生物制藥企業(yè)GMP合規(guī)檢查清單一、前言生物制藥（如疫苗、單抗、重組蛋白、細(xì)胞治療產(chǎn)品等）因其產(chǎn)品的生物活性、復(fù)雜性及易變性，對(duì)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的要求更嚴(yán)格。合規(guī)檢查需覆蓋廠房設(shè)施、物料管理、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制、文件追溯等全生命周期，確保產(chǎn)品“安全、有效、質(zhì)量可控”。本清單結(jié)合FDA21CFRPart11、EMAAnnex1（無菌藥品）、NMPA《生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等要求，梳理關(guān)鍵檢查節(jié)點(diǎn)，供企業(yè)內(nèi)審或迎檢參考。二、廠房與設(shè)施：合規(guī)性基礎(chǔ)1.潔凈區(qū)設(shè)計(jì)與布局檢查點(diǎn)1：潔凈區(qū)級(jí)別劃分是否符合產(chǎn)品工藝要求（如無菌產(chǎn)品需A級(jí)/B級(jí)核心區(qū)，非無菌生物制品需C級(jí)/D級(jí)）？要求：A級(jí)區(qū)（如無菌灌裝線）需單向流，風(fēng)速0.36-0.54m/s；B級(jí)區(qū)（如無菌配制）需亂流，換氣次數(shù)≥25次/小時(shí)；壓差控制符合“高潔凈級(jí)區(qū)向低潔凈級(jí)區(qū)”正壓（≥10Pa）。檢查點(diǎn)2：是否設(shè)置物理隔離防止交叉污染（如不同產(chǎn)品/批次的生產(chǎn)區(qū)域、物料通道與人員通道分開）？示例：細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)與單抗生產(chǎn)區(qū)需完全獨(dú)立，避免病毒載體或細(xì)胞株交叉污染。檢查點(diǎn)3：潔凈區(qū)是否配備足夠的清潔/消毒設(shè)施（如在線清洗CIP、在線滅菌SIP系統(tǒng)）？2.環(huán)境監(jiān)測(cè)（EMS）檢查點(diǎn)4：是否制定環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃（涵蓋空氣、表面、人員）？要求：A級(jí)區(qū)每小時(shí)監(jiān)測(cè)粒子計(jì)數(shù)（≥0.5μm和≥5μm），每天監(jiān)測(cè)浮游菌（≤1CFU/m3）、沉降菌（≤1CFU/4小時(shí)）；B級(jí)區(qū)每周監(jiān)測(cè)粒子計(jì)數(shù)，每天監(jiān)測(cè)浮游菌（≤10CFU/m3）。檢查點(diǎn)5：環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是否及時(shí)趨勢(shì)分析（如用控制圖判斷是否有異常趨勢(shì)）？示例：若連續(xù)3次監(jiān)測(cè)到B級(jí)區(qū)浮游菌超過預(yù)警限，需啟動(dòng)偏差調(diào)查。檢查點(diǎn)6：清潔/消毒程序是否驗(yàn)證（如消毒劑的效力、輪換方案）？3.公用系統(tǒng)檢查點(diǎn)7：純化水（PW）、注射用水（WFI）系統(tǒng)是否符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)（如WFI的電導(dǎo)率≤1.3μS/cm，內(nèi)毒素≤0.25EU/ml）？要求：PW系統(tǒng)每周監(jiān)測(cè)微生物（≤100CFU/ml），WFI系統(tǒng)每天監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素。檢查點(diǎn)8：壓縮空氣、氮?dú)庀到y(tǒng)是否過濾（如終端安裝0.22μm除菌過濾器）？檢查點(diǎn)9：冷鏈系統(tǒng)（如2-8℃冷庫、-20℃freezer）是否驗(yàn)證（如溫度分布均勻性、斷電續(xù)航能力）？三、設(shè)備與工藝裝備：過程可控性保障1.關(guān)鍵設(shè)備管理檢查點(diǎn)10：關(guān)鍵設(shè)備（如生物反應(yīng)器、層析系統(tǒng)、無菌灌裝機(jī)）是否列入“關(guān)鍵設(shè)備清單”？要求：清單需包含設(shè)備名稱、編號(hào)、用途、校準(zhǔn)周期、維護(hù)責(zé)任人。檢查點(diǎn)11：設(shè)備校準(zhǔn)是否符合SOP（如pH計(jì)、溶氧儀每3個(gè)月校準(zhǔn)1次，天平每年校準(zhǔn)1次）？驗(yàn)證：校準(zhǔn)記錄需有授權(quán)人員簽字，校準(zhǔn)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)需溯源至國家基準(zhǔn)。檢查點(diǎn)12：設(shè)備清潔驗(yàn)證是否覆蓋最難清潔部位（如生物反應(yīng)器的攪拌軸、層析柱的柱頭）？要求：殘留限度需基于毒理學(xué)數(shù)據(jù)（如API殘留≤10ppm，清潔劑殘留≤1ppm）。2.工藝裝備驗(yàn)證檢查點(diǎn)13：生物反應(yīng)器是否完成IQ（安裝確認(rèn)）、OQ（運(yùn)行確認(rèn)）、PQ（性能確認(rèn)）？示例：PQ需驗(yàn)證溫度（±0.5℃）、pH（±0.1）、溶氧（±5%）的控制能力。檢查點(diǎn)14：無菌灌裝機(jī)是否完成培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)（MediaFill）？要求：每6個(gè)月進(jìn)行1次，批量≥1000瓶，污染率≤0.1%（FDA要求）。檢查點(diǎn)15：凍干機(jī)是否驗(yàn)證凍干曲線（如預(yù)凍溫度、升華速率、解析干燥溫度）？四、物料與供應(yīng)商：源頭質(zhì)量控制1.物料分類與管理檢查點(diǎn)16：物料是否按“原料（如細(xì)胞株、培養(yǎng)基）、輔料、包裝材料”分類管理？要求：細(xì)胞株需標(biāo)注“代次”“來源”“檢定日期”，培養(yǎng)基需標(biāo)注“有效期”“存儲(chǔ)條件”。檢查點(diǎn)17：冷鏈物料（如血清、病毒載體）是否有溫度記錄（從供應(yīng)商到倉庫的全程追溯）？檢查點(diǎn)18：不合格物料是否隔離并標(biāo)識(shí)（如“不合格”“待銷毀”）？2.供應(yīng)商審計(jì)檢查點(diǎn)19：關(guān)鍵物料（如細(xì)胞株、層析樹脂）的供應(yīng)商是否經(jīng)過現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)？要求：審計(jì)內(nèi)容包括供應(yīng)商的GMP合規(guī)性、質(zhì)量控制能力、物料穩(wěn)定性。檢查點(diǎn)20：供應(yīng)商變更是否評(píng)估（如更換培養(yǎng)基供應(yīng)商，需驗(yàn)證對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響）？檢查點(diǎn)21：物料追溯系統(tǒng)是否有效（如通過批號(hào)追溯至供應(yīng)商、生產(chǎn)批次、檢驗(yàn)記錄）？五、生產(chǎn)過程：核心環(huán)節(jié)管控1.細(xì)胞培養(yǎng)與發(fā)酵檢查點(diǎn)22：細(xì)胞株傳代次數(shù)是否控制在規(guī)定范圍內(nèi)（如CHO細(xì)胞傳代≤50代）？驗(yàn)證：需檢測(cè)傳代過程中的細(xì)胞活力、形態(tài)、遺傳穩(wěn)定性（如STR分型）。檢查點(diǎn)23：發(fā)酵工藝參數(shù)（如溫度、pH、溶氧、攪拌速度）是否實(shí)時(shí)監(jiān)控并記錄？要求：偏離工藝參數(shù)（如溫度超過±1℃）需立即報(bào)警并啟動(dòng)偏差處理。檢查點(diǎn)24：中間產(chǎn)品（如發(fā)酵液）是否按SOP檢測(cè)（如細(xì)胞密度、活率、目標(biāo)蛋白表達(dá)量）？2.純化與精制檢查點(diǎn)25：層析柱的使用次數(shù)是否控制（如ProteinA柱≤200次）？驗(yàn)證：每批使用后需檢測(cè)柱效（如理論塔板數(shù)、不對(duì)稱因子），若下降超過10%需更換。檢查點(diǎn)26：病毒去除/滅活步驟（如低pH處理、納米過濾）是否驗(yàn)證？要求：病毒去除率≥4log，滅活率≥6log（如HIV、HCV）。檢查點(diǎn)27：超濾/透析步驟是否控制蛋白濃度、內(nèi)毒素（如內(nèi)毒素≤0.5EU/mg）？3.無菌生產(chǎn)檢查點(diǎn)28：無菌操作人員是否經(jīng)過培訓(xùn)（如無菌更衣、手套消毒、避免交叉污染）？驗(yàn)證：每季度進(jìn)行1次無菌操作考核（如模擬灌裝試驗(yàn)）。檢查點(diǎn)29：無菌產(chǎn)品的容器/密封系統(tǒng)是否驗(yàn)證（如西林瓶的氣密性、膠塞的相容性）？檢查點(diǎn)30：生產(chǎn)過程中的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)是否評(píng)估（如不同產(chǎn)品共用設(shè)備的清潔驗(yàn)證）？六、質(zhì)量控制：放行的最后防線1.檢驗(yàn)方法與標(biāo)準(zhǔn)檢查點(diǎn)31：檢驗(yàn)方法（如HPLC測(cè)純度、ELISA測(cè)potency）是否驗(yàn)證？要求：驗(yàn)證內(nèi)容包括準(zhǔn)確性、精密度、線性、范圍、檢測(cè)限、定量限。檢查點(diǎn)32：中間產(chǎn)品/成品的檢驗(yàn)是否符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（如單抗的純度≥98%，potency≥90%）？檢查點(diǎn)33：標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品是否溯源至國際標(biāo)準(zhǔn)（如WHO標(biāo)準(zhǔn)品）？2.實(shí)驗(yàn)室管理檢查點(diǎn)34：實(shí)驗(yàn)室設(shè)備（如HPLC、質(zhì)譜儀）是否校準(zhǔn)？檢查點(diǎn)35：實(shí)驗(yàn)記錄是否完整（如檢驗(yàn)日期、操作人員、儀器編號(hào)、結(jié)果判斷）？檢查點(diǎn)36：OOS（檢驗(yàn)結(jié)果異常）是否按流程處理（如重復(fù)檢驗(yàn)、調(diào)查原因、采取糾正措施）？3.產(chǎn)品放行檢查點(diǎn)37：產(chǎn)品放行是否由質(zhì)量負(fù)責(zé)人（QP）簽字？檢查點(diǎn)38：放行前是否審核所有記錄（批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、偏差記錄、變更記錄）？檢查點(diǎn)39：產(chǎn)品標(biāo)簽是否符合要求（如藥品名稱、批號(hào)、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、注冊(cè)證號(hào)）？七、文件與數(shù)據(jù)：合規(guī)性證據(jù)1.文件管理檢查點(diǎn)40：SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）是否覆蓋所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)、檢驗(yàn)、清潔、偏差處理）？要求：SOP需有版本控制，修改后需重新審批并培訓(xùn)。檢查點(diǎn)41：批生產(chǎn)記錄（BPR）是否實(shí)時(shí)填寫（如操作完成后立即記錄，不得事后補(bǔ)寫）？檢查點(diǎn)42：文件歸檔是否符合要求（如批記錄保存至產(chǎn)品有效期后1年，且至少5年）？2.數(shù)據(jù)完整性檢查點(diǎn)43：計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（如LIMS、PLC、電子簽名）是否驗(yàn)證？要求：符合FDA21CFRPart11，數(shù)據(jù)可追溯、不可篡改、有審計(jì)trail。檢查點(diǎn)44：手工記錄是否清晰（如用鋼筆填寫，修改需劃改并簽字）？檢查點(diǎn)45：數(shù)據(jù)備份是否定期進(jìn)行（如每天備份，異地存儲(chǔ)）？八、偏差與變更：持續(xù)改進(jìn)機(jī)制1.偏差處理檢查點(diǎn)46：偏差是否及時(shí)報(bào)告（如發(fā)現(xiàn)偏差后24小時(shí)內(nèi)提交偏差報(bào)告）？檢查點(diǎn)47：偏差調(diào)查是否徹底（如用5W1H法分析原因，避免“人為錯(cuò)誤”等籠統(tǒng)結(jié)論）？檢查點(diǎn)48：糾正措施（CAPA）是否有效（如偏差重復(fù)發(fā)生需升級(jí)調(diào)查）？2.變更管理檢查點(diǎn)49：變更是否分類（如微小變更、重大變更）？示例：更換包裝材料的供應(yīng)商屬于重大變更，需提交補(bǔ)充申請(qǐng)；調(diào)整清潔程序的時(shí)間屬于微小變更，需內(nèi)部審核。檢查點(diǎn)50：變更評(píng)估是否覆蓋質(zhì)量、安全、有效性（如變更工藝參數(shù)需驗(yàn)證對(duì)產(chǎn)品potency的影響）？檢查點(diǎn)51：變更實(shí)施后是否跟蹤（如連續(xù)3批產(chǎn)品的質(zhì)量檢測(cè)）？九、人員與培訓(xùn)：合規(guī)的核心要素1.人員資質(zhì)檢查點(diǎn)52：關(guān)鍵崗位人員（如生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、QP）是否具備相關(guān)專業(yè)背景（如生物工程、藥學(xué)）？檢查點(diǎn)53：人員健康檔案是否完整（如每年體檢，無傳染病）？2.培訓(xùn)管理檢查點(diǎn)54：新員工是否經(jīng)過GMP培訓(xùn)（如法規(guī)、SOP、偏差處理）？檢查點(diǎn)55：在崗員工是否定期培訓(xùn)（如每年至少1次GMPrefresher培訓(xùn)）？檢查點(diǎn)56：培訓(xùn)效果是否評(píng)估（如考試、實(shí)操考核）？十、總結(jié)：從“被動(dòng)合規(guī)”到“主動(dòng)管控”GMP合規(guī)不是一次性檢查，而是持續(xù)改進(jìn)的過程。企業(yè)需建立“內(nèi)審-管理評(píng)審-CAPA”的閉環(huán)機(jī)制，定期評(píng)估合規(guī)狀態(tài)，及時(shí)解決問題。例如