(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利2088號(hào)6幢4層(72)發(fā)明人吳江張偉高昂韓騰飛周寶萍張碟CO7C403/08(2006.01)審查員鄒雯一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制本發(fā)明提供了一種基于視黃酸合成其衍生原料，與N配位硅酸反應(yīng)生成硅酸配合物中間體中，整個(gè)反應(yīng)過程均在不高于60℃的溫度下進(jìn)21.一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法，其特征在于：以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應(yīng)生成硅酸配合物中間體后，經(jīng)錳制劑和硅烷衍生物還原生成視黃醇；其中，整個(gè)反應(yīng)過程均在不高于60℃的溫度下進(jìn)行，還原反應(yīng)在不低于20℃的條件下進(jìn)行；所述錳制劑選自五羰基溴化錳；所述N配位硅酸選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：所述硅烷衍生物選自三乙基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷。2.如權(quán)利要求1所述的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法，其特征在于：視黃酸與N配位硅酸的反應(yīng)在不高于10℃的條件下進(jìn)行。3一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及化妝品領(lǐng)域，具體地，涉及一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法。背景技術(shù)[0002]抗衰老一直是護(hù)膚品生產(chǎn)商研究的熱點(diǎn)課題，迄今為止市場(chǎng)上普遍認(rèn)為衰老的機(jī)變皮膚結(jié)構(gòu)的果酸之外，就是有多個(gè)學(xué)術(shù)研究認(rèn)可的維生素A(類視黃醇)最為有效。[0003]類視黃醇是維生素A家族中的有機(jī)小分子油性化合物，包括VA醇(視黃醇),VA醛(視黃醛),視黃醇乙酸酯(RetinylAcetate)和視黃醇棕櫚酸酯(RetinylβAlmitate)等在內(nèi)的視黃醇的衍生物，亦有羥基頻那酮視黃酸酯(HPR)等新型類視黃醇。簡(jiǎn)單來說，最終這些類視黃醇都是通過體內(nèi)的酶代謝形成視黃酸(RetinoicAcid)從而發(fā)揮作用的。在體內(nèi)，胞分裂和分化，達(dá)到刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)表皮層角化細(xì)胞代謝剝脫、減少真皮層膠原蛋白的降解、刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更多的膠原和透明質(zhì)酸等效果。然而，視黃醇的制備工藝并不理想。[0004]對(duì)于視黃醇的制備，傳統(tǒng)方法使用強(qiáng)還原劑去還原羧酸酯，諸如氫化鋁鋰等，該反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量的氣體和熱量，收率不高，對(duì)于視黃醇的大規(guī)模生產(chǎn)會(huì)造成嚴(yán)重困擾，輕則產(chǎn)品品質(zhì)得不到保證，重則發(fā)生生產(chǎn)事故。2021年，EmanueleAntico等人報(bào)道了使用錳催化劑，苯基硅烷作為還原劑從羧酸還原為相應(yīng)的醇的方法(JACSAu2021,1,742-749)。然而該方法仍然需要較高的溫度，使用的硅烷試劑價(jià)格較高等缺點(diǎn)。[0005]綜上所述，現(xiàn)階段大規(guī)模生產(chǎn)視黃醇仍然存在很多技術(shù)短板，需要進(jìn)一步研發(fā)。發(fā)明內(nèi)容[0006]本發(fā)明旨在克服上述缺陷，著眼于視黃類化合物對(duì)溫度不穩(wěn)定的問題，提出了一種反應(yīng)溫度低，且能基于相對(duì)不昂貴的原料，并能一鍋法通過現(xiàn)場(chǎng)生成中間體并對(duì)中間體進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)得到視黃醇的方案。[0007]本發(fā)明提供的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法：以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應(yīng)生成硅酸配合物中間體后，經(jīng)錳制劑和硅烷衍生物還原生成視黃醇；[0008]其中，整個(gè)反應(yīng)過程均在不高于60℃的溫度下進(jìn)行。[0009]上述的N配位硅酸選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：4[0011]上述錳制劑選自五羰基溴化錳。[0012]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、視黃酸與N配位硅酸的反應(yīng)在不高于10℃的條件下進(jìn)行。[0013]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：[0014]上述硅酸配合物中間體為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：Ar為芳基。[0016]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、還原反應(yīng)在不低于20℃的條件下進(jìn)行。[0017]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醇的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、該硅烷衍生物選自烷基硅烷或芳基硅烷。附圖說明[0018]圖1、本實(shí)施例1提供具體實(shí)施方式[0020]本發(fā)明能夠?qū)嵤┒喾N變更且能夠具有各種實(shí)施例，因而要在附圖中例示各特定實(shí)施例并對(duì)其進(jìn)行說明。但這并不是要將本發(fā)明限定在特定的實(shí)施方式，而應(yīng)當(dāng)理解為包括落入本發(fā)明的思想以及技術(shù)范圍的所有變更、等同物乃至替代物。[0021]本實(shí)施例提供了視黃醇和視黃硅酸配合物中間體的制備方法，在不高于10℃的條件下以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應(yīng)(視黃酸：N配位硅酸的摩爾比為1:1-1.5)生成VA硅酸配合物中間體，其后，該VA硅酸配合物中間體在不高于60℃的溫度下，經(jīng)錳制劑(視黃酸5與錳制劑的摩爾比為10-30:1)還原生成視黃醇。[0022]上述的N配位硅酸選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：[0024]優(yōu)選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：NHH114499-73-9VIAACTIVATEDSILYLCARBOXYLATES.R.J.P.Corriu,G.F.Lanneau,M.Perrot,TetrahedronLetters,Vol.28,No.34,pp3941-3944,1987一文進(jìn)行，為現(xiàn)場(chǎng)合成直接使[0027]在制備AV醇的過程中，硅酸配合物中間體經(jīng)錳制劑還原生成視黃醇的過程中還需添加硅烷衍生物(視黃酸與硅烷衍生物的摩爾比為1:1.5-5),該硅烷衍生物選自烷基硅烷或芳基硅烷。其中，烷基硅烷可以為單取代、二取代或三取代的碳原子數(shù)不大于10的烷基，[0029]上述視黃醇的具體反應(yīng)方程式如下：6[0033]在100mL圓底燒瓶中加入[0034]HNMR(400MHz,cdcl?)δ6.60(dd,J=15=15.1Hz,1H),6.16(d,J=16.3Hz,1H),6.13-6.05(m,27.1Hz,1H),4.30(d,J=7.0Hz,2H),1.97(d,J=22.8Hz,5H3H),1.60(dt,J=9.5,6.2Hz,3H),1.49-1.42(m,2H),1.27(d,J[0035]3cNMR(101MHz,cdcl?)δ137.80,137.65,136.62,136.38,136.01,130.21,130.13,129.20,126.66,125.04,[0037]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol[0039]在100mL圓底燒瓶中加入呋喃)17.9mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于40攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小[0041]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol[0043]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol7[0044]實(shí)施例6:(升溫)[0045]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),甲苯30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入五羰基溴化錳13.8mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于60攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小時(shí)。加入0.5M稀鹽酸50mL,室溫?cái)嚢?0分鐘，之后加入乙酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醇128mg,收率45%,純度97.1%。[0046]實(shí)施例7:(降溫)[0047]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),甲苯30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入五羰基溴化錳13.8mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于20攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小時(shí)。加入0.5M稀鹽酸50mL,室溫?cái)嚢?0分鐘，之后加入乙酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醇28mg,收率10%,純度58.7%。[0048]實(shí)施例8:(換溶劑)[0049]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入五羰基溴化錳13.8mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于40攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小時(shí)。加入0.5M稀鹽酸50mL,室溫?cái)嚢?0分鐘，之后加入乙酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醇188mg,收率66%,純度96.4%。[0050]實(shí)施例9:(換溶劑)[0051]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),環(huán)己烷30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入五羰基溴化錳13.8mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于40攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小時(shí)。加入0.5M稀鹽酸50mL,室溫?cái)嚢?0分鐘，之后加入乙酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醇199.8mg,收率70%,純度96.7%。[0052]實(shí)施例10:(換溶劑)[0053]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),2-甲基四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入五羰基溴化錳13.8mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于40攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小時(shí)。加入0.5M稀鹽酸50mL,室溫?cái)嚢?0分鐘，之后加入乙酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醇174mg,收率61%,純度95.3%。[0054]實(shí)施例11:(不添加Si-H物種)[0055]保持0攝氏度，在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),甲苯30mL,氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌均勻，之后加入五羰基溴化錳13.8mg(5%mol),三乙基硅烷232.6氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?小時(shí)。HPLC檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯的產(chǎn)物視黃醇，但出現(xiàn)[0056]實(shí)施例12:(更換為Si-H物種B)[0057]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種B304.7mg(1.1mmol),甲苯30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入五羰基溴化錳13.88mg(5%mol),三乙基硅烷232.6mg(2eq.)。于40攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小時(shí)。加入0.5M稀鹽酸50mL,室溫?cái)嚢?0分鐘，之后加入乙酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醇188.5mg,收率66%,純度95.6%。[0058]實(shí)施例13:(更換為Si-H物種C)[0059]在10