細(xì)胞的再生復(fù)制分化以及小分子在其中扮演的角色第1頁(yè)，共24頁(yè)。細(xì)胞的再生復(fù)制分化以及小分子在其中扮演的角色第2頁(yè)，共24頁(yè)。糖尿病一型糖尿?。═1D）：先天性，兒童，B細(xì)胞缺失或者異常二型糖尿?。═2D）：后天性，成人，B細(xì)胞異常第3頁(yè)，共24頁(yè)。胚胎干細(xì)胞成熟的胰島細(xì)胞組織干細(xì)胞

T1D治療新方法：β-細(xì)胞代替治療第4頁(yè)，共24頁(yè)。血統(tǒng)追蹤研究（Lineagetracingstudies）：2004年nature文章中報(bào)道第5頁(yè)，共24頁(yè)。ES8.5ES10-ES14.5ES6.5-ES7.5Figure1.Overviewofpancreasontogenesisintheperspec-tiveofstepwisedifferentiationofEScellstoβ-cellsES9.5：一次轉(zhuǎn)型。早期胰島細(xì)胞，成人不起作用第6頁(yè)，共24頁(yè)。ES10-ES14.5ES15.5Figure1.Overviewofpancreasontogenesisintheperspec-tiveofstepwisedifferentiationofEScellstoβ-cellsES14.5：二次轉(zhuǎn)型。胰島細(xì)胞，成人起作用第7頁(yè)，共24頁(yè)。胰腺個(gè)體發(fā)育中的影響因子

Pdx1:多功能祖細(xì)胞分化成為所有類(lèi)型的胰島細(xì)胞。過(guò)高，成年人型的糖尿??；過(guò)低，胰腺發(fā)育不全。Ngn3：胰腺唯一的影響內(nèi)分泌細(xì)胞，而外分泌管道不受影響。成年后的作用不清楚異位，內(nèi)胚層原始多能細(xì)胞轉(zhuǎn)換成胰島內(nèi)分泌細(xì)胞

第8頁(yè)，共24頁(yè)。內(nèi)皮細(xì)胞和組織間對(duì)B細(xì)胞成熟和維持影響胰腺發(fā)育過(guò)程重要事件緊鄰內(nèi)皮細(xì)胞。胰腺內(nèi)胰高血糖素和胰島素內(nèi)分泌細(xì)胞分化發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞周?chē)?/p>

胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞和組織液之間相互影響。例，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）。第9頁(yè)，共24頁(yè)。B細(xì)胞的成熟影響因子

NeuroD:胰島素mRNA是一種強(qiáng)效的激活劑。預(yù)測(cè)成年型發(fā)病糖尿病（MODY6）。出生后（受B細(xì)胞抑制）E9.5E14.5Ngn3+內(nèi)分泌多功能干細(xì)胞胰腺上皮細(xì)胞Maf轉(zhuǎn)錄因子家族：MafAandMafB,讓B細(xì)胞由不成熟變?yōu)槌墒斓?0頁(yè)，共24頁(yè)。成人體內(nèi)B細(xì)胞群的維持多功能祖細(xì)胞β細(xì)胞復(fù)制第11頁(yè)，共24頁(yè)。成人體內(nèi)B細(xì)胞群的維持（1）懷孕期間B細(xì)胞增加：通過(guò)menin因子，母體激素（催乳激素，胎盤(pán)生乳素）在血液中循環(huán)調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖（2）隨著環(huán)境變化的需要B細(xì)胞量增加

第12頁(yè)，共24頁(yè)。小分子促進(jìn)β細(xì)胞的復(fù)制小分子能夠增加B細(xì)胞在體內(nèi)的復(fù)制直接來(lái)治療T1D糖尿?。?/p>

Wnt信號(hào)激動(dòng)劑LTCC激動(dòng)劑：LTCC2a激活Ras信號(hào)誘導(dǎo)β-細(xì)胞的復(fù)制

唾液素4：β-細(xì)胞的復(fù)制延長(zhǎng)的效果

第13頁(yè)，共24頁(yè)。多能干細(xì)胞的分化及小分子影響體外ES細(xì)胞分化為β-細(xì)胞:復(fù)雜的過(guò)程，多點(diǎn)調(diào)控多條信號(hào)途徑激活：視黃酸，骨形態(tài)形成蛋白，纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子，細(xì)胞外因子，刺猬基因，激活素家族

第14頁(yè)，共24頁(yè)。Figure2.Differentiationofembryonicstemcellsand/orinducedpluripotentstemcellstowardsβ-cells.小分子在多能干細(xì)胞分化中的作用第15頁(yè)，共24頁(yè)。多能干細(xì)胞的分化及小分子影響時(shí)間長(zhǎng)，成長(zhǎng)過(guò)程不清楚！??！第16頁(yè)，共24頁(yè)。多能干細(xì)胞的分化及小分子影響小分子誘導(dǎo)ES細(xì)胞分化β-細(xì)胞優(yōu)點(diǎn)：有效，廉價(jià)，穩(wěn)定；功能，下游目標(biāo)，毒性很清楚；

第17頁(yè)，共24頁(yè)。多能干細(xì)胞的分化及小分子影響iPs細(xì)胞（

inducedpluripotentstem）：成熟細(xì)胞通過(guò)一些轉(zhuǎn)錄因子的病毒介導(dǎo)，異味表達(dá)，可以沖編碼形成多能干細(xì)胞。第18頁(yè)，共24頁(yè)。β-細(xì)胞的體外維持

一、β細(xì)胞是高度特化的，在體內(nèi)正常條件下很少增殖。

二、β細(xì)胞在體外電鍍發(fā)生去分化，生成上皮基質(zhì)細(xì)胞，然后直接轉(zhuǎn)化為新的β細(xì)胞：

表型不能完全恢復(fù)；只能補(bǔ)償原始水平的一小部分：第19頁(yè)，共24頁(yè)。β-細(xì)胞的替代途徑：成熟細(xì)胞的重新編程

細(xì)胞重編程：在很少的情況下，一種家族的細(xì)胞可以轉(zhuǎn)換到另一家族的細(xì)胞。

腸細(xì)胞色素細(xì)胞上皮細(xì)胞其他成熟細(xì)胞

食道細(xì)胞心肌細(xì)胞胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞β-細(xì)胞？第20頁(yè)，共24頁(yè)。

MafA,Ngn3,Pdx1表達(dá)：胰腺外分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)換成β細(xì)胞。

Ngn3orNeuroD表達(dá)：肝臟細(xì)胞轉(zhuǎn)換成β細(xì)胞。

Pdx1andPax4過(guò)量表達(dá)：肝臟細(xì)胞轉(zhuǎn)換成β細(xì)胞。

β-細(xì)胞的替代途徑：成熟細(xì)胞的重新編程第21頁(yè)，共24頁(yè)。條件：轉(zhuǎn)錄因子的正確結(jié)合；合適的環(huán)境條件；合適的細(xì)胞類(lèi)型。β-細(xì)胞的替代途徑：成熟細(xì)胞的重新編程第22頁(yè)，共