乙型肝炎教學(xué)查房課件第一章：乙型肝炎概述1定義乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝臟疾病，可導(dǎo)致急性或慢性肝炎、肝硬化和肝癌。2影響范圍全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，中國(guó)是高發(fā)區(qū)，影響數(shù)億人口健康。3疾病負(fù)擔(dān)乙型肝炎病毒（HBV）簡(jiǎn)介乙型肝炎病毒（HBV）屬于嗜肝DNA病毒科，其基因組約3.2kb，呈部分雙鏈環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu)。病毒通過(guò)特異性受體進(jìn)入肝細(xì)胞后，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），作為病毒復(fù)制的模板。cccDNA在肝細(xì)胞核內(nèi)非常穩(wěn)定，難以被現(xiàn)有抗病毒藥物徹底清除，這也是乙肝難以根治的主要原因?；蛐吞攸c(diǎn)目前已發(fā)現(xiàn)A~H共8種基因型，中國(guó)主要為B型和C型基因型臨床意義不同基因型導(dǎo)致疾病進(jìn)展速度、抗病毒治療反應(yīng)及預(yù)后存在差異C型進(jìn)展為肝硬化風(fēng)險(xiǎn)更高HBV的結(jié)構(gòu)與基因cccDNAS區(qū)包膜蛋白，介導(dǎo)受體結(jié)合與入侵C區(qū)核心蛋白，組裝病毒顆粒與包裹基因組P區(qū)聚合酶，負(fù)責(zé)逆轉(zhuǎn)錄與復(fù)制X區(qū)調(diào)控蛋白，影響轉(zhuǎn)錄與致病性常見(jiàn)基因變異YMDD位點(diǎn)突變：影響聚合酶功能，導(dǎo)致拉米夫定等藥物耐藥前C區(qū)變異：導(dǎo)致HBeAg陰性但病毒仍復(fù)制S基因變異：可能影響血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果及疫苗效果臨床意義了解HBV基因結(jié)構(gòu)有助于：理解抗病毒藥物作用機(jī)制解釋臨床上的耐藥現(xiàn)象乙型肝炎的傳播途徑母嬰傳播主要在分娩過(guò)程中通過(guò)母血接觸傳播，也可通過(guò)胎盤(pán)傳播。HBeAg陽(yáng)性母親傳播風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)90%。血液傳播通過(guò)輸血、針刺傷、共用注射器、血液透析、針灸、紋身等途徑傳播。性傳播通過(guò)性接觸傳播，多性伴、無(wú)保護(hù)性行為增加感染風(fēng)險(xiǎn)。日常生活中的低風(fēng)險(xiǎn)接觸：共用餐具、食物一般不會(huì)傳播普通社交接觸如握手、擁抱不會(huì)傳播新生兒預(yù)防接種計(jì)劃1出生24小時(shí)內(nèi)盡早接種第一劑乙肝疫苗（10μg）HBsAg陽(yáng)性母親所生新生兒應(yīng)同時(shí)注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）100-200IU2出生1個(gè)月接種第二劑乙肝疫苗（10μg）3出生6個(gè)月接種第三劑乙肝疫苗（10μg）4出生7-12個(gè)月檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，評(píng)估免疫效果正確實(shí)施"乙肝疫苗+免疫球蛋白"聯(lián)合免疫可將母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)從90%降至5%以下第二章：流行病學(xué)與自然史全球分布乙型肝炎在全球分布不均，亞洲和非洲為高流行區(qū)中國(guó)現(xiàn)狀疫苗接種前后，中國(guó)HBsAg陽(yáng)性率從9.09%降至4.51%疾病進(jìn)展乙肝自然史包括急性感染、慢性感染及并發(fā)癥發(fā)生全球與中國(guó)乙肝流行現(xiàn)狀全球流行情況全球約20億人曾感染過(guò)HBV約3.5億人為慢性HBV感染者每年約有78萬(wàn)人死于HBV相關(guān)疾病撒哈拉以南非洲和西太平洋地區(qū)流行率最高中國(guó)流行情況全國(guó)人群HBsAg陽(yáng)性率約為4.51%慢性感染者約7000萬(wàn)人疫苗廣泛接種后，<15歲兒童陽(yáng)性率降至<1%B型和C型基因型為主要流行株B型C型D型其他中國(guó)HBV基因型分布HBV感染的自然史階段1免疫耐受期特點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性HBVDNA水平極高（>10?IU/ml）ALT持續(xù)正常肝組織炎癥輕微或無(wú)多見(jiàn)于垂直感染的兒童和年輕人，可持續(xù)數(shù)十年2免疫清除期特點(diǎn)：HBeAg陽(yáng)性HBVDNA水平波動(dòng)ALT反復(fù)或持續(xù)升高肝組織中度至重度炎癥免疫系統(tǒng)開(kāi)始識(shí)別并攻擊感染肝細(xì)胞，可能出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3非活動(dòng)期/低復(fù)制期特點(diǎn)：HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性HBVDNA低（<2000IU/ml）或檢測(cè)不到ALT持續(xù)正常肝組織炎癥減輕病情相對(duì)穩(wěn)定，但部分患者可能再激活4再激活期/HBeAg陰性慢性肝炎特點(diǎn)：HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性HBVDNA波動(dòng)性升高ALT波動(dòng)或持續(xù)升高肝組織炎癥活動(dòng)多由前C區(qū)或基本核心啟動(dòng)子區(qū)變異導(dǎo)致慢性乙肝的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)15-40%慢性肝炎進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)慢性HBV感染者一生中發(fā)展為慢性肝炎的概率2-10%年肝硬化發(fā)生率慢性乙肝患者每年發(fā)展為肝硬化的比例，HBeAg陽(yáng)性者為2.1%，陰性者為2.8%70-86%5年死亡率失代償期肝硬化患者5年內(nèi)的死亡率，未經(jīng)治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素：HBeAg陽(yáng)性、高病毒載量持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)男性、高齡（>40歲）長(zhǎng)期酒精攝入合并其他肝炎病毒或HIV感染第三章：臨床表現(xiàn)與診斷臨床癥狀從無(wú)癥狀感染到明顯肝功能異常，表現(xiàn)多樣實(shí)驗(yàn)室檢查血清學(xué)標(biāo)志物、病毒載量和肝功能是診斷基礎(chǔ)影像學(xué)檢查評(píng)估肝臟結(jié)構(gòu)改變、發(fā)現(xiàn)早期并發(fā)癥肝組織學(xué)確定肝臟炎癥程度和纖維化階段乙型肝炎的臨床表現(xiàn)急性乙肝潛伏期：45-160天（平均80天）前驅(qū)期：乏力、厭食、惡心黃疸期：鞏膜、皮膚黃染肝區(qū)不適或輕度疼痛約1%發(fā)展為暴發(fā)性肝炎90%成人可自然痊愈慢性乙肝常見(jiàn)癥狀：多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀部分出現(xiàn)乏力、食欲減退右上腹不適或輕度疼痛急性發(fā)作時(shí)類(lèi)似急性肝炎部分出現(xiàn)肝外表現(xiàn)晚期表現(xiàn)代償期肝硬化：肝掌、蜘蛛痣肝脾腫大失代償期肝硬化：腹水、下肢水腫消化道出血肝性腦病黃疸加重乙肝血清學(xué)標(biāo)志物解讀HBsAg意義：HBV感染的主要標(biāo)志，持續(xù)6個(gè)月以上提示慢性感染臨床應(yīng)用：篩查及診斷，定量監(jiān)測(cè)可預(yù)測(cè)療效和預(yù)后HBeAg意義：病毒復(fù)制活躍標(biāo)志，陽(yáng)性通常提示傳染性強(qiáng)臨床應(yīng)用：判斷病毒復(fù)制狀態(tài)，監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)Anti-HBs意義：保護(hù)性抗體，表明已清除感染或接種疫苗后產(chǎn)生免疫臨床應(yīng)用：評(píng)估免疫保護(hù)狀態(tài)Anti-HBc意義：表明現(xiàn)在或既往HBV感染，IgM型提示急性感染臨床應(yīng)用：區(qū)分急慢性感染，發(fā)現(xiàn)隱匿性感染Anti-HBe意義：HBeAg轉(zhuǎn)陰后出現(xiàn)，通常提示病毒復(fù)制減弱臨床應(yīng)用：評(píng)估疾病進(jìn)程，部分患者伴病毒變異仍有活躍復(fù)制HBVDNA意義：病毒載量直接指標(biāo)，反映病毒復(fù)制水平臨床應(yīng)用：指導(dǎo)治療決策，監(jiān)測(cè)抗病毒療效診斷流程與輔助檢查血清學(xué)檢查酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）化學(xué)發(fā)光法（更靈敏）膠體金法（快速篩查）分子生物學(xué)檢測(cè)實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)定HBVDNA基因分型及耐藥突變檢測(cè)肝功能與相關(guān)檢查ALT、AST、GGT（肝細(xì)胞損傷）白蛋白、凝血酶原時(shí)間（合成功能）總膽紅素、直接膽紅素（排泄功能）血常規(guī)、AFP（肝癌標(biāo)志物）無(wú)創(chuàng)纖維化評(píng)估瞬時(shí)彈性成像（FibroScan）血清學(xué)指標(biāo)（APRI、FIB-4等）乙肝血清學(xué)標(biāo)志物示意圖感染早期HBsAg最先出現(xiàn)，隨后HBeAg和HBVDNA升高，提示病毒復(fù)制活躍急性期ALT明顯升高，anti-HBcIgM陽(yáng)性，是急性感染的特異性指標(biāo)恢復(fù)期HBeAg轉(zhuǎn)陰，anti-HBe出現(xiàn)，病毒載量下降，ALT逐漸正常痊愈HBsAg消失，anti-HBs產(chǎn)生，提示感染清除和免疫保護(hù)狀態(tài)形成慢性化HBsAg持續(xù)陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，提示發(fā)展為慢性感染第四章：治療原則與方案本章概述慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是最大限度地抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，延緩或阻止疾病進(jìn)展，降低肝硬化和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療目標(biāo)與終點(diǎn)抗病毒藥物種類(lèi)與特點(diǎn)治療適應(yīng)證與方案選擇療效監(jiān)測(cè)與安全性評(píng)估慢性乙肝治療目標(biāo)病毒學(xué)應(yīng)答HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限生化學(xué)應(yīng)答ALT持續(xù)正?；?，肝臟炎癥活動(dòng)減輕血清學(xué)應(yīng)答HBeAg陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性，產(chǎn)生抗-HBe（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）HBsAg清除HBsAg轉(zhuǎn)陰，理想情況下產(chǎn)生抗-HBs（功能性治愈）目前臨床治療以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)抑制為主要目標(biāo)，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為理想終點(diǎn)。對(duì)于肝硬化患者，還包括預(yù)防和改善肝功能失代償及降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？共《舅幬镞x擇核苷（酸）類(lèi)似物一線(xiàn)藥物恩替卡韋（ETV）：0.5mg，每日一次替諾福韋酯（TDF）：300mg，每日一次替諾福韋艾拉酚胺（TAF）：25mg，每日一次優(yōu)勢(shì)口服用藥，依從性好病毒抑制率高（>95%）耐藥率低（ETV1.2%/5年）安全性好，長(zhǎng)期用藥可接受干擾素類(lèi)品種普通干擾素α：500萬(wàn)-1000萬(wàn)U，每周3次聚乙二醇干擾素α-2a：180μg，每周1次優(yōu)勢(shì)療程有限（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高HBsAg清除率較高無(wú)耐藥問(wèn)題耐藥管理原則：選用高效低耐藥藥物作為一線(xiàn)治療確?；颊咭缽男?，避免擅自停藥或劑量不足出現(xiàn)耐藥時(shí)及時(shí)更換有效藥物或聯(lián)合用藥定期監(jiān)測(cè)病毒載量，早期發(fā)現(xiàn)耐藥治療指征與監(jiān)測(cè)HBVDNA低ALT正常HBVDNA高ALT升高高HBVDNA+正常ALT：評(píng)估炎癥與纖維化低HBVDNA+正常ALT：定期隨訪高HBVDNA+升高ALT：明確推薦治療低HBVDNA+升高ALT：排除其他肝病治療指征HBVDNA>20,000IU/ml且ALT>2×ULN：推薦治療HBVDNA>2,000IU/ml且ALT>ULN：考慮治療HBVDNA>2,000IU/ml且肝活檢示明顯炎癥/纖維化：推薦治療肝硬化患者不論ALT水平，只要HBVDNA可檢測(cè)：推薦治療肝癌家族史、40歲以上患者：降低治療閾值監(jiān)測(cè)計(jì)劃未治療患者：ALT、HBVDNA：每3-6個(gè)月一次HBsAg、HBeAg：每6-12個(gè)月一次肝臟影像學(xué)：每6個(gè)月一次（肝硬化患者）治療中患者：ALT：治療初期每月，后每3個(gè)月HBVDNA：治療12周、24周，后每24周腎功能：TDF治療患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效與安全性93%病毒抑制率恩替卡韋治療5年HBVDNA檢測(cè)不到率97%病毒抑制率替諾福韋治療5年HBVDNA檢測(cè)不到率40%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換核苷（酸）類(lèi)似物治療5年HBeAg轉(zhuǎn)換率10-12%HBsAg清除率聚乙二醇干擾素治療3年HBsAg清除率長(zhǎng)期獲益肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50-75%肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低30-50%失代償期肝硬化患者5年生存率提高約30%生活質(zhì)量明顯改善安全性監(jiān)測(cè)恩替卡韋：長(zhǎng)期安全性良好，極少見(jiàn)副作用替諾福韋酯：需監(jiān)測(cè)腎功能，部分患者可能出現(xiàn)輕度腎功能損害或骨密度下降替諾福韋艾拉酚胺：對(duì)腎臟和骨骼的影響顯著降低干擾素：流感樣癥狀、骨髓抑制、精神癥狀、甲狀腺功能異常等第五章：預(yù)防與管理乙型肝炎預(yù)防策略包括全人群免疫接種和高危人群針對(duì)性防護(hù)措施。通過(guò)有效的預(yù)防手段，結(jié)合規(guī)范的患者管理，可大幅降低新發(fā)感染率，控制疾病傳播，減輕疾病負(fù)擔(dān)。01疫苗接種策略02母嬰阻斷措施03高危人群防護(hù)04患者長(zhǎng)期管理乙肝疫苗接種策略新生兒接種出生24小時(shí)內(nèi)首針接種10μg，后續(xù)1個(gè)月、6個(gè)月各一針，構(gòu)建基礎(chǔ)免疫屏障兒童補(bǔ)種針對(duì)未完成接種程序兒童，盡早完成全程接種；對(duì)疫苗反應(yīng)不良者可加強(qiáng)免疫高危人群接種醫(yī)療工作者、HBV感染者家屬、經(jīng)常接觸血液人員等高危人群應(yīng)優(yōu)先接種免疫效果評(píng)估：完成接種1-2個(gè)月后檢測(cè)抗-HBs水平抗-HBs≥10mIU/ml視為有保護(hù)性低反應(yīng)者（<10mIU/ml）可考慮加強(qiáng)接種高危人群建議5年后檢測(cè)抗體水平，必要時(shí)加強(qiáng)免疫母嬰阻斷措施1孕前篩查育齡期女性及孕前檢查應(yīng)包括乙肝血清學(xué)標(biāo)志物篩查2孕期檢測(cè)所有孕婦首次產(chǎn)檢必查HBsAgHBsAg陽(yáng)性者進(jìn)一步檢測(cè)HBeAg、HBVDNA3抗病毒干預(yù)HBVDNA>200,000IU/ml孕婦，妊娠28-32周開(kāi)始抗病毒治療推薦藥物：替諾福韋酯300mg，每日一次產(chǎn)后1-3個(gè)月可停藥，需監(jiān)測(cè)肝功能4新生兒免疫出生后盡早（最好12小時(shí)內(nèi)）注射HBIG100-200IU同時(shí)在不同部位接種首劑乙肝疫苗10μg完成3劑次乙肝疫苗接種5效果評(píng)估嬰兒7-12月齡檢測(cè)HBsAg和抗-HBs評(píng)估阻斷效果和免疫狀態(tài)僅接種疫苗疫苗+HBIG抗病毒+疫苗+HBIG母嬰阻斷成功率比較生活中預(yù)防措施醫(yī)療環(huán)境安全醫(yī)療器械嚴(yán)格消毒或一次性使用針刺傷預(yù)防措施醫(yī)護(hù)人員必須接種疫苗標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施的嚴(yán)格執(zhí)行安全性行為固定性伴侶正確使用安全套性伴侶應(yīng)接種疫苗感染者告知義務(wù)個(gè)人用品不共用牙刷、剃須刀不共用修指甲、紋身等工具需消毒避免共用可能帶血的物品日常接觸安全說(shuō)明以下行為不會(huì)傳播乙肝病毒：握手、擁抱共用餐具共同進(jìn)餐咳嗽、打噴嚏游泳池共浴公共廁所蚊蟲(chóng)叮咬正常社交活動(dòng)母乳喂養(yǎng)（無(wú)破損）乙肝患者的日常管理隨訪監(jiān)測(cè)01未治療非活動(dòng)期患者：每3-6個(gè)月隨訪一次，檢測(cè)肝功能、HBVDNA02抗病毒治療患者：初期每1-3個(gè)月隨訪，病情穩(wěn)定后每3-6個(gè)月03肝硬化患者：每3個(gè)月隨訪，每6個(gè)月進(jìn)行肝癌篩查（超聲+AFP）04治療滿(mǎn)3年且病毒學(xué)抑制穩(wěn)定者：可考慮每6個(gè)月隨訪一次生活方式管理戒酒酒精加重肝損傷，所有乙肝患者均應(yīng)避免飲酒均衡飲食低脂、高蛋白、低糖飲食，避免肥胖和脂肪肝適度運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)免疫力，改善肝臟血流，但避免過(guò)度疲勞用藥謹(jǐn)慎避免肝毒性藥物，必要時(shí)在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整劑量乙肝患者管理的核心是規(guī)范隨訪、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)、健康生活方式和心理支持。良好的依從性和自我管理意識(shí)對(duì)預(yù)后有重要影響。第六章：典型病例分析通過(guò)分析典型病例，將前述理論知識(shí)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，幫助提高對(duì)復(fù)雜乙肝病例的診療能力。以下病例涵蓋了不同類(lèi)型的乙肝患者管理策略和治療決策過(guò)程。01慢性乙肝活動(dòng)期患者的診斷與治療02孕婦乙肝母嬰阻斷實(shí)踐03治療反應(yīng)評(píng)估與策略調(diào)整04特殊人群乙肝管理病例1：HBsAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的診斷與治療病例資料張先生，30歲，體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性2年無(wú)明顯癥狀，家族史：母親慢性乙肝酒精攝入：偶爾飲酒以往未接受規(guī)范治療實(shí)驗(yàn)室檢查HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，抗-HBc陽(yáng)性HBVDNA：5.6×10?IU/mlALT：86U/L（正常<40），AST：65U/L肝臟瞬時(shí)彈性成像：8.2kPa（S2期纖維化）診斷與評(píng)估HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝，免疫清除期肝臟輕度纖維化（S2期）符合抗病毒治療指征：HBVDNA高+ALT升高無(wú)肝硬化或肝功能失代償證據(jù)治療方案與效果口服恩替卡韋0.5mg，每日一次3個(gè)月后復(fù)查：ALT正常，HBVDNA降至2.3×103IU/ml6個(gè)月后復(fù)查：ALT持續(xù)正常，HBVDNA檢測(cè)不到12個(gè)月后：HBeAg仍陽(yáng)性，繼續(xù)治療長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃：每3個(gè)月肝功能，每6個(gè)月HBVDNA病例2：孕婦乙肝母嬰阻斷實(shí)踐孕婦資料李女士，26歲，G1P0，孕12周婚前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性無(wú)明顯不適癥狀無(wú)家族史，丈夫已接種乙肝疫苗