(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(43)申請公布日2025.06.27(21)申請?zhí)?02380077668.3(22)申請日2023.11.21PCT/CN2022/13369220PCT/IB2023/0617152023地址瑞士專利代理師宋衛(wèi)霞黃革生A61P35/00(2006.01)A61K31/519(2006.01)本發(fā)明涉及化合物(A)的固體形式、以及包(A)的固體形式或本發(fā)明的藥物組合物可以用作21.一種化合物A的結(jié)晶形式(變型B),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：5.6±0.2°、11.2±0.2°、12.6±0.2°、的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。2.一種化合物A的結(jié)晶形式(變型B),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖2中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。3.一種化合物A的結(jié)晶形式(變型C),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：4.0±0.2°、8.0±0.2°、8.7±0.2°、28.5±0.2°、32.1±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。4.一種化合物A的結(jié)晶形式(變型C),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖3中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。5.一種化合物A的結(jié)晶形式(變型D),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：8.5±0.2°、9.1±0.2°、11.6±0.2°、波長的Cu-Ka輻射測量時。6.一種化合物A的結(jié)晶形式(變型D),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖4中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。7.一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物HA),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-θ角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。8.一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物HA),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖5或圖10中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。9.一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H?),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射3圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：9.0±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。10.一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖6中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。11.一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更26.6±0.2°、33.9±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。12.一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖7中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。13.一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物S),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：7.8±0.2°、110.2°、27.6±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。14.一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物S),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖8中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。15.一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物SB),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：9.5±0.2°、11.3±0.2°、14.4±0.2°、27.1±0.2°、28.4±0.2°、28.8±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。16.一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物SB),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖9中所示的X射線粉末衍射圖譜基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。17.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的結(jié)晶形式，用于制備藥物組合物。18.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的結(jié)晶形式，用于作為藥物的用途。419.如權(quán)利要求1至16中任一項所述的結(jié)晶形式，用于如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述藥物用于治療癌癥、特別是以高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)為特征的癌癥。-如權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物A的固體形式，或-包含如權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物A的固體形式的組合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。21.一種治療和/或預(yù)防癌癥、特別是以高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷 (dMMR)為特征的癌癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的如權(quán)利要求1至16中任一項所述的固體形式。22.一種用于制備如權(quán)利要求1至16中任一項所述的結(jié)晶形式的方法。5[0001]本發(fā)明涉及N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-乙基-6-(4-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-7-氧代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-背景技術(shù)[0002]DNA錯配修復(fù)的缺失是癌癥發(fā)展中常見的起始事件，其發(fā)生在10%-30%的結(jié)腸直familialcolorectalcancer[家族性結(jié)腸直腸癌發(fā)病機制的線索],Science[科學(xué)]260,39CancerTypes[39種癌癥類型的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性情況].JCOPrecisOncol.[臨床腫瘤學(xué)癥方面仍有顯著未滿足的醫(yī)療需求(AndréT.等人PembrolizumabinMicrosatellite-Instability-HighAdvancedColorectalCancer[派姆單抗用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性晚期中的398個細胞系進行的篩選(McDonaldE.R.等人，ProjectDRIVE:ACompendiumofCancerDependenciesandSyntheticLethalRe致死性關(guān)系概要].Cell[細胞]170(3):577-592(2017))已確定沃納綜合征RecQ解旋酶(WRN)是具有缺陷型錯配修復(fù)的細胞系的存活選擇性地必需的，這些細胞系已變成MSI-Hscreens[使用CRISPR-Cas9篩選確定癌癥治療靶點的優(yōu)先級].Nature[自然]568,511-516microsatelliteunstablecancers[WRN解旋酶是微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌癥中的合成致死靶點]L.D.Wernersyndromehelicaseisrequiredforthesurvivalowithmicrosatelliteinstability[沃納綜合征解旋酶是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌細胞存活所必需的].iScience13,488-497(2019);Lieb,S.等人Wernersyndromehelicaseisa6selectivevulnerabilityofmicrosatelliteinstability-hightumorcells[沃納綜合征解旋酶作為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤細胞的選擇性弱點].eLifeconferWRNdependenceinmicrosatellite-unstablecancers[重復(fù)擴增在微衛(wèi)星不穩(wěn)WRN解旋酶是治療錯配修復(fù)缺陷型癌癥的有吸引力的策略。[0003]N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-乙基-6-(4-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-7-氧代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-[0004]化合物A或N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-5-乙基-6-(4-(5-羥基-6-甲基嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-7-氧代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7發(fā)明內(nèi)容[0008]在本發(fā)明的第一方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型B),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反0.2°和34.5±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0009]在本發(fā)明的第二方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型C),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0010]在本發(fā)明的第三方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型D),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0011]在本發(fā)明的第四方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個0.2°、29.0±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Ka輻射測量時。[0012]在本發(fā)明的第五方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個0.2°、25.4±0.2°、29.6±0.2°、30.1±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0013]在本發(fā)明的第六方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0014]在本發(fā)明的第七方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物SA),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多8下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0015]在本發(fā)明的第八方面，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物SB),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0016]在本發(fā)明的第九方面，提供了一種治療和/或預(yù)防癌癥、特別是以高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)為特征的癌癥的方法，所述方法包括施用有效量的根據(jù)第一至第八方面中任一項所述的固體形式。[0017]在本發(fā)明的第十方面，提供了一種藥物組合物，其包含根據(jù)第一至第八方面中任一項所述的結(jié)晶形式和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。附圖說明[0018]圖1示出了化合物A變型A的XRPD圖案[0019]圖2示出了化合物A變型B的XRPD圖案[0022]圖5示出了化合物A水合物H的XRPD圖案[0024]圖7示出了化合物A水合物H的XRPD圖案[0025]圖8示出了化合物A溶劑化物S的XRPD圖案[0026]圖9示出了化合物A溶劑化物Sg的XRPD圖案[0027]圖10示出了化合物A水合物H的XRPD圖案[0029]圖12示出了使用與圖1相比不同的儀器方法的化合物A變型A的XRPD圖案。具體實施方式[0030]在一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型B),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：5.6±±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0031]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型B),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖2中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。9[0032]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型C),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：4.0±用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0033]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型C),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖3中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0034]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型D),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：8.5±圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0035]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(變型D),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖4中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0036]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：7.8±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0037]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖5或圖10中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0038]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：9.0±0.2°、29.6±0.2°、30.1±0.2°,當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15[0039]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖6中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0040]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：8.0±用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0041]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(水合物H),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖7中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0042]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物S),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：7.80.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0043]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物S),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖8中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0044]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物SB),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線粉末衍射圖案包括在選自由以下組成的組的2-0角處的4個或更多個反射、優(yōu)選5個或更多個反射、更優(yōu)選6個或更多個反射、甚至更優(yōu)選7個或更多個反射：9.5范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0045]在另一個實施例中，提供了一種化合物A的結(jié)晶形式(溶劑化物S),其中所述結(jié)晶形式的特征在于X射線衍射圖案與圖9中所示的X射線粉末衍射圖案基本上相同，當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下用具有0.15418nm波長的Cu-Kα輻射測量時。[0046]組合物[0047]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含基于組合物的總重量至少本文實施例中任一項所定義的化合物A的結(jié)晶形式。其余的材料可包含化合物A的一種或多種其他固體形式、和/或反應(yīng)雜質(zhì)和/或由組合物制備產(chǎn)生的加工雜質(zhì)。[0048]藥物組合物和用途[0049]在另一方面，本發(fā)明涉及如本文實施例中任一項所定義的以下項用于制備藥物組合物的用途：[0051]·包含本發(fā)明的化合物A的無定形或結(jié)晶形式的組合物。11[0052]在另一個方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含如本文實施例中任一項所定義的化合物A的固體形式和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0053]包含在本發(fā)明的藥物組合物中的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選選自由以[0054]在優(yōu)選的實施例中，所述藥物組合物是口服固體劑型。優(yōu)選地，所述口服固體劑型最優(yōu)選片劑。[0055]在另一方面，本發(fā)明涉及如本文實施例中任一項所定義的化合物A的固體形式或包含化合物A的固體形式的組合物用于作為藥物的用途。[0056]在又另一個方面，本發(fā)明涉及如本文實施例中任一項所定義的化合物A的固體形式或包含化合物A的固體形式的組合物，用于治療癌癥、特別是以高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)為特征的癌癥。[0057]在另一個優(yōu)選的實施例中、本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防癌癥、特別是以高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)為特征的癌癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的如本文實施例中任一項所定義的固體形式。本文披露的結(jié)晶形式A起始材料，變型B在溶劑中的平衡物B起始材料CD水合物水合物從THF/水(90:10)到水中的抗溶劑沉淀水合物從二氯甲烷溶液中結(jié)晶溶劑化物從THF/IPAc中結(jié)晶本文披露了化合物A的九種結(jié)晶形式。四種無水形式(變型A、變型B、變型C和變型D)、三種水合物(水合物HA、水合物H?和水合物H)和兩種溶劑化物(溶劑化物SA和溶劑化物[0062]變型B通過在25℃和50℃下在大多數(shù)溶劑中的懸浮平衡以及在4℃下在與變型A的競爭性懸浮平衡實驗中轉(zhuǎn)化為變型A。在甲醇、二噁烷和甲醇/水混合物中，觀察到(部分)轉(zhuǎn)化為水合物HA。由無水形式形成水合物需要水的存在。因此，假設(shè)在相應(yīng)實驗中使用的甲醇和二噁烷仍然含有痕量的水。[0063]水合物H?是通過從THF/水到水中的抗溶劑沉淀獲得的。[0064]只有當(dāng)相對濕度低于10%RH時才由水合物H產(chǎn)生變型C,并通過吸濕轉(zhuǎn)化為水合[0065]在DSC分析期間，只有通過將水合物H?加熱到高于約84℃才能獲得變型D。[0066]通過蒸發(fā)原料藥在二氯甲烷中的飽和溶液來使溶劑化物S結(jié)晶。[0067]在從THF/IPAc中冷卻結(jié)晶后在結(jié)晶過程發(fā)展期間發(fā)現(xiàn)溶劑化物SB[0068]具體實例和XRPD數(shù)據(jù)[0069]表1:變型B的最強峰的峰列表(相對強度≥5%)在40℃下，將3.85g化合物A溶解于300mlEtOH和250mlDCM中并將溶液在減壓下濃縮至150ml。在室溫下靜置2天后，將所得懸浮液在超聲浴中超聲處理1.5h,然后在0℃下攪拌2小時并且過濾結(jié)晶材料，然后用冷EtOH洗滌。[0074]化合物A的變型B(游離形式，不是鹽)是由板狀顆粒組成的結(jié)晶粉末。材料具有高純度并且顯示出約239℃的熔點，同時發(fā)生重結(jié)晶并且隨后在約274℃下第二次熔融。[0075]表2:變型C的最強峰的峰列表[0077]變型C的制備：[0078]將約50mg的化合物A(結(jié)晶形式：水合物H)在室溫下暴露于干燥氮氣(0%相對濕度)持續(xù)約3小時。觀察到完全轉(zhuǎn)化為變型C。[0079]表3:變型D的最強峰的峰列表9.1[0082]將約50mg的化合物A(結(jié)晶形式：水合物H)使用20K/min或更低的加熱速率加熱至[0083]表4:水合物H的最強峰的峰列表[0085]水合物H的制備：[0086]實例1.H:將約50mg的化合物A(變型B)與1mL的溶劑混合物甲醇/水97:3v/v混合。將混合物在800rpm和25℃下攪拌4周?？赡鼙仨氃趲滋旌筇砑恿硗獾墓腆w原料藥以確保懸浮液。將4周后所得懸浮液以13000rpm離心3min。用XRPD分析固體殘余物并觀察到轉(zhuǎn)化為水[0087]實例2.H:使用溶劑混合物甲醇/水90:10v/v進行相同的實驗。此實驗還導(dǎo)致水合物H的形成。[0088]實例3.H:將約200mg變型B在4mL甲醇中漿化過夜。將固體通過離心分離并在空氣中干燥。觀察到完全轉(zhuǎn)化為水合物HA[0089]表5:水合物H的最強峰的峰列表[0092]通過超聲處理將約100g的化合物A變型B完全溶解在1mL的THF/水(90/10)中。逐滴添加約1mL水作為抗溶劑直至發(fā)生沉淀。將懸浮液攪拌過夜，將固體通過離心分離并在空氣中干燥。觀察到完全轉(zhuǎn)化為水合物H。[0093]表6:水合物H的最強峰的峰列表水合物H的制備：將約50mg的化合物A(水合物HA)暴露于干燥氮氣持續(xù)3小時，隨后進一步暴露于40%相對濕度持續(xù)72小時(全部在室溫下)。在此程序之后觀察到完全轉(zhuǎn)化為水合物Hc[0097]表7:溶劑化物S的最強峰的峰列表[0100]在室溫下制備化合物A變型B在二氯甲烷中的飽和溶液。將溶液過濾以得到澄清溶液并在室溫下緩慢蒸發(fā)。觀察到溶劑化物S的結(jié)晶。[0101]表8:溶劑化物Sg的最強峰的峰列表[0103]溶劑化物Sg的制備[0104]在50℃下，將2g的化合物A變型B添加至40mL四氫呋喃中并將混合物攪拌30min。將所得溶液在10min內(nèi)冷卻至35℃并在此溫度下保持30min。添加10mg的變型B,隨后在8小時內(nèi)緩慢添加40mL的乙酸異丙酯。將所得混合物冷卻至0℃并攪拌過夜。獲得懸浮液并過濾，并將濾餅干燥兩天。發(fā)現(xiàn)獲得的固體代表新的結(jié)晶形式，稱為溶劑化物S產(chǎn)率：84%。[0105]化合物A的無定形形式[0106]本文還披露了化合物A的無定形形式。如下制備無定形形式。通過超聲處理將約2g的化合物A變型B完全溶解在40mL的THF中。將澄清溶液直接添加到過量的庚烷(1:10v/v)中。將形成的固體立即通過離心分離并在真空下在80℃下干燥以除去殘余溶劑。結(jié)晶度通檢測器LynxEye(1D模式),開角：2.948°單色儀Ni過濾器X射線發(fā)生器功率40kV,40mA時間/步0.0164°或0.0410°(20)掃描時間768s或279s[0109]XRPD方法(變型A)[0110]在WO2022/249060中描述了用于變型A的儀器方法和合成方法。[0111]定義[0112]在本發(fā)明的上下文中，除非另有明確說明，否則以下定義具有所指示的含義：[0114]如本文所用，關(guān)于粉末X射線衍射的術(shù)語“反射”意指X射線衍射圖中的峰，其在某些衍射角(布拉格角)由固體材料中原子的平行面散射的X射線的相長干涉引起，所述固體材料在長程位置順序以順序的和重復(fù)的模式分布。這種固體材料被分類為結(jié)晶材料，而無定形材料被定義為固體材料，其缺乏長程有序且僅顯示短程有序，因此導(dǎo)致寬散射。根據(jù)文獻，長程有序例如延伸超過大約100個至1000個原子，而短程有序僅超過幾個原子(參見VitalijK.Pecharsky和PeterY.Zavalij的FundamentalsofPowderDiffractionandStructuralCharacterizationofMaterials[粉末衍射原理和材料的結(jié)構(gòu)表征],KluwerAcademicPublishers[克呂韋爾學(xué)術(shù)出版集團],2003年，第3頁)。2-θ的范圍內(nèi)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，相對反射強度將示出裝置間變異性以及由于結(jié)晶度、優(yōu)選取向、粒度、樣品制備和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素的變異性，并且應(yīng)該僅作為定性測量。[0116]本發(fā)明的化合物A的結(jié)晶形式在本文中可以被稱為是通過“如附圖中所示”的圖形數(shù)據(jù)表征的。此類數(shù)據(jù)包括例如粉末X射線衍射。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，諸如儀器類型的變化，響應(yīng)以及樣品定向性、樣品濃度和樣品純度的變化的因素可能導(dǎo)致當(dāng)以圖形形式呈現(xiàn)時此類數(shù)據(jù)的小幅變化，例如與精確的峰位置和強度有關(guān)的變化。然而，本文附圖中的圖形數(shù)據(jù)與針對另一種或未知的固體形式而生成的圖形數(shù)據(jù)的比較以及兩組圖形數(shù)據(jù)涉及相同的晶體形式的確認完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。[0117]如本文所用，術(shù)語“固體形式”或“固態(tài)形式”是相。[0118]如本文所用，術(shù)語“無定形的”是指非結(jié)晶的化合物的固體形式。無定形化合物不具有長程有序，并且不顯示具有反射的確定性X射線衍射圖案。[0120]如本文所用，術(shù)語“變型”用于是指具有相同的化學(xué)組成但是形成晶體的分子、原子和/或離子的空間排列不同的不同結(jié)晶形式。[0121]如本文所用，術(shù)語“水合物”是指其中水配合在晶晶體結(jié)構(gòu)的一部分)或被截留在晶體中(水夾雜物)的結(jié)晶固體。因此，水能夠以化學(xué)計量的量或非化學(xué)計量的量存在。當(dāng)水以化學(xué)計量的量存在時，可以通過添加希臘數(shù)字前綴來指代水合物。例如，水合物可被稱為半水合物或稱為一水合物，取決于水/化合物的化學(xué)計量學(xué)。含水量可以例如通過卡爾費休庫侖分析法(Karl-Fischer-Coulometry)來測量。[0122]如本文使用，“溶劑化物”是指進一步包含結(jié)合到晶格結(jié)構(gòu)中的一種或多種溶劑的分子的分子、原子、和/或離子的結(jié)晶形式。溶劑化物中的溶劑分子可以規(guī)則排列和/或無序排列存在。溶劑化物可包含化學(xué)計量的量或非化學(xué)計量的量的溶劑分子。例如，具有非化學(xué)計量的量的溶劑分子的溶劑化物可能由溶劑化物中溶劑的部分損失而產(chǎn)生。溶劑化物可能作為包含多于一個分子或化合物A的二聚物或低聚物在晶格結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)。其容納的結(jié)晶固體。無水形式可以仍含有殘余的水，所述殘余的水不是晶體結(jié)構(gòu)的一部分，但可以吸附在晶體的表面上或吸收到晶體的無序區(qū)域中。典型地，無水形式含有基于所述結(jié)晶形式的重量不大于2.0w-%、優(yōu)選不大于1.0w-%的水。[0124]如本文所用，關(guān)于化合物A的術(shù)語“有效量”涵蓋引起希望的治療和/或預(yù)防效果的化合物A的量。[0125]如本文所用，術(shù)語“約”意指在統(tǒng)計上有意義的值的范圍內(nèi)。這種范圍可以在指示值或范圍的一個數(shù)量級內(nèi)，典型地在10%內(nèi)、更典型地在5%內(nèi)、甚至更典型地在1%內(nèi)、以及最典型地在0.1%內(nèi)。有時，這種范圍可以在實驗誤差范圍內(nèi)，這是用于測量和/或測