SK（150萬U）組,

同時第2次隨機分為肝素組Q2500U皮下Bid）或安慰劑組

所有患者接受阿司匹林治療36%接受p-阻滯劑

結(jié)果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.

溶栓治療的療效

ISIS-3研究：

方法：46000例患者隨機分為SK,APSAC或t-PA組

結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3%

出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組（分別為

0.7%0.6%及0.3%）

溶栓治療的療效

GUSTO-1研究:

唯一證實t-PA治療后死亡率低于SK者的試驗

41021例患者隨機分為4組：①SK組（150萬U）+皮下肝素②SK

+靜脈肝素③加速t-PA療法+靜脈肝素④SK+t-PA+靜脈肝素

加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予,剩余

1/3在后1小時給予

溶栓治療的療效

結(jié)果-

1.t-PA死亡率（30天）為6.3%,而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%

及7.0%

2.腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3%,t-PA組1.55%

3.亞組分析：年齡＜75歲及前壁心梗者受益最大

4.盡管t-PA組腦卒中的發(fā)牛率在＞75歲的患者中較高"日該組

的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點仍低于SK組

溶栓治療的療效

GUSTO造影亞組（2431例）研究顯示：

1.t-PA組IRA通暢率（81%）高于SK組（57%,P=0.001）

2.90'TIMI3級血流t-PA組亦明顯高于SK組（分別為54%及

31%）

溶栓治療的療效

而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系：

閉塞組死亡率為8.9%

TIMI-2級血流組為7.4%

TIMI-3級血流組為4.4%,顯著低于前2組

其它研究亦證實血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿意的溶栓

治療的目的是追求正常的血流再灌注（TIMI3級）的原因

溶栓治療的療效

第三代溶栓劑與第二代比較：總體來說

TIMI3級分別為60%和50%

病死率相近

TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射

TNK-t-PA腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低（與t-

PA比較）

相反，n-PA（lanoteplase）,纖維蛋白特異性稍差（與t-PA比較），

腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。

溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn)

①ST段2小時內(nèi)或其間每半小時下降50%

②胸痛2小時緩解70%以上

③2小時內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓

④酶峰提前：CK-MB<14小時;CK<16小時

溶栓再通標(biāo)準(zhǔn)

再通冠造標(biāo)準(zhǔn)

TIMI0級：無造影劑通過

TIMI1級：有造影劑通過病變

TIMI2級：可充盈整根血管，但血流慢

TIMI3級：可充盈整根血管,血流正常。這才是治療的目標(biāo)

心肌組織灌注的概念

再灌注的益處

①再灌注后疼痛消失

②急、慢性心衰發(fā)生率下降

③增加運動耐量

④更重要的降低急性期及遠期死亡率

再灌注損傷的預(yù)防

①抗自由基,動物試驗有效，臨床無效；

②抗炎，正在研究之中。

無再流（低再流）：微血栓及缺血-再灌注損傷

再灌注的嚴(yán)格定義：開始治療后90分鐘及癥狀開始后12小E寸恢

復(fù)正常的冠脈血流（TIMI3級）

4-6小時內(nèi)：溶栓效果好，栓子短而易碎（Fragile）

8-12小時或更長者：栓子變長及〃機化〃（Organized）,溶栓效

果差

溶栓治療副作用

溶栓的最大副作用（危險）是出血（約2%-5%），但更大的危險是溶

栓失?。s35%-55%）

多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多

盧頁內(nèi)出血的發(fā)生率:SK:0.1-0.4%,tPA家族06-1.2%,2?3倍

于前者

易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦

溶栓治療的輔助治療

輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是

后者。

再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶，部分

溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴(yán)重殘余狹窄，高剪切力，

溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由

凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI-1

對抗溶栓

溶栓劑激活上述過程一再堵

溶栓治療的輔助治療

因此，溶栓過程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段

①阿司匹林已證明有效

②而肝素效果尚有爭議一增加出血并發(fā)癥

③凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效（可能再通率增加，但出

血率亦增加）

④低分子肝素正在研究當(dāng)中，亦有爭議，n期臨床證實其比普通肝

素再通率高，再堵率低，正待in期證實，

溶栓治療的輔助治療

GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高

以前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Re。pro)+半量溶栓劑(rt-

pA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注,并且易化介入治療。2個

大型臨床試驗(3期)正在驗證其有效性和安全性(GUSTO-IVAMI

andASSENT-3)

溶栓治療的局限性

盡管溶栓治療已有較大進展，但充分而滿意的再灌注率，即使用

最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI3級血流者不超過60%,而顱內(nèi)出血發(fā)

生率在1%左右，嚴(yán)重出血并發(fā)癥在5%左右

與溶栓有關(guān)的介入治療的概念

直接PCI(PrimnryPCI)

不進行溶栓而直接PCIO有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療的最

佳選擇。

延遲PCI

溶栓后1-7天對具有殘余狹窄病變進行的PCI,安全，可改善左

室功能，對仍有缺血證據(jù)或多支病變者可能更有益。

與溶栓有關(guān)的介入治療的概念

即刻PCI

溶栓成功后立即對嚴(yán)重殘余狹窄行PQ,