第八章創(chuàng)面修復(fù)生物醫(yī)用材料大面積皮膚損傷需要人工皮膚敷料覆蓋以發(fā)揮臨時(shí)的皮膚保護(hù)作用，并為人體皮膚修復(fù)做好準(zhǔn)備。人工皮膚敷料大多具有表皮層和真皮層，當(dāng)其植入損傷部位后，半滲透的表皮層能起到保護(hù)、透氣和防止細(xì)菌侵襲等作用。而真皮層具有三維多孔支架結(jié)構(gòu)，在術(shù)后幾周后，隨著支架不斷降解，成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管長(zhǎng)入三維結(jié)構(gòu)，在充足的血供條件下，長(zhǎng)入的細(xì)胞保持高的活力，細(xì)胞分泌出膠原蛋白，真皮得以重建。目前，國(guó)際上醫(yī)護(hù)人員已將人工真皮移植術(shù)列為部分皮瓣移植術(shù)的替代選擇。真皮層包括膠原纖維層、彈力纖維層、網(wǎng)狀纖維層。國(guó)外已有多個(gè)人工皮膚敷料應(yīng)用于臨床，包括Apligraf、Integra、Dermafen、Dermagraft、Transcyte、Alloderm、Lyphoderm、Biobrane、Pelnac、安體膚。真皮替代物包括人工合成真皮替代物和天然真皮替代物，人工合成真皮替代物如由膠原蛋白和硫酸軟骨素合成的Lando?、Integra人工真皮等，以及其他由尼龍網(wǎng)膜、可降解聚乳酸制備的支架；天然真皮替代物主要為異體或異種ADM,如Alloderm?、北京桀亞?、優(yōu)創(chuàng)⑧。在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中真皮替代物又被稱為人工真皮、人工真皮基質(zhì)、人工皮膚、組織工程皮膚等。以Integra?、Lando@等為代表的雙層人工真皮產(chǎn)品采用仿生學(xué)的思路設(shè)計(jì)，是一種具有雙層結(jié)構(gòu)的創(chuàng)面修復(fù)材料，上層為醫(yī)用硅橡膠半透膜，下層為膠原海綿支架。此類人工真皮的作用機(jī)制為：雙層人工真皮修復(fù)材料植入創(chuàng)面后，上層具有優(yōu)異的力學(xué)性能，可滿足臨床手術(shù)縫合需求，其水蒸氣透過率更接近人體皮膚水蒸氣透過率，具有保濕，控制創(chuàng)面水分流失和阻菌等保護(hù)創(chuàng)面的功能；下層膠原海綿支架層支持成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)入和血管化；隨后去掉上層，移植自體刃厚中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料③毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞從創(chuàng)面圖8-14人工真皮修復(fù)過程，Lando?人工真皮，艾爾膚含細(xì)胞人造皮膚安體膚司開發(fā)的“異種脫細(xì)胞真皮基質(zhì)敷料”(于2019年獲批上市),江陰奔翔生物科技有限公司開發(fā)的“豬皮脫細(xì)胞真皮基質(zhì)敷料”(于2019年獲批上市),都是以豬皮作為胞異體真皮”(于2022年獲批上市),則是來源于處理的人體捐獻(xiàn)皮膚，用于人體真含細(xì)胞的人工合成真皮又稱活性真皮替代物，包括美國(guó)AdvancedTissue第八章創(chuàng)面修復(fù)生物醫(yī)用材料性創(chuàng)面、糖尿病潰瘍創(chuàng)面、下肢靜脈曲張潰瘍創(chuàng)面、壓瘡、取皮區(qū)創(chuàng)面，其他原因造成的皮膚缺損創(chuàng)面等各類皮膚問題。我國(guó)每年有近3000萬(wàn)人因意外事故和手術(shù)造成皮膚創(chuàng)傷，每年燒燙傷、創(chuàng)傷及外科手術(shù)超過千萬(wàn)臺(tái)次。此外，我國(guó)人口老齡化的加劇關(guān)的腫瘤疾病、內(nèi)分泌營(yíng)養(yǎng)代謝病(如糖尿病等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病、類癥的患病率迅速增加，大面積燒傷、細(xì)菌感染、壓瘡、糖尿病足潰瘍等慢性難愈合創(chuàng)面逐年增多。此外，人民健康意識(shí)明顯提高，我國(guó)醫(yī)療條件逐漸改善。都使得低耗高效的高端功能醫(yī)用敷料市場(chǎng)需求逐步擴(kuò)大，傳統(tǒng)敷料越新型醫(yī)用敷料取代。此外，高端功能敷料的高利潤(rùn)率也將成為推動(dòng)市場(chǎng)發(fā)展動(dòng)力。數(shù)據(jù)顯示，全球創(chuàng)面修復(fù)材料市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)190億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為4.14%,其中高端創(chuàng)面修復(fù)材料預(yù)計(jì)達(dá)106億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為4.46%。2021年中國(guó)高端創(chuàng)面修復(fù)材料市場(chǎng)規(guī)模為2.1億美元，占整體市場(chǎng)份額的16%,預(yù)計(jì)到2029年將達(dá)到2.7億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為3.5%。因此，創(chuàng)面修復(fù)材料行業(yè)應(yīng)近些年，有關(guān)創(chuàng)面修復(fù)的新技術(shù)和新材料在科學(xué)研究領(lǐng)域?qū)映霾桓F：基于增材制造技術(shù)的3D打印人工皮膚；結(jié)合了電子學(xué)和材料學(xué)的診療一體化電子皮膚；面對(duì)慢性難愈合創(chuàng)面，能夠改善組織再生微環(huán)境的活性氧消除材料、炎癥調(diào)控材料和血管生成促進(jìn)材料，導(dǎo)電生物材料；面對(duì)皮膚癌切除后腫瘤細(xì)胞殘留和細(xì)菌感染問題，結(jié)合光熱療法和促修復(fù)生物活性材料的敷料；瘢痕修復(fù)/抑制材料；促毛囊/汗腺再生材料等。下一步創(chuàng)面修復(fù)材料行業(yè)的重點(diǎn)工作，應(yīng)該在兼顧基礎(chǔ)研究發(fā)展的同時(shí)，專注于如何通過產(chǎn)一學(xué)-研一醫(yī)的充分合作，將前期基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新醫(yī)療器械，在臨床使用中解決患者的病痛，保障患者的生命健康。傳統(tǒng)的創(chuàng)面修復(fù)材料長(zhǎng)期保持靜態(tài)的理化性能，只能起到基本的傷口覆蓋保護(hù)作用。然而，創(chuàng)面的愈合是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，通常伴隨著pH值、溫度、血糖和氧化還原狀態(tài)等微環(huán)境的變化，傳統(tǒng)敷料并不能很好地響應(yīng)這些變化，導(dǎo)致治療效果不智能傷口敷料可以感知傷口微環(huán)境的變化，并與創(chuàng)面發(fā)生一系列的相互作用來促進(jìn)創(chuàng)面愈合(圖8-15)。以糖尿病潰瘍慢性創(chuàng)面為例，其微環(huán)境具有高血糖和氧自由基的特點(diǎn)，導(dǎo)致了高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)菌感染和生物大分子被破壞的惡性后果?；诖宋h(huán)境開發(fā)的葡萄糖或ROS響應(yīng)智能創(chuàng)面修復(fù)材料，可以與葡萄糖或ROS發(fā)生反應(yīng)，在消除過量有害物質(zhì)的同時(shí)，還可以釋放促愈合活性物質(zhì)，從而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。此外，智能傷口敷料也可以利用外源性的刺激發(fā)揮所設(shè)計(jì)的功能，例如，近紅外響應(yīng)的智能創(chuàng)面修復(fù)材料，利用光熱效應(yīng)可以防止傷口感染并減少瘢痕形成，在皮膚癌手術(shù)后可以殺死手術(shù)殘腔中的殘留癌細(xì)胞并促進(jìn)傷口愈合。同時(shí)，還可以利用外源性刺激(光、熱或生物安全性化合物)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面修復(fù)材料的按需去除，避免更換刺激響應(yīng)功能基本需求刺激響應(yīng)功能覆蓋保護(hù)傷口智能創(chuàng)面修復(fù)材料加8面愈臺(tái)生物力學(xué)功能自修復(fù)功能實(shí)時(shí)口控和報(bào)公下下一代智能性材料傷口監(jiān)控功能自消除功能智能創(chuàng)面修復(fù)材料能滿足不同創(chuàng)面不同愈合階段特定需求，已成為下一代新型傷口敷料的研發(fā)熱點(diǎn)。但是，在進(jìn)入臨床應(yīng)用前，智能創(chuàng)面敷料仍然需要解決多功能和諧共存、生物安全性保障、成本控制/大批量生產(chǎn)等問題。二、創(chuàng)面修復(fù)新型技術(shù)在過去的10年中，生物打印技術(shù)在不同組織工程領(lǐng)域得到應(yīng)用，可以控制建造具有高度還原性和可重復(fù)性的結(jié)構(gòu)。在組織工程皮膚領(lǐng)域，生物3D打印技術(shù)通過在復(fù)雜的多層結(jié)構(gòu)中將多種類型細(xì)胞及生化和生物物理線索精確沉積，更好地模擬術(shù)中打印也稱為原位打印或體內(nèi)生物打印，是打印技術(shù)發(fā)展的一個(gè)重要方向，是指在手術(shù)中對(duì)活體進(jìn)行生物打印的技術(shù)，包括缺損部位成像、數(shù)據(jù)處理、工藝路徑規(guī)劃和生物打印等在整個(gè)手術(shù)過程中的有序進(jìn)行(圖8-16)。相對(duì)于植入預(yù)先制備的結(jié)構(gòu)體，術(shù)中打印對(duì)生物墨水的制備、生物打印設(shè)備、滅菌和手術(shù)操作提出了更高的要求。到目前為止，由于皮膚的易接觸性與強(qiáng)大的再生能力，術(shù)中打印最成功的案例大多與皮膚修復(fù)相關(guān)。主要有床邊立式可移動(dòng)3D打印機(jī)和手持便攜式打印機(jī)兩種，由患者自身細(xì)胞組成的“墨水”,可以將排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。(二)干細(xì)胞和外泌體治療創(chuàng)面間充質(zhì)干細(xì)胞屬于多能干細(xì)胞的一種，具有自我復(fù)制能力和強(qiáng)大分化潛能，同時(shí)還具有參與組織重建、向損傷組織定向遷移并根據(jù)具體環(huán)境來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，在臨床應(yīng)用上表現(xiàn)出了巨大潛力。干細(xì)胞療法作為細(xì)胞治療的一條重要分支，近年來已成為當(dāng)今生物醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門的賽道之一。目前全球與間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的臨床試驗(yàn)有1300多項(xiàng)，已獲批上市的干細(xì)胞新藥有14款。國(guó)內(nèi)共有57款干細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理，43款獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，已經(jīng)進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞凝膠、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液治療放射性皮膚損傷、糖尿病足部難愈創(chuàng)面等的臨床研究。研究顯示，MSCs治療組創(chuàng)面愈合率是對(duì)照組的2.5倍。其他臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明干細(xì)胞可以通過直接或間接方式參與到創(chuàng)面愈合的各個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，且在臨床前和臨床試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果。干細(xì)胞外泌體目前被廣泛應(yīng)用到了疾病的臨床治療研究中，因?yàn)橛醒芯勘砻鞲杉?xì)胞通過其分泌的外泌體發(fā)揮組織修復(fù)與微環(huán)境調(diào)控的作用，而干細(xì)胞外泌體在損傷修復(fù)中也表現(xiàn)出了巨大的潛力。干細(xì)胞外泌體不僅在臨床上用于燒傷、皮膚潰瘍、創(chuàng)傷等受損皮膚的修復(fù)治療，還在改善膚質(zhì)、修復(fù)衰老中毒皮膚等方面也有功效。柔性生物電子材料及器件憑借在基本診療與健康檢測(cè)方面的強(qiáng)大能力，在可穿戴設(shè)備、人體植入等領(lǐng)域均具有良好的應(yīng)用前景，近年來報(bào)道了針對(duì)傷口進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療的皮膚柔性電子設(shè)備(圖8-17)。傷口感染是創(chuàng)傷管理的主要臨床挑戰(zhàn)，主要應(yīng)用功能性敷料進(jìn)行傷口治療，但很難同時(shí)獲得真實(shí)的傷口狀態(tài)和滿足慢性傷口的動(dòng)態(tài)需求。為了克服傷口愈合過程中的“黑匣子”狀態(tài)，具有實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、早期診斷和隨需治療能力的下一代傷口敷料吸引了相當(dāng)多的關(guān)注。國(guó)內(nèi)某研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)一種智能柔性電子集成傷口敷料，能夠通過集成的傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)傷口溫度，作為病理性感染的早期預(yù)測(cè)，響應(yīng)性釋放抗生素，實(shí)施動(dòng)態(tài)干預(yù)治療。柔性材料和電刺激療法結(jié)合，不僅能加速傷口愈合，還同時(shí)具備抗菌、抗炎等功能，在慢性傷口治療上顯示了優(yōu)勢(shì)。在政策支持和鼓勵(lì)方面，為保障醫(yī)療器械安全、有效，鼓勵(lì)醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用，推動(dòng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展，2018年11月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》,有效地鼓勵(lì)了我國(guó)新型醫(yī)療器械的研發(fā)和創(chuàng)新，促進(jìn)了我國(guó)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用。目前，國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)了193個(gè)創(chuàng)新醫(yī)療器械，遺憾的是，其中未有與創(chuàng)面修復(fù)相關(guān)的產(chǎn)品，說明我國(guó)創(chuàng)面修復(fù)材料在臨床轉(zhuǎn)化方面，仍需要加大研發(fā)和創(chuàng)新力度。綜上所述，我國(guó)醫(yī)用敷料市場(chǎng)規(guī)模較大，未來將仍然進(jìn)行持續(xù)性增長(zhǎng)，目前正處于功能敷料替換傳統(tǒng)敷料的階段，高端功能敷料需求逐年增加。有關(guān)創(chuàng)面修復(fù)材料的基礎(chǔ)研究成果涌現(xiàn)，但是在創(chuàng)新醫(yī)療器械方面需要加快產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。5L98.pdf[2]奧美醫(yī)療用品股份有限公司2022年度報(bào)告[EB/OL].(2023-04-29)[2023-06-16].http:///disclosure/listed/bulletinDetail/index.html?fd4ccf43-4b10-43e5-[3]2022世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告[EB/OL].(2022-05-19)[2023-06-16]./中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料[4]2022年度敷料分析報(bào)告[EB/OL].(2023-05-15)[2023-06-16]./s?id=1765922299843363264&wfi=[5]2022年醫(yī)用敷料行業(yè)發(fā)展報(bào)告[EB/OL].(2022-09-20)[2023-06-16].https://max.book118.com/html/2022/0916/51012210210[6]顧其勝，王慶生，位曉娟，等.海藻酸鹽基生物醫(yī)用材料與臨床醫(yī)學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2015.[7]秦益民，等.海藻酸鹽醫(yī)用敷料的臨床應(yīng)用[M].北京：知識(shí)出版社.2017.[8]馬小軍，于煒婷，秦益民.海洋生物醫(yī)用材料大系：海藻酸基生物醫(yī)用材料[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2020.[9]陳曉松，付小兵.中國(guó)急救專論(系列)之四創(chuàng)傷損傷戰(zhàn)傷[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2019,39(11):[10]BAOLING,RUONAND,YONGPINGL,etal.Haemostaticmaterialsapplications[J].Naturereviewschemistry,2021(5):773-791.[11]陳藝，賈柯瑤，鄧蓉，等.戰(zhàn)創(chuàng)傷止血材料的研究進(jìn)展[J].MilitarymedicaljoumalofsoutheastChina,2022,2[12]郭靜，彭碧波，劉小麗，等.戰(zhàn)傷快速止血材料發(fā)展回顧與展望[J].Chinesejourmalofdisastermedicine,2022(10):21.[13]MOONSUNGK,JINJUJ,[14]徐進(jìn)，殷嫦嫦，宋偉，等.間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病足潰瘍的Meta分析[J].中國(guó)糖尿病雜志，2019(27):417-423.[15]ALBANNAM,BINDERKW,MURPHYSV,etal.Insitubioprintingofautologaccelerateswoundhealingofextensiveexcisionalfull-thicknesswounds[J].Scientificreports,2019(9):1856.[16]DONGR,GUOB.Smartwounddrtemperaturemonitoringandinfectionearlywarmin第九章新一代生物醫(yī)用材料第一節(jié)新一代生物醫(yī)用材料概述從20世紀(jì)60年代開始，歷經(jīng)生物惰性材料、生物活性材料、生物可吸收性材料、生物再生性材料4個(gè)階段，生物醫(yī)用材料學(xué)走過了高速發(fā)展的60年。時(shí)至今日，常規(guī)生物醫(yī)用材料的時(shí)代正在過去，功能化、個(gè)品的發(fā)展趨勢(shì)。生物醫(yī)用材料前沿基礎(chǔ)研究正在從簡(jiǎn)單的組織形建，向組織器官的再生重建和生理功能的恢復(fù)增進(jìn)方向可以預(yù)見，在未來10～20年，生物醫(yī)用材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)將發(fā)生革命性變化，通過賦體組織或器官，或恢復(fù)和增進(jìn)其生理功能，一個(gè)為再生醫(yī)學(xué)提供可誘導(dǎo)組織和器官再由于材料科學(xué)與工程、醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)及信息科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在分子水平上深化了生物材料和器械與機(jī)體相互作用的認(rèn)識(shí)，當(dāng)代生物材料科學(xué)研究更加關(guān)注材料如何主動(dòng)刺激機(jī)體特定反應(yīng)，調(diào)動(dòng)其自我修復(fù)和完善功能；材料如何干預(yù)機(jī)體修復(fù)微環(huán)境，募集內(nèi)源性信號(hào)分子刺激干細(xì)胞的級(jí)聯(lián)基因表達(dá)和特定方向分化；材料及其降解產(chǎn)物如何介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)控，影響組織再生修復(fù)的進(jìn)程；納米生物材料的特定生物學(xué)效應(yīng)和生物安全性，在疾病治療、納米探針及納米機(jī)器人等方面的潛在應(yīng)用；磁、電、光、熱等外場(chǎng)對(duì)機(jī)體細(xì)胞功能的影響，發(fā)展電子耳蝸、植入式神經(jīng)電極等植入式微電子器械；生物材料基因工程創(chuàng)新研發(fā)新模式的探索和新材料的發(fā)現(xiàn)；創(chuàng)新醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)體系的建立與完善等。新一代生物材料前沿基礎(chǔ)研究已取得重要進(jìn)展，已處于實(shí)現(xiàn)重大突破的邊緣，目前主要聚焦于組織誘導(dǎo)性生物材料、生物材料基因組研究與生物分子材料、組織工程技術(shù)與3D生物打印、兼具診斷和防治重大疾病功能的納米生物材料、藥物和生物活性物質(zhì)靶向控釋載體和系中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料統(tǒng)、智能化微電子植入器械等領(lǐng)域(圖9-1)。另外，深入研究生物材料的表面/界面，發(fā)展表面改性技術(shù)及表面改性植入器械(表9-1),是改進(jìn)和提高傳統(tǒng)材料性能的主要途徑，也是發(fā)展新一代生物材料的基礎(chǔ)。發(fā)展方向圖9-1新一代生物醫(yī)用材料重點(diǎn)發(fā)展方向表9-1表面改性生物醫(yī)用材料及植入器械分類分類未來發(fā)展趨勢(shì)骨(牙)軟骨修復(fù)界面骨整合性能、等離子體噴涂技術(shù)的(納米)羥基磷灰石涂層、多孔鈦表面涂中國(guó)科學(xué)家提出并引領(lǐng)的組織誘導(dǎo)性人工骨材料有望推動(dòng)我國(guó)該領(lǐng)域的領(lǐng)跑心血管修復(fù)材料管等抗凝血、抑制增生、抗炎、抗遠(yuǎn)期負(fù)載抗炎、抗增生藥涂層、肝素類涂層、由永久性不降解器械發(fā)展為可降解器械，由生物惰性表面發(fā)展為可匹配組織修復(fù)的功能表面眼科修復(fù)眼鏡)、人工眼球等親水性涂層等，提升發(fā)展高透光度、高親和性的表面涂層，降出、感染及壞死第九章新一代生物醫(yī)用材料第二節(jié)組織誘導(dǎo)性生物材料研究進(jìn)展與前景當(dāng)代生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)正在發(fā)生革命性變革。對(duì)于人體組織或器官的修復(fù)，正在從恢復(fù)被損壞的組織或器官的形態(tài)和力學(xué)功能，向可刺激或誘導(dǎo)人體組織或器官再生，實(shí)現(xiàn)被損壞組織永久康復(fù)的方向發(fā)展。常規(guī)生物材料的時(shí)代正在過去，可誘導(dǎo)組織再生修復(fù)的材料將成為未來產(chǎn)業(yè)的主體。組織誘導(dǎo)性生物材料(TissueInducingBiomaterial)的定義是“通過材料自身優(yōu)化設(shè)計(jì)，而不是外加活體細(xì)胞和/或生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)被損壞或缺失的組織或器官再生的生物材料”。其內(nèi)涵是無(wú)生命的生物材料通過自身優(yōu)化設(shè)計(jì)誘導(dǎo)有生命的組織或器官再生或形成。這是我國(guó)科學(xué)家突破傳統(tǒng)觀念，原創(chuàng)性研發(fā)出的新一代生物材料，被譽(yù)為再生復(fù)雜組織的革命性途徑。20世紀(jì)90年代，我國(guó)科學(xué)家于國(guó)際率先發(fā)現(xiàn)并確證了無(wú)生命的磷酸鈣材料通過自身優(yōu)化設(shè)計(jì)，而不是外加活體細(xì)胞或生長(zhǎng)因子，可以誘導(dǎo)有生命的再生骨，建立了生物材料骨誘導(dǎo)理論雛形，并應(yīng)用階段性理論成果獨(dú)創(chuàng)了骨誘導(dǎo)人工骨(圖9-2),取得國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械注冊(cè)證并推廣應(yīng)用于臨床。進(jìn)一步的研究又確證了膠原基水凝膠材料可誘導(dǎo)細(xì)胞沿成軟骨細(xì)胞系分化，從而誘導(dǎo)軟骨形成，以其作為軟骨組織工程支架的研究目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并已獲得國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批，有望破解關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的世界難題。中國(guó)其他學(xué)者以之為啟示，相繼發(fā)現(xiàn)材料亦可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)、肌腱、韌帶再生。國(guó)外大量研究也證明材料學(xué)因素(信號(hào))可調(diào)控細(xì)胞分化方向和行為，并為用于心血管、韌帶、中樞神經(jīng)等修復(fù)的生物材料研究所證實(shí)。基于上述成果，組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料新學(xué)說逐漸形成，并在2018年“國(guó)際生物醫(yī)用材料定義共識(shí)會(huì)”上經(jīng)投票通過被列入“21世紀(jì)生物醫(yī)用材料定義”,是中國(guó)首個(gè)被國(guó)際認(rèn)定的生物醫(yī)用材料定義，已成為國(guó)際、國(guó)內(nèi)生物醫(yī)用材料研究的重要方向和前沿。二、組織誘導(dǎo)性生物材料的研究進(jìn)展組織誘導(dǎo)性生物材料主要有骨誘導(dǎo)人工骨、軟骨誘導(dǎo)再生材料、血管誘導(dǎo)再生材料、神經(jīng)誘導(dǎo)再生材料、膜誘導(dǎo)修復(fù)材料等，主要應(yīng)用在臨床骨科、神經(jīng)外科、燒傷科、心外科、整形外科等各個(gè)手術(shù)科室。骨誘導(dǎo)磷酸鈣生物陶瓷誕生后，相繼推動(dòng)了羥基磷灰石生物陶瓷、等離子噴涂羥基磷灰石涂層鈦基牙種植體及人工髖關(guān)節(jié)等材料和器械的面世，并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用于1000余所醫(yī)院。近10年來，突破具腫瘤抑制和抗骨質(zhì)疏松功能的羥基磷灰石納米粒子、具良好軟組織填充修復(fù)能力的微米級(jí)羥基磷灰石球形粉，以及用于骨誘導(dǎo)磷酸鈣陶瓷增材制造的缺鈣型羥基磷灰石漿料等新材料的研究已取得重要進(jìn)展。骨誘導(dǎo)人工骨的材料優(yōu)勢(shì)如表9-2所示。自體骨移植外加生長(zhǎng)因子及去骨基質(zhì)蛋白優(yōu)勢(shì)既具有骨傳導(dǎo)功能，又具有骨誘不引起免疫排斥來源較廣具有良好生物導(dǎo)性具有骨誘導(dǎo)功能來源安全、廣泛；劣勢(shì)以犧牲健康組織為代價(jià)，對(duì)患者身體造成二次創(chuàng)時(shí)間延長(zhǎng)，增加術(shù)中失血和感染的概率；可能導(dǎo)致供骨區(qū)僅具有骨傳導(dǎo)性，無(wú)骨誘導(dǎo)性；無(wú)骨誘導(dǎo)性，吸收性能與骨生長(zhǎng)速率不匹填充而不能使致免疫排斥反應(yīng)、傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)；材料的輔助；活性控制技術(shù)尚未成熟繼骨誘導(dǎo)材料之后，四川大學(xué)發(fā)現(xiàn)I型膠原基水凝膠可誘導(dǎo)干細(xì)胞向成軟骨系細(xì)胞分化并誘導(dǎo)軟骨再生，由此研發(fā)了軟骨誘導(dǎo)性支架及組織工程化關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)植入體，目前已通過國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請(qǐng)，有望破解關(guān)節(jié)軟骨不能再生的難題。首都醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)材料可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)形成，研究工作目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。上海松力生物研發(fā)出了軟組織誘導(dǎo)性人工韌帶，該產(chǎn)品主要是由可降解高分子材料與生物材料經(jīng)過靜電紡絲技術(shù)制成的類似細(xì)胞外基質(zhì)的納米級(jí)纖維膜狀材料。這款組織誘導(dǎo)性生物人工韌帶，部分性能超越了國(guó)際上同類產(chǎn)品?；谠摷夹g(shù)，松力生物相繼推出了生物補(bǔ)片、可再生人工肩袖、人工跟腱等多款產(chǎn)品，在上海建立了生產(chǎn)基地，通過國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織ASTM制定了系列材料的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，有力地推動(dòng)了全球產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。四川大學(xué)與樂普醫(yī)療，以及所屬的上海形狀記憶合金突破傳統(tǒng)心血管材料及器械無(wú)法誘導(dǎo)心血管及心肌組織結(jié)構(gòu)、功能再生的難題，采用特定結(jié)構(gòu)的生物可吸收材料作為本體材料并調(diào)控其機(jī)械性能和降解速率，使其與血管及心肌再生生理過程相匹配，實(shí)現(xiàn)心血管及心肌組織的再生修復(fù)?；诖搜邪l(fā)出用于先天性心臟病治療的全球首款獲批上市的全降解心臟封堵器，兒童患者植入全降解心臟封堵器后3個(gè)月完成內(nèi)皮化、6個(gè)月內(nèi)初步完成心臟缺損部位的結(jié)構(gòu)及功能重建，引導(dǎo)心臟缺損組織再生修復(fù)缺陷后可完全降解被人體安全吸收，實(shí)現(xiàn)心臟功能的恢復(fù)，不影響兒童的正常發(fā)育、生長(zhǎng)和生活。該產(chǎn)品于2022年獲國(guó)家藥監(jiān)局Ⅲ類醫(yī)療器械注冊(cè)證并上市銷售。此外開發(fā)的全降解血管支架已大規(guī)模臨床應(yīng)用。上述組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品如圖9-3所示。圖9-3軟骨、韌帶、心血管領(lǐng)域組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品2022年5月，國(guó)家藥監(jiān)局頒布2022年第30號(hào)公告，對(duì)《醫(yī)療器械分類目錄》部分內(nèi)容進(jìn)行調(diào)整，“組織誘導(dǎo)性植入器械”作為新添加的子目錄(13-11-04)被正式列人。這一成果必將促進(jìn)包括組織誘導(dǎo)三、組織誘導(dǎo)性生物材料的發(fā)展前景隨著全球生物材料技術(shù)的快速進(jìn)步和人類對(duì)健康及生命的重視程度越來越高，全球各國(guó)競(jìng)相爭(zhēng)奪生物材料領(lǐng)域的制高點(diǎn)。目前國(guó)際上已有多款產(chǎn)品面世，并得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)；組織誘導(dǎo)性生物材料所蘊(yùn)含的巨大應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值也促使一些國(guó)家的企業(yè)界投資參與了材料的開發(fā)、研究。目前，全球生物醫(yī)用材料市場(chǎng)被美國(guó)的強(qiáng)生、捷邁邦美、美敦力等為代表的行業(yè)巨頭壟斷。但從總體上來說，組織誘導(dǎo)性生物材料屬于生物醫(yī)用材料的前沿分支，全球組織誘導(dǎo)性生物材料的研究與開發(fā)尚處于成長(zhǎng)階段，我國(guó)組織誘導(dǎo)性生物材料的研究處于國(guó)際領(lǐng)先地位，相關(guān)初級(jí)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)。進(jìn)一步解決材料的設(shè)計(jì)及組織誘導(dǎo)性的優(yōu)化，以及實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)的制備工藝技術(shù)研發(fā)與穩(wěn)定等主要技術(shù)問題可極大促進(jìn)組織誘導(dǎo)性生物材料的順利發(fā)展與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。未來，仿生體內(nèi)微環(huán)境的三維培養(yǎng)技術(shù)、復(fù)雜組織或器官工程化制品的構(gòu)建技術(shù)、動(dòng)物源性生物材料免疫原性消除技術(shù)等還有待突破。預(yù)計(jì)未來10年內(nèi)，組織誘導(dǎo)性材料產(chǎn)業(yè)將初步形成，并萌生一個(gè)應(yīng)用范圍龐大的市場(chǎng)。顛覆性完成現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)各領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)替代、形成組織誘導(dǎo)性新材料、新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)、新領(lǐng)域、新學(xué)科，領(lǐng)跑國(guó)際生物材料領(lǐng)域，成為我國(guó)未來引領(lǐng)國(guó)際的主要方向。鑒于骨、軟骨、皮膚、心血管等組織誘導(dǎo)性生物材料的技術(shù)成熟度和廣泛的市場(chǎng)需求，該類生物材料將會(huì)成為產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的主體力量。組織誘導(dǎo)性材料是生物醫(yī)用材料領(lǐng)域發(fā)展史上的一個(gè)里程碑，標(biāo)志著生物醫(yī)用材料已向可再生或重建組織或器官的材料和植入器械方向發(fā)展，不但將對(duì)整個(gè)生物材料領(lǐng)域產(chǎn)生巨大的影響，生物分子材料是利用生物技術(shù)合成的生物分子或生物分子和人造聚合物共價(jià)耦合構(gòu)成的雜化分子所形成的生物材料。例如，將酶合成的含有非天然氨基酸的肽，通過殘留的側(cè)鏈交聯(lián)形成的具有三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基質(zhì)；利用基因工程控制鏈長(zhǎng)均一性的多肽鏈集合而成的人造蛋白質(zhì)等。利用基因工程合成生物分子材料是生物材料領(lǐng)域的研究熱門之一。微生物合成的生物分子材料因與人體器官組織的天然高分子有著極其相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能，因此具有諸多優(yōu)良的性質(zhì)，如生物可降解性、生物相容性等，可用于替換和再生人體的活體組織，發(fā)展基于細(xì)胞的人造器官及用作藥物控制釋放的載體等，因此受到了人們的普遍關(guān)注。近年來社會(huì)對(duì)新型個(gè)性化生物材料的需求在逐年持續(xù)增加，基因工程合成技術(shù)為設(shè)計(jì)新的生物分子材料以匹配所需的特殊功能提供了新的途徑。新一代生物分子材料研究的熱點(diǎn)主要集中于功能性膠原蛋白、透明質(zhì)酸等。本節(jié)主要闡述由基因重組技術(shù)合成的我國(guó)原創(chuàng)的膠原蛋白(簡(jiǎn)稱“膠原”)是組成人體結(jié)構(gòu)組織的主要蛋白，占人體蛋白總量的30%～40%,是構(gòu)成人體器官、組織的主要構(gòu)成部分，又稱“生命支架”。膠原易于為人體所接受，是一類典型的生物分子材料，已廣泛應(yīng)用于人體皮膚、骨、軟骨、心血管系統(tǒng)、口腔及管腔組織的修復(fù)、醫(yī)療整形用于醫(yī)療領(lǐng)域。根據(jù)GrandViewResearch發(fā)布的數(shù)據(jù)，2019年全球膠原蛋白市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到153.56億美元，2022年達(dá)到172.58億美元，隨著醫(yī)療和保健行業(yè)的技術(shù)和研發(fā)投入的不斷提高，消費(fèi)者對(duì)膠原蛋白健康益處認(rèn)識(shí)將達(dá)到226.22億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為5.42%,增長(zhǎng)較為穩(wěn)健。目前，90%的膠原蛋屬差異導(dǎo)致的異源性副作用、動(dòng)物病毒風(fēng)險(xiǎn)，以及終是監(jiān)管的重點(diǎn)對(duì)象。目前已知的人體膠原有2不同，功能亦不同，動(dòng)物源膠原是多種類型膠隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，利用生物合成技術(shù)制備的重組膠原蛋白發(fā)展迅速，已成為具有良好發(fā)展前景的生物醫(yī)用新材料。區(qū)膠原蛋白是綜合利用前沿的結(jié)構(gòu)生物學(xué)、合成生物學(xué)、蛋術(shù)，現(xiàn)已實(shí)現(xiàn)重組膠原蛋白的產(chǎn)業(yè)化，中國(guó)是重組膠原蛋白行業(yè)發(fā)展較快的國(guó)家人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白、重組類膠原蛋白，并對(duì)其分類進(jìn)行公布和討論。重組人膠原蛋白，由DNA重組技術(shù)制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長(zhǎng)氨基酸序列，且有三螺旋結(jié)構(gòu)；重組人源化膠原蛋白，由DNA重組技術(shù)制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長(zhǎng)或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合；重組類膠原蛋白，由DNA重組技術(shù)制備的經(jīng)設(shè)計(jì)、修飾后的特定基因編碼的氨基酸序列或其片段，或是這類功能性氨基酸序列片段的組合。重組人源化膠原蛋白的氨基酸序列100%來源于人膠原蛋白，可根據(jù)需求進(jìn)行定制化設(shè)計(jì)，兼具有高生物活性、低免疫原性、良好的水溶性、無(wú)病毒風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。2021年6月，由山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司與復(fù)旦大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、四川大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，這也是全球首個(gè)重組膠原蛋白的Ⅲ類醫(yī)療器械產(chǎn)品，可植入使用，標(biāo)志著重組人源化膠原蛋白進(jìn)入植入原材料領(lǐng)域。該膠原蛋白是通過定制設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)一段來自人Ⅲ型膠原蛋白包含Gly-Glu-Arg(GER)和Gly-Glu-Lys(GEK)三聯(lián)體的膠原序列，具有穩(wěn)定的三螺旋構(gòu)象和多個(gè)帶電殘基，無(wú)血小板結(jié)合部位。以此為基礎(chǔ)進(jìn)行16倍線性重復(fù)后獲得重組Ⅲ型人源化膠原蛋白，表現(xiàn)出高細(xì)胞黏附活性與良好的組織相容性。該重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品投入市場(chǎng)后，引起強(qiáng)烈反響，越來越多的企業(yè)加入重組人源化膠原蛋白生產(chǎn)的賽道。陜西巨子生物將來自人I型膠原蛋白的氨基酸序列進(jìn)行不同次數(shù)重復(fù)而得到的重組I型人源化膠原蛋白，通過純化實(shí)現(xiàn)低蛋白內(nèi)毒素。江蘇江山聚源生物將親水片段重組人源I型膠原蛋白I69aa和/或重組人源Ⅲ型膠原蛋白Ⅲ96aa拼接而獲得IxⅢ型重組人源化膠原蛋白。廣州丸美生物通過引入C-pro和翻譯暫停技術(shù)進(jìn)行I型和Ⅲ基因重組技術(shù)制備蛋白起源于1972年，已大量用于蛋白藥物研制。人體共有28種類型膠原蛋白，其家族十分龐大，如展較為緩慢。山西錦波生物與中國(guó)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)首次從結(jié)構(gòu)層面精確揭示了人源化膠原蛋白的作用原理，創(chuàng)新性構(gòu)建了膠原蛋白高通量功能區(qū)篩選系統(tǒng)，繼2018年年中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料初成功地制備出基因重組Ⅲ型人源化膠原蛋白以來，近年來又研發(fā)出I型、Ⅱ型、V型、XVⅡ型等具有特定功能區(qū)或其組合的人源化膠原蛋白合成技術(shù)。目前已完成5個(gè)型別人體膠原蛋白的原子結(jié)構(gòu)解析，均被國(guó)際蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(PDB)收錄，系統(tǒng)性地創(chuàng)建了人源化膠原蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)和菌種體系，成果居世界領(lǐng)先水平。重組人源化膠原蛋白新材料是以人膠原蛋白功能區(qū)基因序列為模板，由DNA重組技術(shù)制備的與人體膠原蛋白結(jié)構(gòu)和特定氨基酸序列100%一樣的膠原蛋白特定型別基因編碼的全部或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合。作為一種可定制并篩選得到的與人體天然膠原蛋白類似且擁有我國(guó)原創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組人源化膠原蛋白新材料，這類材料結(jié)構(gòu)功能性質(zhì)明確，不含非人體天然膠原蛋白的序列片段，免疫原性風(fēng)險(xiǎn)低，在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景。目前，我國(guó)于全球首次合成重組Ⅲ型人源化膠原蛋白原材料并投入批量生產(chǎn)，至今仍是全球唯一可提供這種新材料的國(guó)家。該膠原蛋白具有與人膠原蛋白氨基酸序列特定功能區(qū)相同的氨基酸序列重復(fù)單元，功能區(qū)域具有164.88°柔性三螺旋結(jié)構(gòu)(圖9-4),相關(guān)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)已被國(guó)際蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，是國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的唯一有活性的、結(jié)構(gòu)完全解析的人源化Ⅲ型膠原蛋白，水溶疫原性及病毒污染等，安全性高，未來在生物醫(yī)用工程領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。此外，工業(yè)化生產(chǎn)中菌種表達(dá)系具有發(fā)酵成本低、生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)，具備規(guī)?；a(chǎn)人源化膠原蛋白的潛力，可能替代市場(chǎng)上大部分動(dòng)物源膠原蛋白，并擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，具有廣泛的發(fā)展前景。利用生物合成技術(shù)工業(yè)化生產(chǎn)重組人源化膠圖9-4重組Ⅲ型人源化膠原蛋白原子結(jié)構(gòu)解析近年來，中國(guó)領(lǐng)先于全球進(jìn)行了較為深入而廣泛的醫(yī)用研究，發(fā)現(xiàn)了一系列意想不到的功能，重組人源化膠原蛋白已經(jīng)在血管、心臟、婦科、骨科、皮膚、口腔、眼科、腫瘤等取得了重要研究進(jìn)展。特別是定制化重組人源化膠原蛋白構(gòu)建的心血管支架涂層可取代傳統(tǒng)藥物涂層，具有優(yōu)異的促內(nèi)皮化、抗血栓形成及抗增生的作用，有望成為國(guó)際首創(chuàng)的下一代心血管支架產(chǎn)品。構(gòu)建的心臟瓣膜材料具有優(yōu)異的促內(nèi)皮抗凝血作用，顯示出穩(wěn)定長(zhǎng)效抗血栓形成能力，可應(yīng)對(duì)復(fù)雜血液環(huán)境，為心血管植介入器械功能改性打開了新的窗口；同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)人源化膠原蛋白具備改善組織微環(huán)境，誘導(dǎo)心臟組織修復(fù)再生的功能，可用于心力衰竭及先天性心臟病治療，打破了心血管組織不可能再生修復(fù)的傳統(tǒng)觀念。近期重組人源化膠原蛋白基水凝膠材料應(yīng)用于心衰疾病治療“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃立項(xiàng)支持。此外，發(fā)現(xiàn)人源化膠原蛋白還可用于瘢痕組織消除及皮膚再生、口腔黏膜潰瘍治療及牙齦組織再生、關(guān)節(jié)軟骨再生、促進(jìn)成纖維細(xì)胞及脂肪組織增殖等性能。在婦產(chǎn)科領(lǐng)域，也成功用于陰道黏膜、盆底功能障礙、陰道萎縮、壓力性尿失禁等疾病的治早在2019年4月，國(guó)家藥監(jiān)局就將重組膠原蛋白列人首批醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學(xué)研究課題；2020年6月，國(guó)家藥監(jiān)局大力推動(dòng)國(guó)家新材料戰(zhàn)略，多次組織召關(guān)工作；2021年2月，召開新型生物材料專題會(huì)新發(fā)展，加快科研成果轉(zhuǎn)化；2021年3月，經(jīng)過多次組年6月，批準(zhǔn)全球首個(gè)重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維上市；2021年8月1日，國(guó)家藥監(jiān)局于2022年4月正式立項(xiàng)重組人源化膠原蛋白標(biāo)準(zhǔn)制定，成立了由張興棟組，由復(fù)旦大學(xué)及四川大學(xué)等作為起草單位的標(biāo)準(zhǔn)起草組，起草制定的YY/T1888-2023《重組人源化膠原蛋白標(biāo)準(zhǔn)》于2023年發(fā)布。國(guó)家藥監(jiān)局率先開展的人源化膠原蛋白監(jiān)管體系的創(chuàng)建，推動(dòng)了人源化膠原蛋白的發(fā)展，該領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)研究已于未來在分子水平上利用基因工程手段改造膠原蛋白，可以有更多的人源化重組膠原蛋白材料問世，如I型、Ⅱ型、V型、XVⅡ型等28種型別膠原蛋白，使其更多樣化地應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域。目前，我國(guó)已完成在研重組人源化膠原蛋白(I型、Ⅲ型等)小試及中試工藝研究；已完成6個(gè)型別人體膠原蛋白的原子結(jié)構(gòu)解析，被國(guó)際蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(PDB)收錄；構(gòu)建了膠原蛋白高通量功能區(qū)篩選系統(tǒng)，首次從結(jié)構(gòu)層面精確揭示了人源化膠原的作用原理，成果達(dá)到世界領(lǐng)先水平；建立了數(shù)據(jù)庫(kù)和人源化膠原蛋白菌種體系，首次利用生物發(fā)酵技術(shù)，于國(guó)際率先生產(chǎn)出了高活性人源化膠原蛋白，并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)完成了人源化膠原蛋白小試、中試及產(chǎn)業(yè)化整條產(chǎn)業(yè)鏈的配置，正在建設(shè)人源化膠原蛋白產(chǎn)業(yè)園，以努力實(shí)現(xiàn)全產(chǎn)業(yè)鏈集群建設(shè)?；谥亟M人源化膠原蛋白的處于應(yīng)用開發(fā)階段的產(chǎn)品如表9-3所示。分類涂層類高端生物敷料類內(nèi)臟器官修復(fù)產(chǎn)品可替代進(jìn)口動(dòng)物膠原蛋白的植入/注入類產(chǎn)品無(wú)排異、抗凝血的心血管支架涂層；生物補(bǔ)片；骨科涂層復(fù)再生支架胃腸潰瘍修復(fù)；修復(fù)膠原易于為人體所接受，是一類典型的生物分子材料，可廣泛應(yīng)用于人體5.40%左右。我國(guó)膠原蛋白市場(chǎng)在全球范圍內(nèi)所占的份額較小，約為6.40%,但復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到6.54%,表現(xiàn)出良好的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)和發(fā)展空間。預(yù)計(jì)2027年世界市場(chǎng)可達(dá)226億美元。2020年我國(guó)膠原市場(chǎng)規(guī)模約10億美元，雖然近幾年增速較預(yù)計(jì)2027年可達(dá)15.76億美元，但在國(guó)際市場(chǎng)占比仍不足7%,高端產(chǎn)品仍需進(jìn)口。在這種情況下，人們考慮通過多途徑的尋找、設(shè)計(jì)、優(yōu)化并合成可能具有生物活性或者特異性親和能力的多肽片段，依靠化學(xué)合成或基因重組技術(shù)實(shí)現(xiàn)膠原多肽或蛋白的人工合成，獲得高穩(wěn)定性的具有特定功能的膠原蛋白取代部分或者全部動(dòng)物源膠原，進(jìn)而更好地構(gòu)建組織誘導(dǎo)性生物材料及醫(yī)療器械，從而為更加理想實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)與再生開辟新的途徑。近幾年，對(duì)天然膠原蛋白的功能解析并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建組織工程支架材料的研究逐漸受到關(guān)注，相關(guān)的重組人源化膠原蛋白產(chǎn)業(yè)也得到了迅猛的發(fā)展。可以預(yù)計(jì)，重組人源化膠原蛋白的上市，將逐步取代并占領(lǐng)在試劑耗材、化妝品產(chǎn)業(yè)、高端醫(yī)療器械、高端藥用敷料等各領(lǐng)域的原有動(dòng)物膠原蛋白到21世紀(jì)中葉，將是人源化生物高分子基因工程合成技術(shù)迅速發(fā)展和日臻完善的時(shí)期，也是其產(chǎn)生巨大效益的時(shí)期。由于基因工程運(yùn)用DNA分子重組技術(shù)，可以在分子水平上對(duì)人源化生物高分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)及控制，將極大促進(jìn)人源化生物高分子生成的產(chǎn)量和質(zhì)量，同時(shí)也可結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助篩選技術(shù)設(shè)計(jì)出符合人們預(yù)期且能對(duì)其優(yōu)化設(shè)計(jì)的人源化生物高分子，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)人源化生物高分子的個(gè)性化定制，這將對(duì)在人類疾病的精準(zhǔn)診斷、個(gè)性化治療等方面具有革命性的推動(dòng)作用，其應(yīng)用前景十分廣闊。因此，目前全世界及一些大公司都十分重視人源化生物高分子基因工程合成技術(shù)的研究與開發(fā)應(yīng)用。目前，我國(guó)人源化生物高分子基因工程合成技術(shù)雖然處于世界領(lǐng)先地位，但是如何實(shí)現(xiàn)其高質(zhì)量的快速發(fā)展還面臨挑戰(zhàn)。利用基因工程技術(shù)制備人源化重組膠原蛋白材料具有巨大的研究潛力，需繼續(xù)加大研發(fā)投入和應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究，充分利用我國(guó)獨(dú)特技術(shù)的自身優(yōu)勢(shì)設(shè)計(jì)并合成一系列定制化的人源化重組膠原蛋白新材料，并積極推動(dòng)其向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。相信未來具有可調(diào)、可控、可定制化特性的人源化重組膠原蛋白作為安全的生物醫(yī)用功能材鑒于未來生物醫(yī)用材料和植入器械科學(xué)與產(chǎn)業(yè)的發(fā)展將以具有組織誘導(dǎo)性的生物材料為主體、表面改性植入器械為輔，具有生物安全性保障、特定生物學(xué)功能的人源化膠原蛋白將在生物醫(yī)用材料和植入器械領(lǐng)域占據(jù)十分重要的地位，不僅可以部分或者完全替代現(xiàn)在應(yīng)用廣泛的組織提取膠原蛋白材料，甚至可以合成自然豐度較低難以提取的膠原、或根據(jù)特定的功能需求篩選并定制多功能的人源化膠原蛋白，有利于在醫(yī)療器械植入后營(yíng)造更好的局部微環(huán)境，促進(jìn)組織的修復(fù)與再生，最終獲得更理想的治療效果。心血管組織再生修復(fù)、創(chuàng)面皮膚再生與附件功能化、軟骨修復(fù)基質(zhì)的構(gòu)建與應(yīng)用、婦產(chǎn)科領(lǐng)域組織修復(fù)再生等臨床應(yīng)用領(lǐng)域均涉及人源化通過生物發(fā)酵技術(shù)成功制備人源化膠原使得重組膠原蛋白及相關(guān)器械的研發(fā)已源膠原及相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品審評(píng)審批的嚴(yán)格控制，人源化膠原將在很大程度上替代或有希望取代動(dòng)物源膠原，極大地推動(dòng)與擴(kuò)展組織誘導(dǎo)性生物材料的研發(fā)與應(yīng)用。因此，推進(jìn)人源化膠原蛋白產(chǎn)業(yè)的快速健康發(fā)展將有助于占據(jù)該領(lǐng)域的國(guó)際先行優(yōu)第四節(jié)其他新一代生物材料及技術(shù)一、兼具診斷和防治重大疾病功能的納米生物材料納米生物醫(yī)用材料是將納米微粒與其他生物納米生物材料的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)更類似于天然組織，具性能。近年來，納米生物材料的理論與實(shí)驗(yàn)研究晶都能得納米生物陶瓷，納米顆粒增強(qiáng)高分子復(fù)合材料等。研究發(fā)現(xiàn)，納米磷酸鈣生物陶瓷的生物學(xué)活性，隨晶粒度減小而增強(qiáng)，且性更接近于自然骨，可望成為優(yōu)良的組織工程支建。實(shí)驗(yàn)表明，在生物參與和調(diào)制下由納米磷灰石構(gòu)成的類骨磷灰石表面/界面和適當(dāng)?shù)娜S多孔結(jié)構(gòu)是賦予生物材料骨誘導(dǎo)作用的必要裝復(fù)合納米器件。利用脂類和寡肽分子自識(shí)別特性裝配用聚電解質(zhì)和納米粒子，在生理環(huán)境下，構(gòu)建納米材料的重要途徑。④納米尺度的生物醫(yī)學(xué)材料。納米顆粒可穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，從而在基因控釋中具有重要應(yīng)用。裝載基因的納米殼聚糖顆粒已在基因治療中得到從具體應(yīng)用角度來看(圖9-5),納米材料可選擇性促進(jìn)細(xì)胞增殖或凋亡，以用于防治腫瘤、骨質(zhì)疏松等重大疾?。簢?guó)內(nèi)外大量研究已經(jīng)證明納米形貌在誘導(dǎo)成骨分化和調(diào)控免疫反應(yīng)中的重要作用，展現(xiàn)了可以通過在生物材料中引入納米改性界面(如納米管、納米坑、納米纖維、納米點(diǎn)、納米槽、納米孔等),有目的性地可控性觸發(fā)和控制細(xì)胞行為這一技術(shù)的價(jià)值。納米技術(shù)應(yīng)用于調(diào)節(jié)生物材料的骨免疫性能及其潛在機(jī)制的探討是目前的研究熱點(diǎn)之一。癌癥是人類健康的主要?dú)⑹种?，而乏氧環(huán)境是絕大多數(shù)惡性腫瘤的固有特征，是癌癥難以治愈的根本原因之一。在不負(fù)載抗癌藥物和細(xì)胞因子的前提下，無(wú)機(jī)納米材料常被用于乏氧腫瘤治療，主要可分為克服乏氧和利用乏氧兩類治療策略。如利用納米二氧化錳在乏氧微環(huán)境下的氧化反應(yīng)釋放O?為腫瘤環(huán)境“加氧”;利用下轉(zhuǎn)換納米顆粒實(shí)現(xiàn)I-型光動(dòng)力治療，以水替代氧氣來產(chǎn)生自由基消滅腫瘤；利用Fe基非晶納米材料在乏氧微環(huán)境下的芬頓反應(yīng)(Fentonreaction),在無(wú)氧參與下，產(chǎn)出大量自由基殺滅腫瘤；利用Mg?Si納米片在酸性/還原性條件下消耗氧氣，反應(yīng)產(chǎn)物SiO?微片進(jìn)一步阻塞血管，或利用納米鈣磷材料促進(jìn)生物鈣化創(chuàng)造乏氧環(huán)境，徹底截?cái)嗄[瘤區(qū)域氧氣與養(yǎng)料供給，使腫瘤“饑餓”致死。納米探針可用于重大疾病的早期檢測(cè)：將納米材料作為熒光探針的傳輸載體，或直接由自發(fā)光納米材料替代傳統(tǒng)熒光物質(zhì)所構(gòu)成的納米探針，為生物熒光成像系統(tǒng)帶來了新的機(jī)遇。常見的納米探針包括可自發(fā)光的金屬納米團(tuán)簇、發(fā)光量子點(diǎn)、上轉(zhuǎn)換納米顆粒，以及攜帶熒光染料的納米顆粒等。相較于分子探針，納米探針可躲避酶促系統(tǒng)，且細(xì)胞對(duì)其通透性較好，無(wú)須轉(zhuǎn)染試劑便可進(jìn)入細(xì)胞；另外，納米材料便于改性，可通實(shí)現(xiàn)診療一體化。目前，納米探針的研究已涉及細(xì)胞膜成像、細(xì)胞器成像(包括溶酶體、線粒體和細(xì)胞核)和細(xì)胞內(nèi)分子及離子成像(包括酶、pH值和活性氧),均貴金屬納米顆粒等，通過對(duì)其進(jìn)行表面改性或/和施加外刺激便可賦予其靶向控釋絡(luò)空間中的分布，進(jìn)而利用外部磁場(chǎng)按需提供的磁/機(jī)械刺激，結(jié)合由磁性材料分防治重大疾病藥物控釋載體金屬納米顆?！こ暭{米微氣泡納米探針·磁性納米復(fù)合水凝膠組織工程支架圖9-5納米生物材料主要應(yīng)用領(lǐng)域粒可進(jìn)入組織、細(xì)胞、循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致不良的局部和全身反應(yīng)，因此對(duì)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)，目前仍有許多問題尚未解決。組織工程學(xué)是應(yīng)用工程學(xué)和生命科學(xué)的原理與方法，研究和開發(fā)具有生物活性的人工替代物，達(dá)到修復(fù)、維持或改善損傷組織功能的一門新興科學(xué)。組織工程的基本原理是從機(jī)體獲取少量的活體組織，用特殊的酶或其他方法將細(xì)胞(又稱種子細(xì)胞)從組織中分離出來在體外進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增，然后將擴(kuò)增的細(xì)胞與具有良好生物相容性、可降解性和可吸收性的生物材料支架按一定的比例混合，使細(xì)胞黏附在支架上形成細(xì)胞一材料復(fù)合物，將該復(fù)合物植人機(jī)體的組織或器官病損部位，隨著生物材料支架在體內(nèi)逐漸被降解和吸收，植入的細(xì)胞在體內(nèi)不斷增殖并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，最終形成相應(yīng)的組織或器官，從而達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的目的。組織工程支架材料在此過程中所起的作用是：①支架材料的結(jié)構(gòu)和形貌控制再生組織的結(jié)構(gòu)、尺寸和形貌，作為連接細(xì)胞和組織的框架，引導(dǎo)組織生長(zhǎng)成特定形態(tài)；②作為信號(hào)分子的載體，將其運(yùn)送到缺損部位，并作為緩釋體使誘導(dǎo)因子緩慢發(fā)揮作用，為工程化的組織提供一個(gè)賴以存在的空間，可引導(dǎo)組織(神經(jīng)、骨、血管)的再生和成長(zhǎng)；③作為組織繁殖分化和新陳代謝的場(chǎng)所，為細(xì)胞生長(zhǎng)輸送營(yíng)養(yǎng)，排除廢物；④支架表面特殊位點(diǎn)與組織起特異性反應(yīng)，對(duì)不同類型細(xì)胞起“身份鑒別”及選擇黏附的作用(IKVAV短肽、RGD短肽);⑤起到機(jī)械支撐作用，可以抵抗外來的壓力，并維持組織原有的形狀和組織的完整性；⑥支架材料還可以作為活性因子的載體，可以用來承載一些生物活性物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子(骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF),為細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖提供養(yǎng)分。近年來，組織工程支架材料方向的研究極為活躍，人們不僅在組織工程的最早產(chǎn)品——人工皮膚領(lǐng)域進(jìn)行了更為完善的開發(fā)，還對(duì)人工骨、軟骨、神經(jīng)、血管等各系統(tǒng)的支架材料也進(jìn)行了大量的探索(表9-4)。天然高分子材料因其本身具有相同或類似于細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，可以促進(jìn)細(xì)胞的黏附、增殖和分化，具有來源較為廣泛、制作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)。但它也存在力學(xué)性能較差、抗原性消除不確定、降解速率不宜控制等問題。聚乳酸、聚氨酯、聚環(huán)氧乙烷等聚合物材料具有良好的生物相容性及可控的降解速率，力學(xué)性能優(yōu)良，因而也被廣泛用于制備組中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料性，以及材料的親水性。聚合物共混是一種為組織工程提供新型理想材料的有效方法，已成為目前組織工程生物材料研究的熱點(diǎn)。近年來提出的復(fù)合材料有海藻酸鈉/殼聚糖、膠原/殼聚糖、膠原/瓊脂糖、殼聚糖/明膠、殼聚糖/聚己內(nèi)酯、類型骨軟骨皮膚韌帶神經(jīng)血管角膜肝、胰、腎、泌尿系統(tǒng)天然高分子生膠原√√√√√√√√√明膠√√√殼聚糖√√√√√√√降解聚聚乳酸(PLA)√√√√聚乙醇酸(PGA)√√√√√√聚乳酸一羥基乙酸共聚物(PLGA)√√√√生物陶瓷天然珊瑚√羥基磷灰石(HA)√HA/磷酸三甲苯酯√√殼聚糖/β-TCP√膠原/氨基酸√膠原/硅膠膜√生物3D打印技術(shù)是將生物材料和/或生物單元(細(xì)胞/蛋白質(zhì)/DNA等)按仿生形態(tài)學(xué)、生物結(jié)構(gòu)或生物體功能、細(xì)胞特定環(huán)境等要求，用“三維打印-3DP”的技術(shù)手段制造出個(gè)性化的體外三維結(jié)構(gòu)模型或體術(shù)具有快速、準(zhǔn)確、個(gè)性化、差異化且特別適合制造復(fù)雜形狀實(shí)體的特性，因此該技術(shù)可以與生物材料、細(xì)胞培養(yǎng)、醫(yī)學(xué)成像和軟件輔助技術(shù)相結(jié)合，制造植入支架、人工組織器官和醫(yī)療輔具等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，為個(gè)性化及精密醫(yī)療提供突破性的治療方案。3D打印過程中采用的原材料稱為“生物墨水”,通常由以膠原蛋白為原料的水凝膠或細(xì)胞聚集體制成。目前，生物3D打印以口腔修復(fù)、定制化假肢、手術(shù)導(dǎo)板、骨科植人物等初級(jí)階段產(chǎn)品占據(jù)主導(dǎo)，其技術(shù)比較成熟，在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。而作為生物3D打印的中級(jí)發(fā)展階段——簡(jiǎn)單組織器官，在皮膚(表9-5)、血管、耳鼻眼、工程化組織構(gòu)建(如胚胎干細(xì)胞、生物活性因子、藥物等)等方向已有豐富的研究成果(圖9-6)。未來，通過生物材料本身的設(shè)計(jì)及個(gè)性化3D打印技術(shù)可實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)特定組織或器官的再生修復(fù)和功能重建，甚至可以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜器官的體外“克隆”,即生物3D打印的高級(jí)發(fā)展階段。已有成果研究機(jī)構(gòu)(AFIRM),美國(guó)國(guó)防部的皮膚細(xì)胞類型：在小鼠、豬的試驗(yàn)已經(jīng)成功，等待批準(zhǔn)進(jìn)行人體試驗(yàn)利物浦大學(xué)，英國(guó)建立皮膚數(shù)據(jù)庫(kù)，醫(yī)務(wù)人員為病患從中挑選匹含真皮、表皮、角質(zhì)層、膠原蛋白的3D打印皮膚使用其他方法中發(fā)現(xiàn)的動(dòng)物膠原蛋白；允許以管機(jī)構(gòu)的審批基底膜等完整結(jié)構(gòu)的伽藍(lán)集團(tuán)，中國(guó)發(fā)、機(jī)制性研究細(xì)胞和膠原蛋白的3D倫斯勒理工學(xué)院、美國(guó)結(jié)構(gòu)和韌性與人體皮膚近似，可用于藥理毒理哈佛醫(yī)學(xué)院、美國(guó)結(jié)構(gòu)和韌性與人體皮膚近似，可用于藥理毒理含黑色素細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的哈佛醫(yī)學(xué)院、美國(guó)雀斑的色素沉積，用于實(shí)驗(yàn)研究基底膜等完整結(jié)構(gòu)的里昂第一大學(xué)，法國(guó)膚類似的結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)真皮快速分化，韌性較中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料續(xù)表已有成果研究機(jī)構(gòu)含有成纖維細(xì)胞和角蘇黎世應(yīng)用科技大學(xué)，瑞士結(jié)構(gòu)和韌性與人體皮膚近似，可用于藥理毒理含有成纖維細(xì)胞和膠原蛋白的3D打印皮膚南洋理工大學(xué)，新加坡兩層空白凝膠中間夾含成纖維細(xì)胞的膠原層，用于納米粒子藥物傳輸系統(tǒng)檢測(cè)解放軍總醫(yī)院，中國(guó)可在幾分鐘內(nèi)打印出所需皮膚，具備與人體皮膚類似的結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)汗腺組織發(fā)生，可直接圖9-6生物3D打印技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀三、藥物和生物活性物質(zhì)靶向控釋載體材料和藥物給藥系統(tǒng)經(jīng)歷了由傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)向緩控系統(tǒng)的發(fā)展過程。20世紀(jì)初，Ehrlicn首先提出了靶向制劑的概念；20世紀(jì)70年代末80年代初，研究者們?cè)O(shè)計(jì)了一系列創(chuàng)新生物材料及植入器械等，開始較全面地研究靶向給藥系統(tǒng)，包括其制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、學(xué)等。通過利用生物材料及植入器械將相關(guān)官、靶組織或靶細(xì)胞，極大地提高了治療效率，減少了毒副作用，降低了治療成本。我國(guó)也于20世紀(jì)80年代開始了對(duì)靶向控釋系統(tǒng)的研究工作，進(jìn)入21世紀(jì)，結(jié)合生物材料與靶向修飾的控釋系統(tǒng)正成為靶向藥物控制釋放技術(shù)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其特征是根據(jù)生理和治療需要來調(diào)控藥物的分布與釋放，形成不同類型的靶向控釋。近10年在靶向控釋系統(tǒng)研究領(lǐng)域發(fā)表論文和報(bào)告最多的主要為腫瘤靶向、心血管靶向、腦靶向、腎靶向及肝靶向等，靶向控釋制劑治療領(lǐng)域前景廣闊。但是目前全球仍處于理論研究和實(shí)驗(yàn)研究階段，局限于臨床經(jīng)驗(yàn)積累，走向臨床的產(chǎn)品較少。產(chǎn)品與發(fā)表的論文數(shù)嚴(yán)重不匹配，說明靶向控釋制劑治療領(lǐng)域的理論研究成果并未真正投入臨床應(yīng)用，未來發(fā)展還有急需解決的問題。例如，脂質(zhì)體靶向遞送系統(tǒng)在體內(nèi)分布不理想，巨噬細(xì)胞的捕獲和吞噬難以克服，代謝器官聚集等難題依然未被較好地攻克。同時(shí)，靶向控釋制劑生物材料和植人器械的制備工藝仍有待優(yōu)化，因此提高制劑生物材料和植入器械的工藝水平，發(fā)揮藥物在人體內(nèi)的最大療效是需要解決的問題。盡管在實(shí)際臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化中，目前還存在較多的問題，但是國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)靶向控釋系統(tǒng)的生物材料和植入器械仍在進(jìn)行有益探索，并已取得一些進(jìn)展，有些制劑已用于臨床。在靶向制劑應(yīng)用研究方面，目前國(guó)內(nèi)領(lǐng)域的靶向控釋藥物制劑數(shù)量并不多，特別是和歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，臨床可選擇種類偏少，近十幾年來，國(guó)外已有10多個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體上市，如Doxil、Myocet、Caelyx、DaunoXome、基于藥物靶向和基因靶向的創(chuàng)新生物材料及植入器械既是國(guó)際科學(xué)前沿，也是與人類健康和生活密切相關(guān)的重要社會(huì)問題，充滿了創(chuàng)新與機(jī)遇。隨著理論研究的不斷深入與相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，未來將會(huì)有更多的靶向控釋產(chǎn)品走向臨床。同時(shí)，未來的研究發(fā)展趨勢(shì)將由靶向器官水平向靶向細(xì)胞和分子水平發(fā)展，由構(gòu)建研智能化微電子植入材料及器械是通過模擬人體對(duì)溫度、鹽離子濃度、血糖水平及特異性酶活性等的調(diào)節(jié)來實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)掌握患者的生理狀況，或使用電、磁、光、熱等外場(chǎng)能量和機(jī)體組織相互作用，促進(jìn)修復(fù)，以達(dá)到無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、易于實(shí)施的疾病治療。目前在植人式微電子器械領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的產(chǎn)品包括植入式心臟起搏器、腦起搏器、植人式除顫器等。外場(chǎng)能量在治療帕金森、抑郁癥、癲癇、疼痛、慢性傷口等現(xiàn)有技術(shù)難以處理的疾病上，已展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。同時(shí)電子視網(wǎng)膜、電子耳蝸、植入性腦機(jī)接口、刺激內(nèi)源性治療的齒科修復(fù)材料、類器官芯片等創(chuàng)新產(chǎn)電子視網(wǎng)膜是一種用于取代人眼視網(wǎng)膜上的視桿和視錐感光細(xì)胞的電子系統(tǒng)，它可以捕捉進(jìn)入眼球的光線，將其轉(zhuǎn)化成電信號(hào)，經(jīng)視覺神經(jīng)傳遞至大腦，主要用來治療視網(wǎng)膜色素變性和老年性黃斑變性等引起的視網(wǎng)膜功能性損壞的疾病。電子視網(wǎng)膜所有組件必須生物兼容不為人體所排斥，并且必須具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性，這是尚未完全解決的一大技術(shù)難題。電壓的存在會(huì)顯著加速材料腐蝕過程，因而電壓環(huán)境下，材料與周圍組織的相互作用，特別是抵抗的腐蝕的能力，是電子視網(wǎng)膜材料研究亟待解決的問題。此外，電子視網(wǎng)膜主要通過人工電信號(hào)刺激視神經(jīng)細(xì)胞，從分子生物學(xué)角度揭示電信號(hào)與視神經(jīng)細(xì)胞的相互作用機(jī)制，增加電極數(shù)量，實(shí)現(xiàn)對(duì)圖像的精確調(diào)控，是新一代電子視網(wǎng)膜開發(fā)亟待解決的問題?？谇唤】凳侨斫】档幕A(chǔ)，基于天然骨組織的電生理效應(yīng)，設(shè)計(jì)構(gòu)建并成功制備出具有仿生電位的口腔引導(dǎo)組織再生納米復(fù)合材料，已成為治療牙周及口腔硬組織缺損的新方法。盡管眾多壓電生物材料在體外都展示出了良好的成骨誘導(dǎo)特性，但幾乎均停留于實(shí)驗(yàn)室階段，無(wú)法進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)應(yīng)用轉(zhuǎn)化。這是因?yàn)橛袡C(jī)生命體不同于體外細(xì)胞，免疫系統(tǒng)對(duì)材料的應(yīng)答是不可忽略的因素，且往往決定骨植入修復(fù)的成敗。壓電生物材料作用于免疫系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系、機(jī)電信號(hào)對(duì)骨免疫微環(huán)境的作用規(guī)律和影響機(jī)制等，目前仍未被闡明。因此，開發(fā)基于生物相容性高、可降解性能好的電活性材料，通過研究強(qiáng)壓電組織植入材料的軟硬組織再生的高仿生性及其分子機(jī)制，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)壓電組織植入材料的可控全降解和功能強(qiáng)誘導(dǎo)性的完美平衡，是開發(fā)新一代口腔修復(fù)材料的關(guān)鍵。近年來，世界各國(guó)相繼啟動(dòng)各自的腦科學(xué)相關(guān)科技規(guī)劃，全球范圍內(nèi)大量的腦科學(xué)研究投入，將極大地增進(jìn)人類對(duì)大腦如何工作及如何治療腦部疾病的理解。腦機(jī)接口是一種在腦與外部設(shè)備之間建立直接通信渠道的技術(shù)，其信號(hào)來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)，傳播中不依賴于外周的神經(jīng)與肌肉系統(tǒng)。該技術(shù)能夠在人(或其他動(dòng)物)腦與外部環(huán)境之間建立溝通以達(dá)到控制設(shè)備的目的，進(jìn)而起到監(jiān)測(cè)、替代、改善/恢復(fù)、增強(qiáng)、補(bǔ)充人體感覺、運(yùn)動(dòng)功能或提升人機(jī)交互能力的作用。在腦機(jī)接口技術(shù)中，有向人體植入某種裝置的侵入式，也有通過戴在頭部并從體外讀取腦的信息或第九章新一代生物醫(yī)用材料者向腦傳輸信號(hào)的非侵入式。從功能性來講，可分為感覺型(輸入型)和運(yùn)動(dòng)型(輸出型)兩種。植入性腦機(jī)接口通常是將柔性電極、神經(jīng)芯片、微型傳感器等直接植入大腦灰質(zhì)，因而所獲取的神經(jīng)信號(hào)質(zhì)量比較高。但其缺點(diǎn)是容易引發(fā)免疫反應(yīng)和愈傷組織(疤),進(jìn)而導(dǎo)致信號(hào)質(zhì)量的衰退甚至消失。植入性腦機(jī)接口技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域研究?jī)r(jià)值重大，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，但其研發(fā)成本高、周期長(zhǎng)，目前技術(shù)成熟度和產(chǎn)品化程度低，未來技術(shù)發(fā)展仍將面臨諸多挑戰(zhàn)。類器官芯片是將“類器官”和“器官芯片”兩種生命科學(xué)和工程學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)相結(jié)合，所締造的高通量體外模型構(gòu)建平臺(tái)，具有多器官集成及高仿真人體功能等潛力，被認(rèn)為是促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的催化劑，在新藥研發(fā)、疾病建模和個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。類器官芯片的主要目標(biāo)是在微流控芯片上將具有干細(xì)胞潛能的細(xì)胞培養(yǎng)形成細(xì)胞團(tuán)，模擬、研究并控制細(xì)胞在體外培養(yǎng)過程中的自我更新、自我組裝等生物學(xué)行為，進(jìn)而表現(xiàn)出與來源組織相似的空間結(jié)構(gòu)，并在芯片上再現(xiàn)器官的部分關(guān)鍵功能，從而實(shí)現(xiàn)藥物篩選評(píng)價(jià)、遺傳疾病建模、細(xì)胞治療等多領(lǐng)域的應(yīng)用。其關(guān)鍵科學(xué)問題包括類器官細(xì)胞來源的拓展、共培養(yǎng)體系的探索(如類器官與間充質(zhì)結(jié)構(gòu)、血管和免疫細(xì)胞)、細(xì)胞外基質(zhì)代替物的研究、芯片的類器官結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、芯片內(nèi)微環(huán)境的控制和類器官多功能/多器官芯片的開發(fā)等方面。目前，歐美的研究機(jī)構(gòu)及生物技術(shù)公司已在進(jìn)行相關(guān)技術(shù)的研發(fā)及推廣應(yīng)用，并控制了這類技術(shù)的重要專利。美國(guó)FDA已經(jīng)宣布將在實(shí)驗(yàn)中對(duì)器官芯片和動(dòng)物模型獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以驗(yàn)證用器官芯片模型取代動(dòng)物模型進(jìn)行新藥研發(fā)的可行性。作為構(gòu)建未來新藥評(píng)價(jià)體系的重要發(fā)展趨勢(shì)，器官芯片對(duì)于支撐我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。盡管類器官芯片的研究已取得了顯著進(jìn)展，但在解決如何建立更符合人體生理的芯片系統(tǒng)、如何實(shí)現(xiàn)多器官的功能關(guān)聯(lián)及協(xié)同，以及如何實(shí)現(xiàn)芯片標(biāo)準(zhǔn)化和集成傳感檢測(cè)等方面仍面臨挑戰(zhàn)，這也將成為類器官芯片未來研發(fā)的重點(diǎn)。[1]XINGDONGZ,DAVIDWILLIAMS.DefinitionsofbiomaterialsfortheTwenty-Fir中國(guó)醫(yī)療器械科技創(chuàng)新發(fā)展報(bào)告——生物醫(yī)用材料York:Academicpress,2020.[3]敖強(qiáng)，王云兵.組織工程學(xué)(創(chuàng)新教材)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020.[4]張興棟，王云兵，楊立.中國(guó)工程科技2035發(fā)展戰(zhàn)略[M].北京：科學(xué)出版社，2019.forcardiovascularstentsbystepwiseassemblyofhyaluronicacidandrecollagen[J].Biomaterials,2021,276:121055.[6]DANYANGH,YUEHONGL,ZIHANM,etal.CollagenhydrogelviscoelasticityregMSCchondrogenesisinaROCK-dependentmanner[J].Scienceadva[7]HAOF,JIAF,HAOP,etal.Properwiringofnewbomneuronstocontrolbladderfunctionaftercompletespinalcordinjury[J].B[8]國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則的通告(2021年第21號(hào))[EB/OL].(2021-03-15)[2023-06-16]./xxgk/ggtg/qtggtg[9]WANGY,LIG,YANGL,etal.,Developmentofinnovativebiomaterialsatreatmentofcardiovasculardiseases[J].Advmater,2022,34(36):e2201971.contactingimplantabledeviceswithrecombinanthumanizedCompositespartB:Engineering,2022,234:109667.[11]HUC,LIUW,LONGL,etal.Regenerationofinfaresponsiveinjectablehydrogelswithcombinedangiogenesisproperties[J].Biomaterials,2022(290):121849.圖表索引圖1-12017—2022年全球生物醫(yī)用材料論文數(shù)量變化趨勢(shì) 2圖1-22022年全球生物醫(yī)用材料疾病研究論文相對(duì)分布情況 3圖1-32022年各國(guó)發(fā)表生物醫(yī)用材料研究論文情況 圖1-42017—2022年生物醫(yī)用材料研究論文數(shù)量排名前10位的國(guó)外研究機(jī)構(gòu) 5圖1-52018—2022年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊(cè)醫(yī)療器械數(shù)量 圖1-6全球醫(yī)療器械市場(chǎng)規(guī)模 圖1-7全球生物醫(yī)用材料各細(xì)分領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模與占比 圖1-8中國(guó)重點(diǎn)類型生物醫(yī)用材料市場(chǎng)規(guī)模占比 圖2-12024年全球醫(yī)療器械細(xì)分市場(chǎng)份額 圖2-22028年前十大醫(yī)療器械領(lǐng)域市場(chǎng)份額及其2021—2028年銷售額增長(zhǎng)率 60圖2-32028年全球前五大公司市場(chǎng)份額及其2021—2028年銷售額增長(zhǎng)率 圖2-42018—2022年樂普醫(yī)療營(yíng)收總額 圖2-5微創(chuàng)醫(yī)療在心血管器械領(lǐng)域的產(chǎn)品分布 圖2-62022年中國(guó)冠脈支架行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)梯度(按國(guó)家集采中標(biāo)數(shù)量) 圖2-72017—2028年中國(guó)冠脈支架市場(chǎng)規(guī)模及增長(zhǎng)率 圖2-82017—2030年中國(guó)TAVR市場(chǎng)規(guī)模 圖2-92021年中國(guó)先心病封堵器市場(chǎng)占比 圖2-10人工心臟瓣膜材料及器械演變的3個(gè)階段 圖2-12心衰治療的可注射水凝的注射部位 84圖2-133種已獲得歐盟CE認(rèn)證的心房分流器產(chǎn)品 圖3-12021年全球骨科市場(chǎng)的門類占比 94圖3-22021年關(guān)節(jié)產(chǎn)品企業(yè)市場(chǎng)份額 95圖3-32021年脊柱產(chǎn)品企業(yè)市場(chǎng)份額 圖3-42021年創(chuàng)傷產(chǎn)品企業(yè)市場(chǎng)份額 圖3-5近5年國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)產(chǎn)可吸收合成高分子類骨科產(chǎn)品統(tǒng)計(jì) 圖3-6近5年國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)內(nèi)進(jìn)口可吸收合成高分子類骨科產(chǎn)品統(tǒng)計(jì) 圖3-7近5年美國(guó)FDA國(guó)外可吸收合成高分子類骨科產(chǎn)品統(tǒng)計(jì) 圖4-12019年全球口腔種植體市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局 圖4-2全球隱形正畸市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì) 圖4-3全球義齒進(jìn)口總額排名前5位的國(guó)家和地區(qū) 圖4-4全球義齒出口總額排名前5位的國(guó)家和地區(qū) 圖4-52010—2019年中國(guó)口腔患者人數(shù) 圖4-62013—2019年中國(guó)口腔醫(yī)院門診人次及增長(zhǎng)情況 圖4-72013—2019年中國(guó)口腔診療比情況 圖4-82015—2019年中國(guó)口腔器械市場(chǎng)規(guī)模及復(fù)合增長(zhǎng)率 圖4-10中國(guó)隱形正畸產(chǎn)業(yè)鏈 圖4-11中國(guó)隱形正畸市場(chǎng)格局(2020—2022年) 圖4-12中國(guó)口腔修復(fù)膜及骨粉行業(yè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局情況 圖4-132011—2019年我國(guó)種植牙滲透率 圖4-142011—2019年中國(guó)種植牙數(shù)量及復(fù)合增長(zhǎng)率 圖4-152020—2025年中國(guó)口腔修復(fù)膜及骨粉消耗量情況 圖4-162020—2025年中國(guó)口腔修復(fù)膜及骨粉市場(chǎng)規(guī)模情況 圖4-17中國(guó)正畸市場(chǎng) 圖4-18中國(guó)隱形正畸市場(chǎng)規(guī)模 圖4-19中國(guó)隱形正畸主要廠商市場(chǎng)分布狀況 圖4-20樹脂陶瓷復(fù)合材料結(jié)構(gòu)示意 圖4-21預(yù)成螺紋纖維樁 圖4-22CAD/CAM一體化纖維樁核的制作 圖4-23自組裝高分子組裝聚集并誘導(dǎo)礦化 圖4-24聚陽(yáng)離子水凝膠脫敏機(jī)制 圖4-25口腔黏膜黏附藥物劑型示意 圖4-26基于五大學(xué)科的隱形正畸體系探索 圖5-1我國(guó)眼科醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈情況(眼科高值耗材和視力保健產(chǎn)品) 圖5-2全國(guó)醫(yī)保耗材中各類眼科國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品數(shù)量占比 圖5-32021年用于驗(yàn)配/再驗(yàn)配的接觸鏡材料占比 圖5-42020—2021年接觸鏡驗(yàn)配/再驗(yàn)配率(根據(jù)鏡片設(shè)計(jì)模式分類) 201 201圖5-82016—2021年中國(guó)角膜塑形鏡零售端市場(chǎng)規(guī)模及增速 202圖5-92020年中國(guó)角膜塑形鏡各品牌市場(chǎng)占比 203圖5-10白內(nèi)障手術(shù)示意 圖5-112021年全球人工晶狀體及高端人工晶狀體市場(chǎng)份額 215 221 226 228 230圖5-17AR智能隱形眼鏡MojoLens 圖5-19后鞏膜