失眠的藥物治療最新版

一、失眠的藥物治療

（一）苯二氮草受體激動劑BZRAs

國內(nèi)常用于治療失眠的BZDs還包括艾司嗖侖、阿普坐

侖、勞拉西泮、地西泮、奧沙西泮、氯硝西泮，其中艾司嘎

侖是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)用于失眠治

療的BZDso

肝腎功能損害、重癥肌無力、路易體癡呆、中重度阻塞

性睡眠呼吸暫停患者禁用BZDs（A級證據(jù)I級推薦）

主要包括哇優(yōu)坦、扎來普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。

扎來普隆半衰期小于lh,適用于治療入睡困難。哇嗽坦半衰

期小于0.7~3.5h,能夠快速誘導(dǎo)睡眠，治療入睡困難和睡

眠維持障礙，使用時應(yīng)防護跌倒及異態(tài)睡眠的發(fā)生。

右佐匹克隆和佐匹克隆半衰期小于6h,比嗖此坦有更

好的睡眠維持作用。長期應(yīng)用時，扎來普隆對認(rèn)知和心理

運動的影響少于唾比坦和佐匹克隆c

BZDs與BZDs催眠療效類似，但是藥物依賴的風(fēng)險較傳

統(tǒng)BZDs低。由于non-BZDs半衰期相對較短，次日殘余效

應(yīng)低，一般不產(chǎn)生日間困倦，因此non-BZDs治療失眠安

全、有效，無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（A級證據(jù)，I級推薦）

3.新型苯二氮草受體激動劑地達西尼：

為Y-氨基丁酸A型（GABAA）受體的部分正向別

構(gòu)調(diào)節(jié)劑，選擇性作用于a1亞基，部分激動GABAA受體。

地達西尼達峰時間約lh,半衰期約4h,適用于入睡困難和

睡眠維持困難，可以改善日間疲勞，不影響日間功能。地達

西尼治療失眠的研究結(jié)果顯示，其能縮短入睡時間和增加總

睡眠時間，增加N2期睡眠，改善日間思睡。（短期應(yīng)用A級

證據(jù)，I級推薦）

（二）雙食欲素受體拮抗劑

目前已經(jīng)進入臨床的3種雙重食欲素受體拮抗劑DORA

藥物包括：蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生。DORA能

顯著改善患者的主觀入睡時間、總睡眠時間、延長快速眼球

運動REM睡眠持續(xù)時間，改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。DORA

無次日殘留，對認(rèn)知及呼吸影響小，均可應(yīng)用于有輕中度慢

性阻塞性肺病COPD和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征OSAS的失

眠患者。

1蘇沃雷生劑量為10mg或20mg,睡前口服，達峰時

間一般為2.0~3.5h,半衰期為12?15h其主要的不良反應(yīng)

是次日日間思睡。蘇沃雷生可治療阿爾茨海默病患者的失眠

及急性腦卒中患者的主觀失眠，不引起澹妄（B級證據(jù)，I

級推薦

2萊博雷生劑量為5mg或10mg,達峰時間一般為1~3

h,半衰期為17~19h。萊博雷生可以明顯提高睡眠效率，縮

短睡眠潛伏期和失眠患者的睡眠后覺醒時間，安全性和耐受

性良好（A級證據(jù)，I級推薦）

3達利雷生劑量為25mg或50mg,睡前30min口服，

達峰時間一般為「2h,半衰期為8h,常用劑量為50mg,

特殊人群每日25mgo50mg達利雷生可改善夜間睡眠和日

間功能，日間思睡發(fā)生比例低（A級證據(jù)，I級推薦）

（三）褪黑素和褪黑素受體激動劑

褪黑素僅用于晝夜節(jié)律失調(diào)型睡眠覺醒障礙，如晝夜節(jié)

律延遲綜合征及時差變化所致失眠的短期應(yīng)用，不建議作

為常規(guī)藥物治療失眠。褪黑素緩釋片（2mg）在歐洲被批準(zhǔn)

用于55歲以上中老年人群失眠的治療（B級證據(jù)，I級推薦）

常用給藥方法和劑量是入睡時間前的2?3h服用0.3?5.0mg。

用于晝夜節(jié)律失調(diào)所致的以入睡困難為主要表現(xiàn)的失

眠（A級證據(jù)，II級推薦）褪黑素受體激動劑無依賴性及成

癮性、無戒斷癥狀及無呼吸抑制作用，次日殘留作用少，適

合用于合并存在睡眠呼吸障礙及C0PD的失眠患者。

特斯美爾通是唯一一個被美國FDA批準(zhǔn)用于非24h

晝夜節(jié)律睡眠障礙治療的藥物。阿戈美拉?。╝gomelatine）

同時具有激動褪黑素受體作用及5-羥色胺2C受體拮抗作

用，可改善患者的入唾困難等癥狀，縮短唾眠潛伏期，改善

睡眠效率，增加N3期睡眠，無藥物依賴性且同時有抗抑郁

的作用，尤其適用于失眠合并抑郁情緒的患者，但乙型肝炎

/丙型肝炎病毒攜帶者、肝功能損害者禁用（B級證據(jù)，II

級推薦）

（四）抗組胺H1受體藥物

抗組胺H1受體藥物，可穿過血腦屏障，與腦部的H1受

體結(jié)合，作為非處方藥物用于妊娠嘔吐的治療，通過對中樞

神經(jīng)活動的抑制起到鎮(zhèn)靜催眠作用，也可改善妊娠患者的失

眠，應(yīng)慎用于重癥肌無力及青光眼的患者，可能加重澹妄,

甚至增加死亡率。

多西拉敏：乙醇胺類的H1抗組胺藥，具有鎮(zhèn)靜作用，

可縮短睡眠潛伏期，用于急性失眠的治療。推薦劑量為

7.5~25.0mg,達峰時間為2h,半衰期約10h。多西拉敏

作為非處方藥，對孕早期婦女進行的充分嚴(yán)格的對照研究中

未見其對胎兒產(chǎn)生損害，因此可以在妊娠期使用（B級證據(jù)，

I級推薦）。苯海拉明：為乙醇胺的衍生物。苯海拉明作

為非處方H1抗組胺藥，用于妊娠嘔吐的治療，也可改善妊

娠患者的失眠，推薦劑量為睡前口服25?50mg（B級證據(jù)，

I級推薦）

（五）具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物

L多塞平：小劑量多塞平（3~6mg/d）空腹服用，因其

半衰期受食物影響而明顯延遲（B級證據(jù)，I級推薦）具有

明顯的抗組胺作用，用于治療以睡眠維持困難為特征的失眠。

可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠，閉角型青光眼或

尿潴留患者慎用。

2.曲哇酮：小劑量曲哇酮（25^150mg/d），唾前1h

給藥，可拮抗5-羥色胺2A受體、中樞a1受體和H1受

體，縮短睡眠潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，增加睡眠維持

時間，能增加慢波睡眠，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，不會造成

白天困俵。曲嘎酮可提高患者主觀睡眠質(zhì)量，失眠患者耐受

性良好（A級證據(jù)，II級推薦）

3,米氮平：米氮平3.75^15.00mg能快速鎮(zhèn)靜，改善

睡眠，增加慢波睡眠，有助于睡眠持續(xù)，對REM睡眠潛伏期

及REM睡眠持續(xù)時間影響較小，適用于淺睡眠增加、早醒

及失眠伴焦慮抑郁的患者（C級證據(jù)，II級推薦）。但可引

起或加重RLS、噩夢，其半衰期長，易出現(xiàn)白天困倦，長期

應(yīng)用易出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)

（六）抗抑郁藥物與BZRAs聯(lián)合應(yīng)用

失眠患者常伴有抑郁焦慮，二者互為因果。選擇性5

-羥色胺再攝取抑制劑SSRI通過治療抑郁和焦慮

改善失眠，在用藥初期可能有激越反應(yīng)，部分SSRI能夠延

長睡眠潛伏期，增加睡眠中的覺醒時間，減少睡眠總時間和

降低睡眠效率，減少慢波睡眠，增加某些患者的周期性肢體

運動，甚至加重失眠。

早期聯(lián)合應(yīng)用SSRK5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取

抑制劑（SNRI）和短效BZRAs（如嗖毗坦、佐匹克隆或右

佐匹克隆）可快速緩解失眠，提高患者對SSRI、SNRI的依

存性。鹽酸曲嘎酮可以改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠連續(xù)性，和短效

BZRAs（如嚶口比坦、佐匹克隆或者右佐匹克?。┞?lián)合使用提

高依存性。多塞平、小劑量米氮平具有鎮(zhèn)靜作用，一般不需

要聯(lián)用BZRAs類藥物（B級證據(jù)，II級推薦）。

（七）具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥

部分抗精神病藥物因抗組胺機制而具有鎮(zhèn)靜作用，如：

喳硫平、奧氮平、氯氮平等，這些藥物能夠增加總睡眠時間、

改善睡眠結(jié)構(gòu)、減少睡眠中覺醒時間?？紤]到其不良反應(yīng)，

尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議無精神疾病的失眠患者使用此

類藥物（D級證據(jù)，I級推薦）0

在具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥物中，首選小劑量喳硫平,

其鎮(zhèn)靜效果較好，安全性高（B級證據(jù)，I級推薦）

（A）麻醉類藥物

右美托咪定是一種&2腎上腺素能受體激動劑，能顯

著改善睡眠效率，增加N2期睡眠。右美托咪定輸注，主要

當(dāng)其他治療無效時，用于重癥、難治性失眠患者的治療，由

麻醉科醫(yī)師酌情應(yīng)用。

（九）藥物治療的推薦方案

1給藥方式：鎮(zhèn)靜催眠藥物每晚睡前口服1次，稱為連

續(xù)治療。若非每晚服用，比如每周選擇數(shù)晚服藥而不是連續(xù)

每晚用藥則稱為間歇治療。推薦間歇給藥治療的頻率為每周

3~5次,“按需”服用。

苯二氮草類和非苯二氮草類根據(jù)睡眠需求“按需”服藥

的標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）預(yù)期入睡困難時，建議就寢前5~10min

服用；（2）根據(jù)夜間睡眠的需求，上床后30min仍不能

入睡時，立即服用；（3））夜間醒來無法再次入睡，且距

預(yù)期起床時間＞5h,可以服用短半衰期藥物；（4）根據(jù)次

日日間活動的需求于睡前服用。對慢性失眠患者推薦使用

non-BZDs間歇治療。具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑和褪黑素受

體激動劑于睡前服用。抗抑郁劑一般不采用間歇給藥或按需

用藥的方式。

2.療程：少數(shù)藥物，如嗖口比坦、右佐匹克隆、雷美替胺

具備長期應(yīng)用的臨床證據(jù)，但考慮到潛在的成癮問題，仍建

議盡可能短期使用，一般不超過4周，超過4周需重新評估，

必要時變更干預(yù)方案或者根據(jù)患者睡眠改善狀況采用間歇

治療C

3.變更藥物指征：（1）推薦的治療劑量無效；（2）產(chǎn)

生耐受性；（3）不良反應(yīng)嚴(yán)重；（4）與治療其他疾病的藥

物有相互作用；（5）成癮的高危人群。

4.終止治療：當(dāng)患者感覺能夠自我控制睡眠時，可考慮

逐漸停藥。如失眠與其他疾?。ㄈ缫钟舭Y等）或生活事件相

關(guān)，當(dāng)病因去除后，應(yīng)考慮停用鎮(zhèn)靜催眠藥物。需要注意，

長期接受失眠藥物連續(xù)治療的患者應(yīng)當(dāng)避免突然終止藥物

治療，否則導(dǎo)致失眠反彈和嚴(yán)重的精神癥狀。

常用的減量方法包括逐步減少用藥量（每2周減少1/4）

和變更連續(xù)治療為間歇治療。

5.藥物治療無效時的處理方案：當(dāng)規(guī)范的藥物治療無法

獲得滿意效果時，應(yīng)將認(rèn)知行為干預(yù)和物理治療（TES和TMS）

作為添加或替代治療手段。

二推薦意見

失眠患者藥物治療的具體策略（可視為序貫方案）：

（1）首選non-BZDs/新型BZRAs,如哇此坦、右佐匹

克隆、扎來普隆、地達西尼；如首選藥物無效或無法依從,

更換為另一種non-BZDs或褪黑素受體激動劑（A級證據(jù),

I級推薦）。

（2）首選雙食欲素受體拮抗劑（蘇沃雷生/萊博雷生/

達利雷生），食欲素受體拮抗劑由于其非成癮性，已成為失

眠治療的新靶點藥物（A級證據(jù)，I級推薦）。

（3）非處方藥如抗組胺藥常被失眠患者用于自我調(diào)節(jié)

失眠，但臨床上并不推薦使用。

（4）添加具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗