骨質(zhì)疏松安全用藥與新藥臨床指導(dǎo)意見引言骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨病，易導(dǎo)致脆性骨折（如椎體、髖部、腕部骨折）。全球約2億人受其影響，我國50歲以上人群患病率達(dá)19.2%，其中絕經(jīng)后女性高達(dá)32.1%[1]。脆性骨折不僅降低患者生活質(zhì)量，還增加死亡風(fēng)險(xiǎn)（如髖部骨折1年內(nèi)死亡率約15%-20%）。因此，規(guī)范骨質(zhì)疏松用藥、保障用藥安全是臨床管理的核心目標(biāo)。本文基于最新指南（如2023年《中國骨質(zhì)疏松癥診療指南》、2022年《美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）骨質(zhì)疏松指南》），結(jié)合臨床實(shí)踐，從基礎(chǔ)用藥安全管理、新藥臨床應(yīng)用、特殊人群調(diào)整、用藥監(jiān)測(cè)與不良反應(yīng)處理等方面，提供專業(yè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹笇?dǎo)意見，旨在為臨床醫(yī)生提供實(shí)用的決策依據(jù)。一、骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)用藥的安全管理基礎(chǔ)用藥是骨質(zhì)疏松治療的“基石”，包括鈣劑、維生素D（骨健康基本補(bǔ)充劑）和雙膦酸鹽（一線抗吸收藥物）。其安全應(yīng)用需遵循“劑量合理、監(jiān)測(cè)規(guī)范、規(guī)避禁忌”的原則。（一）鈣劑與維生素D：基礎(chǔ)補(bǔ)充的安全規(guī)范1.鈣劑：補(bǔ)充需“適量”，避免過量作用機(jī)制：維持血鈣平衡，為骨形成提供原料。選擇與劑量：優(yōu)先選擇元素鈣含量高、吸收率高的制劑：如碳酸鈣（元素鈣占40%，推薦劑量為每日____mg元素鈣）、檸檬酸鈣（元素鈣占21%，適用于胃酸缺乏或腎結(jié)石患者）。避免使用活性鈣（如牡蠣鈣），因其含重金屬風(fēng)險(xiǎn)。服用方法：隨餐服用（食物中的脂肪可促進(jìn)鈣吸收）；避免與咖啡、茶、菠菜等同服（含草酸、鞣酸，影響鈣吸收）；分2-3次服用（單次大劑量鈣吸收效率低）。安全注意事項(xiàng)：高鈣血癥禁用（如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移）；腎結(jié)石患者（尤其是草酸鈣結(jié)石）需限制鈣劑（每日元素鈣≤1000mg）；長(zhǎng)期過量補(bǔ)充（>2000mg/日）可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[2]。2.維生素D：需“個(gè)體化”補(bǔ)充，監(jiān)測(cè)血藥濃度作用機(jī)制：促進(jìn)腸道鈣吸收，調(diào)節(jié)骨代謝。選擇與劑量：普通人群：每日補(bǔ)充維生素D?____IU（適用于維生素D充足者）；維生素D缺乏者（血25羥維生素D<30ng/ml）：需大劑量補(bǔ)充（如每周____IU，持續(xù)8-12周），隨后改為維持量（每日____IU）；慢性腎?。–KD）患者：因腎臟無法將維生素D轉(zhuǎn)化為活性形式，需使用活性維生素D（如骨化三醇，0.25-0.5μg/日），并監(jiān)測(cè)血鈣、血磷。監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血25羥維生素D[25(OH)D]是評(píng)估維生素D狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)范圍為30-50ng/ml（____nmol/L）；活性維生素D（如骨化三醇）需監(jiān)測(cè)血鈣、血磷（避免高鈣血癥）。安全注意事項(xiàng)：維生素D過量（25(OH)D>100ng/ml）可引起高鈣血癥、腎功能損害；與抗驚厥藥（如苯妥英）、糖皮質(zhì)激素合用需增加劑量（此類藥物加速維生素D代謝）；孕婦、哺乳期婦女：每日補(bǔ)充____IU（避免過量）。（二）雙膦酸鹽類：一線抗吸收藥物的安全應(yīng)用雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松（GIOP）的一線治療藥物，通過抑制破骨細(xì)胞活性發(fā)揮作用。1.常用藥物與用法藥物劑型用法適應(yīng)癥阿侖膦酸鈉口服70mg/周，晨起空腹絕經(jīng)后OP、男性O(shè)P、GIOP唑來膦酸靜脈滴注5mg/年，滴注時(shí)間≥15分鐘絕經(jīng)后OP伴高骨折風(fēng)險(xiǎn)利塞膦酸鈉口服5mg/日或35mg/周絕經(jīng)后OP、GIOP2.安全注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)：口服BPs需晨起空腹，用____ml溫水送服，服藥后30分鐘內(nèi)避免躺臥（減少對(duì)食管的刺激）。有嚴(yán)重胃食管反流病、胃潰瘍病史者，優(yōu)先選擇靜脈制劑或其他藥物（如地舒單抗）。腎毒性：靜脈BPs（如唑來膦酸）需嚴(yán)格限制腎功能不全患者使用（肌酐清除率<35ml/min禁用）；口服BPs腎毒性較小，但仍需監(jiān)測(cè)腎功能。下頜骨壞死（ONJ）：發(fā)生率極低（<0.1%），主要見于長(zhǎng)期用藥（>3年）或有侵入性牙科操作（如拔牙、種植牙）的患者。用藥前需完善口腔檢查，治療牙周疾病；用藥期間避免侵入性牙科操作，若出現(xiàn)牙痛、牙齦腫脹需及時(shí)就醫(yī)。非典型股骨骨折（AFF）：表現(xiàn)為大腿或腹股溝區(qū)疼痛，多為雙側(cè)。用藥期間若出現(xiàn)上述癥狀，需立即行X線或MRI檢查。確診AFF者需停藥，并給予對(duì)癥治療（如固定、止痛）。療程管理：一般建議3-5年，隨后評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)（用FRAX工具）。低風(fēng)險(xiǎn)患者（FRAX10年主要骨折風(fēng)險(xiǎn)<10%，髖部骨折<1%）可停藥觀察，每2年監(jiān)測(cè)骨密度；高風(fēng)險(xiǎn)患者（主要骨折>20%，髖部>3%）需繼續(xù)治療或換用其他藥物（如地舒單抗）。二、新型骨質(zhì)疏松藥物的臨床應(yīng)用指導(dǎo)近年來，新型骨質(zhì)疏松藥物（如RANKL抑制劑、Sclerostin抑制劑、組織蛋白酶K抑制劑等）的研發(fā)取得突破性進(jìn)展，為高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者提供了更多選擇。（一）RANKL抑制劑：地舒單抗（Denosumab）1.作用機(jī)制：通過特異性結(jié)合核因子κB受體活化因子配體（RANKL），抑制破骨細(xì)胞生成與活性，減少骨吸收。2.臨床適應(yīng)癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松伴高骨折風(fēng)險(xiǎn)（如既往脆性骨折、FRAX高風(fēng)險(xiǎn)）；腎功能不全患者（肌酐清除率<35ml/min，無法使用BPs）；對(duì)BPs不耐受或治療失敗的患者。3.用法與優(yōu)勢(shì)：皮下注射，60mg/次，每6個(gè)月1次；無需調(diào)整腎功能（適用于CKD患者）；骨密度提升快（治療1年腰椎骨密度增加8%-10%）；降低骨折風(fēng)險(xiǎn)效果顯著（椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低68%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低40%[3]）。4.安全注意事項(xiàng)：低鈣血癥：是最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率約5%-10%），因抑制破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨吸收減少，血鈣下降。用藥前需糾正低鈣（血鈣≥2.1mmol/L），用藥期間需補(bǔ)充鈣劑（____mg/日）和維生素D（____IU/日），并定期監(jiān)測(cè)血鈣（每3-6個(gè)月1次）。停藥后反彈：停藥后骨吸收標(biāo)志物（如β-CTX）會(huì)迅速升高，骨密度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，地舒單抗需長(zhǎng)期使用，若需停藥，需換用其他抗吸收藥物（如BPs）以維持骨密度。其他不良反應(yīng)：偶見注射部位反應(yīng)（紅腫、疼痛）、感染（如尿路感染），一般較輕，無需特殊處理。（二）Sclerostin抑制劑：羅莫佐單抗（Romosozumab）1.作用機(jī)制：通過抑制骨硬化蛋白（Sclerostin），同時(shí)促進(jìn)骨形成（增加成骨細(xì)胞活性）和抑制骨吸收（減少破骨細(xì)胞生成），是首個(gè)“雙向調(diào)節(jié)”骨代謝的藥物。2.臨床適應(yīng)癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松伴高骨折風(fēng)險(xiǎn)（如既往椎體骨折、FRAX高風(fēng)險(xiǎn)）；未接受過骨質(zhì)疏松藥物治療的患者（一線治療）。3.用法與優(yōu)勢(shì)：皮下注射，210mg/次，每月1次，療程1年；骨密度提升迅速（治療1年腰椎骨密度增加13%，髖部增加7%）；顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn)（椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低73%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低25%[4]）。4.安全注意事項(xiàng)：心血管風(fēng)險(xiǎn)：臨床試驗(yàn)顯示，羅莫佐單抗可能增加心肌梗死、中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率約1.5%）。因此，有心血管病史（如心肌梗死、中風(fēng)）或高心血管風(fēng)險(xiǎn)（如糖尿病、高血壓）的患者禁用；用藥期間需監(jiān)測(cè)心血管狀態(tài)（如血壓、心電圖）。骨形成標(biāo)志物升高：治療期間骨形成標(biāo)志物（如P1NP）會(huì)顯著升高，屬正常反應(yīng)，無需停藥，但需定期監(jiān)測(cè)（每3-6個(gè)月1次）。療程限制：僅能使用1年，隨后需換用抗吸收藥物（如BPs、地舒單抗）以維持骨密度。（三）組織蛋白酶K抑制劑：奧達(dá)卡替（Odacatib）1.作用機(jī)制：抑制組織蛋白酶K（CathepsinK），減少骨基質(zhì)降解（如Ⅰ型膠原），從而抑制骨吸收。2.臨床適應(yīng)癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松伴高骨折風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)BPs、地舒單抗不耐受或治療失敗的患者。3.用法與優(yōu)勢(shì)：口服，每日1次（劑量尚未最終確定，臨床試驗(yàn)中常用劑量為50mg/日）；骨密度提升明顯（治療2年腰椎骨密度增加8%，髖部增加5%）；口服方便，患者依從性高。4.安全注意事項(xiàng)：皮膚反應(yīng)：偶見皮疹、瘙癢（發(fā)生率約5%），一般較輕，停藥后可緩解；血脂升高：治療期間可能出現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高（發(fā)生率約10%），需定期監(jiān)測(cè)血脂（每3-6個(gè)月1次），必要時(shí)給予調(diào)脂藥物（如他汀類）；臨床數(shù)據(jù)有限：目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，長(zhǎng)期安全性尚未完全明確，需更多研究驗(yàn)證。（四）甲狀旁腺激素類似物：特立帕肽（Teriparatide）1.作用機(jī)制：模擬內(nèi)源性甲狀旁腺激素（PTH）的生理作用，間斷性刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成（“anaboliceffect”）。2.臨床適應(yīng)癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松伴嚴(yán)重脆性骨折（如椎體壓縮性骨折、髖部骨折）；對(duì)其他藥物治療無效的患者。3.用法與優(yōu)勢(shì)：皮下注射，20μg/日，療程不超過2年；骨形成作用強(qiáng)（治療1年腰椎骨密度增加10%，髖部增加5%）；顯著降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)（70%）和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)（50%[5]）。4.安全注意事項(xiàng)：骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，特立帕肽可能誘發(fā)骨肉瘤（發(fā)生率約0.1%），因此療程嚴(yán)格限制為2年；兒童、青少年禁用（骨骼未發(fā)育成熟）。高鈣血癥：治療期間可能出現(xiàn)血鈣升高（發(fā)生率約10%），表現(xiàn)為惡心、嘔吐、多尿。需定期監(jiān)測(cè)血鈣（每3-6個(gè)月1次），若血鈣>2.75mmol/L，需減少劑量或停藥。不良反應(yīng)：偶見頭痛、惡心、乏力（發(fā)生率約5%-10%），一般較輕，無需停藥。（五）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬（Raloxifene）1.作用機(jī)制：選擇性作用于雌激素受體（ER），在骨骼中發(fā)揮雌激素樣作用（抑制骨吸收），在乳腺、子宮中發(fā)揮抗雌激素作用（降低乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)）。2.臨床適應(yīng)癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（尤其是有乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的患者）；預(yù)防絕經(jīng)后女性乳腺癌（同時(shí)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)）。3.用法與優(yōu)勢(shì)：口服，60mg/日；降低骨折風(fēng)險(xiǎn)（椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低30%）；降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（浸潤(rùn)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低50%[6]）。4.安全注意事項(xiàng)：靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)：雷洛昔芬可能增加靜脈血栓（如深靜脈血栓、肺栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率約1%）。因此，有血栓病史（如深靜脈血栓、肺栓塞）或高血栓風(fēng)險(xiǎn)（如長(zhǎng)期臥床、手術(shù)）的患者禁用；用藥期間需避免久坐（如長(zhǎng)途旅行）。雌激素樣不良反應(yīng)：偶見潮熱、陰道干燥（發(fā)生率約10%），一般較輕，無需停藥。三、特殊人群的骨質(zhì)疏松用藥調(diào)整（一）老年患者（≥65歲）肝腎功能減退：老年患者肝腎功能下降，需調(diào)整藥物劑量：雙膦酸鹽：靜脈制劑（如唑來膦酸）需監(jiān)測(cè)肌酐清除率（<35ml/min禁用）；口服制劑（如阿侖膦酸鈉）無需調(diào)整劑量，但需監(jiān)測(cè)腎功能。維生素D：活性維生素D（如骨化三醇）需減少劑量（如0.25μg/日），避免高鈣血癥；普通維生素D（如維生素D?）無需調(diào)整，但需監(jiān)測(cè)25(OH)D水平。依從性差：優(yōu)先選擇長(zhǎng)效藥物（如唑來膦酸每年1次、地舒單抗每6個(gè)月1次），減少服藥頻率，提高依從性。（二）慢性腎病（CKD）患者藥物選擇：CKD1-3a期（肌酐清除率≥45ml/min）：可使用BPs（如阿侖膦酸鈉）；CKD3b-5期（肌酐清除率<45ml/min）：禁用BPs，優(yōu)先選擇地舒單抗（無需腎功調(diào)整）或活性維生素D（如骨化三醇，需監(jiān)測(cè)血鈣、血磷）。注意事項(xiàng)：CKD患者常伴高磷血癥，需限制磷攝入（如避免加工食品、碳酸飲料），并使用磷結(jié)合劑（如碳酸鈣）。（三）絕經(jīng)后女性雌激素替代治療（ERT）：僅用于絕經(jīng)后早期（<60歲）、有明顯更年期癥狀（如潮熱、失眠）的患者，因長(zhǎng)期使用（>5年）會(huì)增加乳腺癌、心血管風(fēng)險(xiǎn)。SERMs：如雷洛昔芬，適用于有乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性（降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)）。（四）合并多重疾病患者糖尿?。禾悄虿』颊吖琴|(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加（因高血糖損害骨代謝），需加強(qiáng)骨密度監(jiān)測(cè)（每1-2年1次）；使用噻唑烷二酮類藥物（如羅格列酮）的患者，需換用其他降糖藥（如二甲雙胍），因噻唑烷二酮類會(huì)增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。高血壓：使用鈣通道阻滯劑（如硝苯地平）的患者，需增加鈣劑劑量（因鈣通道阻滯劑會(huì)影響鈣吸收）；使用ACEI/ARB類藥物（如依那普利、纈沙坦）的患者，無需調(diào)整骨質(zhì)疏松藥物（此類藥物可能對(duì)骨健康有保護(hù)作用）。關(guān)節(jié)炎：使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）的患者，需避免長(zhǎng)期使用（>3個(gè)月），因NSAIDs會(huì)抑制前列腺素合成，影響骨形成；若需長(zhǎng)期使用，需同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，并監(jiān)測(cè)骨密度。四、骨質(zhì)疏松用藥的監(jiān)測(cè)與不良反應(yīng)管理（一）常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率指標(biāo)監(jiān)測(cè)頻率目標(biāo)范圍骨密度（DXA）每1-2年1次T值≥-1.0（正常）；-2.5<T值<-1.0（骨量減少）；T值≤-2.5（骨質(zhì)疏松）血鈣、血磷每3-6個(gè)月1次血鈣：2.11-2.52mmol/L；血磷：0.81-1.45mmol/L血25(OH)D每6-12個(gè)月1次30-50ng/ml（____nmol/L）腎功能（肌酐、eGFR）每6-12個(gè)月1次eGFR≥90ml/min（正常）骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（P1NP、β-CTX）每3-6個(gè)月1次P1NP：15-45ng/ml；β-CTX：0.1-0.5ng/ml（治療后需下降30%以上）（二）常見不良反應(yīng)的識(shí)別與處理藥物常見不良反應(yīng)處理措施雙膦酸鹽上消化道反應(yīng)改為靜脈制劑或地舒單抗；服用時(shí)避免躺臥地舒單抗低鈣血癥補(bǔ)充鈣劑和維生素D；監(jiān)測(cè)血鈣羅莫佐單抗心血管事件禁用有心血管病史者；監(jiān)測(cè)血壓、心電圖特立帕肽高鈣血癥減少劑量或停藥；監(jiān)測(cè)血鈣雷洛昔芬靜脈血栓禁用有血栓病史者；避免久坐（三）長(zhǎng)期用藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與療程調(diào)整雙膦酸鹽：3-5年后評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)者停藥觀察（每2年監(jiān)測(cè)骨密度），高風(fēng)險(xiǎn)者繼續(xù)治療或換用其他藥物（如地舒單抗）。地舒單抗：無明確療程限制，但需長(zhǎng)期使用（停藥后骨密度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加）；每2-3年評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)者繼續(xù)使用，低風(fēng)險(xiǎn)者換用BPs。特立帕肽：療程不超過2年，隨后換用抗吸收藥物（如BPs、地舒單抗）。羅莫佐單抗：療程1年，隨后換用抗吸收藥物。結(jié)論與展望骨質(zhì)疏松用藥需遵循“基礎(chǔ)補(bǔ)充（鈣+維生素D）、個(gè)體化選擇（根據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)、合并疾病、藥物耐受性）、定期監(jiān)測(cè)（骨密度、生化指標(biāo)、不良反應(yīng)）、調(diào)整方案（根據(jù)治療反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）”的原則。新型藥物（如地舒單抗、羅莫佐單抗）為高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者提供了更有效的治療選擇，但需注意其特殊的安全問題（如心血管風(fēng)險(xiǎn)、低鈣血癥）。未來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，骨質(zhì)疏松治療將向“靶向化、個(gè)體化”方向發(fā)展，如基于基因檢測(cè)（如維生素D受體基因、COL1A1基因）選擇藥物，或聯(lián)合使用促骨形成藥物（如特立帕肽）與抗吸收藥物（如BPs）以提高治療效果。同時(shí)，需加強(qiáng)患者教育（如用藥方法、生活方式調(diào)整），提高患者依從性，最終降低脆性骨折的發(fā)生率。參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).中國骨質(zhì)疏松癥診療指南(2023版)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2023,16(1):1-80.[2]ReidIR,etal.Calciumsupplementsandcardiovascularrisk:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].JAMAInternalMedici