藥品質(zhì)量管理體系審核指導(dǎo)手冊1.引言1.1手冊目的本手冊旨在為藥品生產(chǎn)企業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)及第三方審核機構(gòu)提供藥品質(zhì)量管理體系（QMS）審核的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)，明確審核流程、要求及工具，確保審核的客觀性、公正性和有效性，推動企業(yè)QMS持續(xù)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、ICHQ10等法規(guī)要求，保障藥品質(zhì)量安全。1.2適用范圍本手冊適用于：企業(yè)內(nèi)部QMS審核（如年度自我評估）；監(jiān)管機構(gòu)的GMP合規(guī)性檢查；第三方認證機構(gòu)的體系認證審核（如ISO9001、GMP認證）；供應(yīng)商質(zhì)量管理審核（如原料供應(yīng)商QMS評估）。1.3編制依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》及實施條例；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP，2010版）；ICHQ10《藥品質(zhì)量體系》；ISO____《管理體系審核指南》；國家藥監(jiān)局《藥品檢查管理辦法（試行）》。2.藥品QMS審核概述2.1基本概念藥品QMS審核是指獨立、系統(tǒng)地檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)QMS的符合性、有效性及適宜性的活動，旨在識別體系運行中的問題，推動持續(xù)改進，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)及客戶要求。2.2審核類型類型發(fā)起方目的內(nèi)部審核企業(yè)自身驗證QMS的日常運行有效性，為管理評審提供輸入外部審核監(jiān)管機構(gòu)確認企業(yè)是否符合GMP等法規(guī)要求，決定是否頒發(fā)/延續(xù)生產(chǎn)許可證第三方審核認證機構(gòu)評估企業(yè)QMS是否符合ISO9001、ICHQ10等標(biāo)準(zhǔn)，頒發(fā)認證證書供應(yīng)商審核采購方評估供應(yīng)商QMS的可靠性，確保原料/輔料質(zhì)量符合要求2.3審核原則獨立性：審核組應(yīng)獨立于被審核部門，避免利益沖突；客觀性：依據(jù)事實和證據(jù)判斷，避免主觀臆斷；系統(tǒng)性：覆蓋QMS的所有關(guān)鍵過程（如生產(chǎn)、質(zhì)量控制、物料管理）；保密性：對審核中獲取的企業(yè)信息（如工藝、配方）嚴(yán)格保密；改進導(dǎo)向：聚焦問題的根本原因，推動體系持續(xù)優(yōu)化。3.審核準(zhǔn)備3.1審核方案制定審核方案是指導(dǎo)審核活動的總體計劃，需明確以下內(nèi)容：審核目的：如“驗證QMS對GMP的符合性”“評估變更后體系的有效性”；審核范圍：涉及的部門（如生產(chǎn)部、質(zhì)量部、倉庫）、產(chǎn)品（如片劑、注射劑）、過程（如批生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗）；審核頻次：內(nèi)部審核每年至少1次，第三方審核每3年1次（需重新認證）；資源分配：審核組人數(shù)（根據(jù)企業(yè)規(guī)模，通常2-5人）、時間（如3天）、費用（如第三方審核費）。3.2審核組組建組長：具備5年以上藥品QMS審核經(jīng)驗，熟悉GMP及ICHQ10，負責(zé)審核方案的執(zhí)行、團隊協(xié)調(diào)及報告編制；成員：具備相關(guān)專業(yè)背景（如藥學(xué)、質(zhì)量控制、生產(chǎn)管理），接受過審核培訓(xùn)（如ISO____培訓(xùn)），無利益沖突（如未在被審核企業(yè)任職）。3.3文件評審審核前需對企業(yè)QMS文件進行評審，確認其符合性及完整性：質(zhì)量手冊：是否涵蓋GMP要求的所有要素（如機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品），是否明確質(zhì)量方針和目標(biāo)；程序文件：是否覆蓋關(guān)鍵過程（如變更控制、偏差處理、CAPA），是否具有可操作性；記錄：是否存在近期的批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、校準(zhǔn)記錄，是否符合“真實、完整、可追溯”要求。示例：若企業(yè)未制定《偏差處理程序》，則文件評審不通過，需要求企業(yè)補充后再進行現(xiàn)場審核。3.4審核計劃編制審核計劃需提前5個工作日發(fā)給被審核方，內(nèi)容包括：審核時間（如2024年10月10日-12日）；審核地點（如企業(yè)總部、生產(chǎn)車間）；審核范圍（如“覆蓋片劑生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制”）；審核組成員及分工（如組長負責(zé)質(zhì)量部，成員A負責(zé)生產(chǎn)部，成員B負責(zé)倉庫）；日程安排（如第一天：首次會議→生產(chǎn)部審核→質(zhì)量部審核→晚餐；第二天：倉庫審核→偏差處理審核→CAPA審核→晚餐；第三天：末次會議→報告編制）；陪同人員要求（如被審核方需安排熟悉流程的人員陪同，負責(zé)解答問題及提供記錄）。4.現(xiàn)場審核實施4.1首次會議首次會議由審核組組長主持，參會人員包括審核組全體成員、被審核方負責(zé)人（如總經(jīng)理）、各部門負責(zé)人及陪同人員，時長約30分鐘，內(nèi)容如下：審核組介紹：組長介紹成員及職責(zé)（如“我是審核組組長張三，負責(zé)整體協(xié)調(diào)；李四負責(zé)生產(chǎn)部審核”）；被審核方介紹：負責(zé)人介紹企業(yè)概況（如成立時間、產(chǎn)品類型、產(chǎn)能）及陪同人員（如生產(chǎn)經(jīng)理、質(zhì)量經(jīng)理）；審核目的與范圍確認：再次確認審核的目的（如“驗證QMS的有效性”）及范圍（如“涉及生產(chǎn)、質(zhì)量、倉庫三個部門”）；審核計劃確認：確認日程安排（如“明天上午9點審核生產(chǎn)車間”）及溝通方式（如“每天下午5點召開簡短會議，反饋當(dāng)天審核情況”）；保密要求說明：強調(diào)審核中獲取的信息需保密，避免泄露企業(yè)機密；答疑：被審核方提出疑問（如“審核是否會影響生產(chǎn)？”），審核組解答。4.2現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查是審核的核心環(huán)節(jié)，需采用訪談、查閱記錄、現(xiàn)場觀察三種方法結(jié)合：4.2.1訪談對象：覆蓋不同崗位（如操作員、質(zhì)量檢驗員、倉庫管理員、管理人員）；技巧：問題具體、針對性強，避免誘導(dǎo)性提問；示例：對操作員：“你知道這個設(shè)備的校準(zhǔn)周期嗎？請描述一下校準(zhǔn)流程?！睂|(zhì)量檢驗員：“你怎么判斷這批原料是否合格？如果不合格，你會怎么處理？”對倉庫管理員：“你怎么管理過期物料？請出示最近一次過期物料的處理記錄?！?.2.2查閱記錄重點：記錄的真實性、完整性、可追溯性；示例：批生產(chǎn)記錄：是否填寫完整（如每一步操作的時間、人員、參數(shù)），是否有簽名，是否有涂改（若有，是否有簽名確認）；檢驗記錄：是否有原始數(shù)據(jù)（如色譜圖、光譜圖），是否有檢驗人員及復(fù)核人員的簽名，是否符合標(biāo)準(zhǔn)（如藥典要求）；校準(zhǔn)記錄：是否有設(shè)備校準(zhǔn)的日期、校準(zhǔn)機構(gòu)、校準(zhǔn)結(jié)果，是否在有效期內(nèi)；培訓(xùn)記錄：是否有員工的培訓(xùn)計劃、培訓(xùn)內(nèi)容（如GMP培訓(xùn)、SOP培訓(xùn)）、考核結(jié)果，是否有簽名。4.2.3現(xiàn)場觀察重點：環(huán)境、設(shè)備、人員操作的符合性；示例：生產(chǎn)車間：是否符合潔凈級別要求（如D級車間的塵埃粒子數(shù)是否達標(biāo)），設(shè)備是否有標(biāo)識（如“運行中”“待校準(zhǔn)”“維修中”），人員是否穿潔凈服（如戴帽子、口罩、手套）；質(zhì)量控制實驗室：是否有獨立的陽性對照室，試劑是否有標(biāo)識（如“有效期至2025年5月”），實驗設(shè)備是否有狀態(tài)標(biāo)識（如“合格”“不合格”）；倉庫：物料是否分類存放（如原料、輔料、包裝材料分開），是否有標(biāo)識（如“合格”“不合格”“待驗”），溫濕度是否符合要求（如陰涼庫溫度10-20℃）。4.3不符合項識別與記錄4.3.1不符合項類型類型定義示例嚴(yán)重不符合違反GMP關(guān)鍵條款，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量存在嚴(yán)重風(fēng)險一般不符合違反程序文件的非關(guān)鍵條款，不會導(dǎo)致嚴(yán)重風(fēng)險觀察項有改進空間，但未違反法規(guī)或程序4.3.2不符合項記錄記錄不符合項需遵循“5W1H”原則：Who：涉及的人員（如生產(chǎn)操作員張三）；What：不符合的事件（如設(shè)備未按校準(zhǔn)周期校準(zhǔn)）；When：發(fā)生的時間（如2024年9月15日）；Where：發(fā)生的地點（如生產(chǎn)車間1號線）；Why：違反的條款（如GMP第58條“設(shè)備應(yīng)定期校準(zhǔn)”）；How：證據(jù)（如設(shè)備校準(zhǔn)記錄顯示上次校準(zhǔn)時間為2023年9月，已超過12個月的周期）。4.4末次會議末次會議由審核組組長主持，參會人員同首次會議，時長約60分鐘，內(nèi)容如下：審核總結(jié)：簡要說明審核的范圍、方法及過程（如“我們審核了生產(chǎn)部、質(zhì)量部、倉庫，查閱了10份批生產(chǎn)記錄、5份檢驗記錄，訪談了8名員工”）；不符合項通報：逐一說明不符合項的描述、違反的條款及證據(jù)（如“生產(chǎn)車間1號線的混合設(shè)備未按校準(zhǔn)周期校準(zhǔn)，違反了GMP第58條，證據(jù)是校準(zhǔn)記錄顯示上次校準(zhǔn)時間為2023年9月，至今未校準(zhǔn)”）；被審核方反饋：被審核方對不符合項提出異議（如“該設(shè)備因故障延遲校準(zhǔn)，已提交了偏差報告”），審核組核實后調(diào)整；后續(xù)行動要求：明確整改期限（如“一般不符合項需在15天內(nèi)整改，嚴(yán)重不符合項需在30天內(nèi)整改”）、CAPA提交時間（如“10月20日前提交CAPA計劃”）；審核結(jié)論：根據(jù)不符合項情況，給出結(jié)論（如“體系符合GMP要求，但需整改3個一般不符合項”“體系存在嚴(yán)重不符合項，需暫停生產(chǎn)并整改”）；簽字確認：審核組組長與被審核方負責(zé)人在會議紀(jì)要上簽字，確認不符合項及后續(xù)行動。5.審核報告與跟蹤5.1審核報告編制審核報告需在現(xiàn)場審核結(jié)束后5個工作日內(nèi)完成，提交給被審核方及相關(guān)方（如監(jiān)管機構(gòu)、認證機構(gòu)），內(nèi)容包括：審核概況：審核目的、范圍、時間、地點、審核組成員、被審核方名稱；不符合項描述：逐一列出不符合項的“5W1H”信息，附證據(jù)（如記錄復(fù)印件、照片）；審核結(jié)論：明確體系是否符合要求（如“符合GMP要求”“不符合GMP要求，需整改”）；建議：針對不符合項及觀察項，提出改進建議（如“加強設(shè)備校準(zhǔn)管理”“完善批生產(chǎn)記錄填寫”）；附錄：審核計劃、首次會議紀(jì)要、末次會議紀(jì)要、不符合項清單。5.2不符合項整改（CAPA）被審核方需針對不符合項制定糾正措施（CorrectiveAction）和預(yù)防措施（PreventiveAction），簡稱CAPA：糾正措施：消除已發(fā)生的不符合項（如“立即校準(zhǔn)混合設(shè)備”“補填批生產(chǎn)記錄中的時間”）；預(yù)防措施：消除不符合項的根本原因，防止再次發(fā)生（如“修訂《設(shè)備校準(zhǔn)程序》，增加提醒功能”“加強員工培訓(xùn)，強調(diào)記錄填寫的重要性”）。CAPA需包含以下內(nèi)容：不符合項編號；整改責(zé)任人（如生產(chǎn)經(jīng)理）；整改期限（如2024年10月20日）；糾正措施描述；預(yù)防措施描述；驗證方法（如“檢查校準(zhǔn)記錄”“現(xiàn)場觀察員工操作”）。5.3跟蹤驗證審核組需在整改期限后對CAPA的有效性進行驗證：文件驗證：檢查CAPA計劃是否提交，內(nèi)容是否符合要求；現(xiàn)場驗證：檢查糾正措施是否落實（如設(shè)備是否已校準(zhǔn)），預(yù)防措施是否有效（如《設(shè)備校準(zhǔn)程序》是否已修訂，員工是否已培訓(xùn)）；記錄驗證：檢查整改后的記錄（如校準(zhǔn)記錄、培訓(xùn)記錄）是否完整、可追溯。示例：若企業(yè)針對“混合設(shè)備未校準(zhǔn)”的不符合項，制定了“立即校準(zhǔn)設(shè)備”的糾正措施和“修訂《設(shè)備校準(zhǔn)程序》，增加每月提醒”的預(yù)防措施，審核組需驗證：設(shè)備校準(zhǔn)記錄顯示已校準(zhǔn)（糾正措施落實）；《設(shè)備校準(zhǔn)程序》已修訂，增加了“每月5日提醒校準(zhǔn)”的條款（預(yù)防措施落實）；員工培訓(xùn)記錄顯示已接受《設(shè)備校準(zhǔn)程序》培訓(xùn)（預(yù)防措施有效）。6.持續(xù)改進6.1審核結(jié)果分析企業(yè)需定期對審核結(jié)果（如內(nèi)部審核、外部審核、供應(yīng)商審核）進行分析，識別趨勢性問題：統(tǒng)計不符合項：按部門（如生產(chǎn)部占60%）、過程（如物料管理占40%）、類型（如一般不符合項占80%）統(tǒng)計；分析根本原因：采用“5Why”法（如“為什么設(shè)備未校準(zhǔn)？因為忘記了。為什么忘記了？因為沒有提醒。為什么沒有提醒？因為《設(shè)備校準(zhǔn)程序》中沒有規(guī)定。為什么沒有規(guī)定？因為之前沒有出現(xiàn)過這種情況?！保┱页龈驹?；制定改進計劃：針對根本原因，制定系統(tǒng)性改進計劃（如“修訂《設(shè)備校準(zhǔn)程序》，增加提醒功能”“加強部門間溝通，確保信息傳遞及時”）。6.2體系有效性評價企業(yè)需通過以下指標(biāo)評價QMS的有效性：產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)：投訴率（如≤0.1%）、不合格率（如≤0.5%）、召回率（如≤0.01%）；過程有效性指標(biāo)：生產(chǎn)效率（如≥95%）、報廢率（如≤1%）、偏差發(fā)生率（如≤2次/月）；客戶反饋：客戶滿意度（如≥90%）、客戶投訴處理及時率（如≥100%）；法規(guī)符合性：是否通過GMP認證，是否有監(jiān)管機構(gòu)的警告信或處罰。6.3審核方案優(yōu)化企業(yè)需根據(jù)審核結(jié)果及體系有效性評價，優(yōu)化審核方案：調(diào)整審核范圍：若某部門不符合項較多，下次審核需擴大該部門的審核范圍（如從“生產(chǎn)車間”擴大到“生產(chǎn)部所有過程”）；調(diào)整審核頻次：若某過程問題頻發(fā)，下次審核需增加該過程的審核頻次（如從“每年1次”增加到“每半年1次”）；優(yōu)化審核工具：若審核中發(fā)現(xiàn)Checklist不完善，需修訂Checklist（如增加“設(shè)備校準(zhǔn)提醒”的檢查項目）。7.附錄7.1審核Checklist模板（示例）過程檢查項目檢查方法符合情況（是/否/不適用）備注生產(chǎn)管理批生產(chǎn)記錄是否填寫完整、簽名齊全查閱記錄是生產(chǎn)管理設(shè)備是否有“運行中”“待校準(zhǔn)”等標(biāo)識現(xiàn)場觀察否需整改質(zhì)量控制檢驗記錄是否有原始數(shù)據(jù)（如色譜圖）查閱記錄是質(zhì)量控制檢驗人員是否有資質(zhì)（如上崗證）查閱記錄是物料管理物料是否有“合格”“不合格”“待驗”標(biāo)識現(xiàn)場觀察是物料管理過期物料是否單獨存放并標(biāo)識現(xiàn)場觀察否需整改7.2不符合項報告模板不符合項編號審核時間審核范圍不符合描述違反條款證據(jù)不符合類型整改責(zé)任人整改期限________生產(chǎn)部混合設(shè)備未按校準(zhǔn)周期校準(zhǔn)GMP第58條校準(zhǔn)記錄一般不符合生產(chǎn)經(jīng)理____7.3CAPA實施表模板不符合項編號問題描述糾正措施預(yù)防措施驗證方法驗證結(jié)果驗證人驗證時間____混合設(shè)備未校準(zhǔn)立即校準(zhǔn)設(shè)備修訂《設(shè)備校準(zhǔn)程序》，增加提醒功能檢查校準(zhǔn)記錄已校準(zhǔn)張三____7.4相關(guān)法規(guī)清單《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂）；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP，2010版）；I