(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局PCT/EP2020/0767492020地址荷蘭艾恩德霍芬WO2019/015988A1,2019.01.24 具有在肖氏0020至肖氏A80的范圍內(nèi)的肖氏硬 料的外表面上能獲得所述部分的羧酸基團(tuán)以提 中形成包括乙烯基官能化的彈性體或氫化物官 官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其 至少一種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在0.5-5% 的范圍內(nèi)的游離的或皂化的不飽和脂肪酸以及 過(guò)所述彈性體的乙烯基團(tuán)或氫化物基團(tuán)與所述三不飽和脂肪酸的不飽和碳-碳鍵之間的交聯(lián)反應(yīng)臺(tái)將所述游離的或皂化的不飽和脂肪酸共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體來(lái)對(duì)所述乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體進(jìn)行本體改性以21.一種細(xì)胞培養(yǎng)基板，包括具有外表面的材料，所述外表面用于在其上培養(yǎng)細(xì)胞，所述材料包含本體改性的彈性體，所述本體改性的彈性體具有彈性體本體和多個(gè)殘基，每個(gè)殘基包括游離形式和/或共軛堿形式的一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)，所述多個(gè)殘基共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體，使得在所述外表面上能獲得所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)的部分，其中所述本體改性的彈性體中的殘基濃度以所述彈性體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在2.10??至2.10?2mol/kg的范圍內(nèi)；并且其中由于所述殘基的前體的不飽和碳-碳鍵與所述彈性體本體的乙烯基官能團(tuán)或氫化物官能團(tuán)之間的反應(yīng)，所述殘基共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)選自包括以下各項(xiàng)的組：磷基酸性基團(tuán)、硫基酸性基團(tuán)以及羧酸基團(tuán)，或這些項(xiàng)中的兩個(gè)或更多個(gè)的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述殘基包括以下脂肪族部分或由以下脂肪族部分組成，所述脂肪族部分包括3個(gè)或更多個(gè)并且小于50個(gè)的碳原子，所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)共價(jià)結(jié)合到所述脂肪族部分，并且所述脂肪族部分共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述殘基是不飽和脂肪酸殘基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述不飽和脂肪酸殘基是選自包括以下六烯酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述彈性體本體包括硅氧烷或聚丁二烯主鏈。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中通過(guò)以下操作或能夠通過(guò)以下操作來(lái)獲得所述本體改性的彈性體：將乙烯基官能化的彈性體和/或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體與以所述本體改性的彈性體的總重量中的重量來(lái)計(jì)濃度在2.10??至2.10?2mol/kg的范圍內(nèi)的殘基前體進(jìn)行混合，并且加熱所述混合物，其中所述殘基前體包含一種或多種處于游離形式和/或共軛堿形式的酸性基團(tuán)以及不飽和碳-碳鍵。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中當(dāng)所述彈性體是基于硅氧烷的彈性體時(shí)，所述殘基前體的濃度范圍為2.10??至1.10?2mol/kg。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述加熱是在具有金屬金屬氧化物內(nèi)表面的反應(yīng)容器中進(jìn)行的。10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述基板包括流體設(shè)備模塊，所述流體設(shè)備模塊包括在包括所述材料的膜上延伸的流動(dòng)通道。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，包括第一主表面和第二主表面，所述第一主表面包括限定第一流動(dòng)通道的第一凹陷結(jié)構(gòu)，所述第二主表面與所述第一主表面相對(duì)并且包括限定第二流動(dòng)通道的第二凹陷結(jié)構(gòu)；其中所述膜將所述第一流動(dòng)通道與所述第二流動(dòng)通道分隔開。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中所述流體設(shè)備是單片流體設(shè)備。13.一種具有用于直接在其上培養(yǎng)細(xì)胞的外表面的材料的用途，所述材料包含本體改性的彈性體，所述本體改性的彈性體具有彈性體本體和多個(gè)殘基，每個(gè)殘基包括游離形式3和/或共軛堿形式的一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)，所述多個(gè)殘基共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體，使得在所述外表面上能獲得所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)的部分，其中所述本體改性的彈性體中的殘基濃度以所述彈性體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在2.10??至2.10?2mol/kg的范圍內(nèi)，所述用途包括將所述外表面與要培養(yǎng)的細(xì)胞和細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基相接觸；并且其中由于所述殘基的前體的不飽和碳-碳鍵與所述彈性體本體的乙烯基官能團(tuán)或氫化物官能團(tuán)之間的反應(yīng)，所述殘基共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體。14.一種培養(yǎng)細(xì)胞的方法，包括以下步驟：使用根據(jù)權(quán)利要求1至12中的任一項(xiàng)所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板；并且直接在所述細(xì)胞培養(yǎng)基板的所述外表面上培養(yǎng)細(xì)胞。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述細(xì)胞培養(yǎng)基板是根據(jù)權(quán)利要求10至12中的任一項(xiàng)所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述基板是模制基板。17.一種藥物試驗(yàn)方法，包括根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法以及包括以下各項(xiàng)的另外的通過(guò)所述流體設(shè)備的一對(duì)流動(dòng)通道中的另一條流動(dòng)通道將所培養(yǎng)的細(xì)胞暴露于要試監(jiān)測(cè)所培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)所述要試驗(yàn)的藥物的響應(yīng)。18.一種制造細(xì)胞培養(yǎng)基板的方法，其中所述細(xì)胞培養(yǎng)基板包括具有外表面的材料，所述外表面用于在其上培養(yǎng)細(xì)胞，所述材料包含本體改性的彈性體，所述本體改性的彈性體具有彈性體本體和多個(gè)殘基，所述方法包括：在模具中加熱乙烯基官能化的彈性體和/或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體與以所述本體改性的彈性體的總重量中的重量來(lái)計(jì)濃度在2.10??至2.10?2mol/kg的范圍內(nèi)的殘基前體的混合物，并且加熱所述混合物，其中所述殘基前體包含一種或多種處于游離形式和/或共軛堿形式的酸性基團(tuán)以及不飽和碳-碳鍵。4細(xì)胞培養(yǎng)材料技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及包括用于培養(yǎng)細(xì)胞的彈性體材料的細(xì)胞培養(yǎng)基板。[0002]本發(fā)明還涉及包括這種細(xì)胞培養(yǎng)基板的流體設(shè)備模塊和流體設(shè)備。[0003]本發(fā)明還涉及培養(yǎng)細(xì)胞的方法。[0004]本發(fā)明還涉及利用包括這種彈性材料的流體設(shè)備模塊的藥物試驗(yàn)方法。[0005]本發(fā)明涉及彈性體材料用于細(xì)胞培養(yǎng)的用途。[0006]本發(fā)明涉及細(xì)胞培養(yǎng)基板的制造。背景技術(shù)[0007]哺乳動(dòng)物細(xì)胞或組織的體外試驗(yàn)是在研究中獲得哺乳動(dòng)物材料的臨床重要信息的重要技術(shù)。例如，可以對(duì)活檢的哺乳動(dòng)物細(xì)胞或組織材料進(jìn)行這種試驗(yàn)，以便在這種哺乳動(dòng)物材料中確定異?；蚣膊』蛘邔⒒疾〉牟溉閯?dòng)物材料暴露于藥物(例如，實(shí)驗(yàn)藥物),以監(jiān)測(cè)患病的哺乳動(dòng)物材料對(duì)這種暴露的響應(yīng)。例如，這種方法頻繁地用于腫瘤學(xué)流程。這能夠?qū)σ韵路矫嫣峁┲匾囊娊猓喝绾文軌蛴行У靥幹脗€(gè)體中的疾病，而不必將個(gè)體暴露于一定范圍的潛在有效的藥物，這些潛在有效的藥物可能由于許多原因(例如，藥物毒性)而是不期望的。另外，可以以這種方式試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物對(duì)某些現(xiàn)有疾病的療效，針對(duì)這些現(xiàn)有疾病，尚未獲得已建立的滿意的藥物處置。部署這種體外試驗(yàn)還有許多其他公知的原因。[0008]這種體外試驗(yàn)的常見方法是將哺乳動(dòng)物材料固定在流體設(shè)備中，該流體設(shè)備有時(shí)被稱為器官晶片(organ-on-chip)。在這種方法中，哺乳動(dòng)物材料通常被固定在分隔流體設(shè)備的兩條流體通道的膜上，其中，第一通道用于饋送哺乳動(dòng)物材料，并且第二通道用于將哺乳動(dòng)物材料暴露于感興趣的化合物或化學(xué)成分(例如，藥物處置),以例如試驗(yàn)藥物的療效和/或毒性，如先前所解釋的那樣。流體設(shè)備或至少其膜可以由彈性體制成，使得流體設(shè)備可以被切成塊或切成片，以便獲得包括哺乳動(dòng)物材料的膜的切片以例如用于評(píng)價(jià)目的，例如，評(píng)價(jià)哺乳動(dòng)物材料對(duì)暴露于感興趣的化合物或化學(xué)成分的反應(yīng)。[0009]這種體外試驗(yàn)中的挑戰(zhàn)是確保將哺乳動(dòng)物材料(例如，細(xì)胞或組織)正常地穩(wěn)定在流體設(shè)備的膜上并在該膜上發(fā)育，使得該哺乳動(dòng)物材料在試驗(yàn)流程的持續(xù)時(shí)間內(nèi)是活的。這在腫瘤學(xué)流程中尤其具有挑戰(zhàn)性，在腫瘤學(xué)流程中，實(shí)驗(yàn)可能相當(dāng)漫長(zhǎng)。為此，可以使用諸如纖連蛋白之類的生物相容性材料來(lái)穩(wěn)定哺乳動(dòng)物材料，這確保了通過(guò)向哺乳動(dòng)物細(xì)胞提供模擬天然組織的化學(xué)環(huán)境的化學(xué)環(huán)境來(lái)使哺乳動(dòng)物細(xì)胞保持增殖。[0010]一種常用的方法是用具有羧酸基團(tuán)的聚合物涂覆微孔細(xì)胞板，因?yàn)檫@種基團(tuán)能夠(共價(jià))結(jié)合到纖連蛋白，從而隨著纖連蛋白使該聚合物發(fā)生生物連接而促進(jìn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞在流體設(shè)備內(nèi)的膜上的穩(wěn)定化。然而，這種方法并非沒有其缺點(diǎn)。首先，通過(guò)流體設(shè)備的流體流可以部分地移除前述聚合物，這損害了在所需的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)哺乳動(dòng)物材料的能力(由于至少一些這種材料可能已經(jīng)損失)。在另一種方法中，用UV或血漿來(lái)處置膜以在膜上生成用于纖連蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。然而，這種方法具有以下缺點(diǎn)：避免這種結(jié)合位點(diǎn)的不均勻分布是相當(dāng)困難的，這再次妨礙了對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。5[0011]其次，很難制造包括這種生物相容性涂層的膜，這使得制造這種流體設(shè)備會(huì)相當(dāng)昂貴和繁瑣。例如，通常需要使用薄膜技術(shù)(這是昂貴的)來(lái)制造這種膜，并且需要將這種膜集成在流體設(shè)備內(nèi)而沒有泄露(這不是直截了當(dāng)?shù)?。另外，在膜本身不是由生物相容性材料制成的情況下，通常需要給膜提供具有小間距的多個(gè)細(xì)胞大小的孔以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)(這也是難以實(shí)現(xiàn)的)。中公開了這種基于薄膜技術(shù)的人造器官晶片的微制造的示例。在該方案中，使用微工程技術(shù)來(lái)制造多層微流體設(shè)備，這種多層微流體設(shè)備包含兩條由薄的多孔柔性膜分隔的平行彈性體微通道以及兩個(gè)處于任一側(cè)的完全高度但真空的腔室，該設(shè)備的生產(chǎn)會(huì)花費(fèi)大約3天半的時(shí)間?？偟奈⒅圃炝鞒贪ǔ^(guò)100個(gè)步驟，其中，大量明這種制造流程的復(fù)雜性。[0013]在WO2018/021906A1中公開了對(duì)這種費(fèi)力的方法的改進(jìn)，其中公開了一種硅基(PDMS)流體設(shè)備，能夠使用例如膠原蛋白的涂層來(lái)使這種PDMS流體設(shè)備具有生物相容性?？梢詢H以少量制造步驟來(lái)制造這種設(shè)備，但是這種設(shè)備仍然存在它需要用生物相容性材料來(lái)涂覆的缺點(diǎn)，如上所述，當(dāng)暴露于流體流時(shí)，能夠從聚合物表面侵蝕該生物相容性材料，從而導(dǎo)致細(xì)胞材料從流體設(shè)備表面的不想要的損失。在WO2018/021906A1中通過(guò)以下操作解決了上述問(wèn)題：在用膠原蛋白涂覆官能化表面之前，用血漿處置設(shè)備的表面并隨后用3-氨丙基三乙氧基硅烷和戊二醛對(duì)該表面進(jìn)行官能化，并且通過(guò)用EGM-2(內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基-2BulletKit,由Lonza公司銷售)沖洗流體設(shè)備的微通道來(lái)移除未結(jié)合的膠原蛋白。因此，仍然需要大量的處理步驟來(lái)提供生物相容性流體設(shè)備。[0014]申請(qǐng)人在WO2019/015988A1中公開了對(duì)這個(gè)問(wèn)題的解決方案。在該應(yīng)用中，公開了用于結(jié)合到細(xì)胞培養(yǎng)蛋白的材料。該材料含有包括共價(jià)結(jié)合到彈性體本體的多個(gè)脂肪酸部分的本體改性的(bulk-modified)彈性體，其中，所述部分的羧酸基團(tuán)可用于通過(guò)以下操作在由本體改性的彈性體形成的物體的表面上提供所述結(jié)合：在依照物體的形狀的模具中用脂肪酸部分對(duì)彈性體進(jìn)行本體改性并形成極性內(nèi)表面，使得脂肪酸部分的親水性羧酸基團(tuán)被吸引到該極性內(nèi)表面。在這篇在先申請(qǐng)中已經(jīng)證明：諸如纖連蛋白之類的生物相容性材料可以共價(jià)結(jié)合到本體改性的彈性體的表面羧酸基團(tuán)，同時(shí)保持其細(xì)胞培養(yǎng)性質(zhì)。[0015]需要進(jìn)一步改進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)基板及其制造。發(fā)明內(nèi)容[0016]本發(fā)明至少部分地滿足了這種需要，本發(fā)明尋求提供通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求限定的多個(gè)方面，其中的每個(gè)方面可以使用或提供用于培養(yǎng)細(xì)胞的彈性材料而不必用細(xì)胞培養(yǎng)蛋白來(lái)共價(jià)改性表面。[0017]根據(jù)一個(gè)方面，提供了一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板。[0018]術(shù)語(yǔ)適于培養(yǎng)細(xì)胞的基板或細(xì)胞培養(yǎng)基板意味著包括旨在用于細(xì)胞培養(yǎng)的任何設(shè)備或表面。以這種方式定義的基板在本文中旨在體現(xiàn)在細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域中定義的彈性材料的用途。細(xì)胞培養(yǎng)意味著包括例如保持細(xì)胞是活的和/或增殖細(xì)胞數(shù)和/或分化細(xì)胞。殘基是攜帶以任一種形式的酸性基團(tuán)以及能夠參與反應(yīng)以將該前體共價(jià)結(jié)合到彈性體本體的烯鍵的前體分子的部分。殘基是在這種反應(yīng)后前體剩余的部分。6[0019]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在細(xì)胞存在的情況下將這種表面與細(xì)胞培養(yǎng)基直接接觸時(shí)，能夠在沒有任何進(jìn)一步的表面準(zhǔn)備的情況下培養(yǎng)這種細(xì)胞。因此，能夠省去用細(xì)胞培養(yǎng)蛋白對(duì)材料表面進(jìn)行共價(jià)改性的步驟，從而促進(jìn)對(duì)這種表面的使用。雖然不希望受到理論的束縛，但是據(jù)信在表面處可獲得的酸性基團(tuán)正在對(duì)這種細(xì)胞培養(yǎng)功能發(fā)揮著重要作用。畢竟，參考非本體改性的彈性體并未顯示出這種細(xì)胞培養(yǎng)性質(zhì)。還發(fā)現(xiàn)酸性基團(tuán)可以以游離形式或共軛堿形式存在于表面處，游離形式意味著酸性基團(tuán)攜帶能夠解離的質(zhì)子，共軛堿形式意味著除了質(zhì)子以外還伴隨有正的反離子。不希望受到理論的束縛，據(jù)信，在細(xì)胞培養(yǎng)基(其通常在pH為7.2左右時(shí)被緩沖)中，具有通常小于5.5的pKa值的這種酸性基團(tuán)通常在很大程度上以解離形式存在，而不管在表面處能獲得它們的原始形式如何。[0020]酸性基團(tuán)優(yōu)選具有小于5的pKa,使得大多數(shù)基團(tuán)是離解的形式。在替代方案中，pKa小于4.5甚至小于4。pKa可以在5至1或5至2或5至3的范圍內(nèi)。[0021]重要的是，現(xiàn)在可以通過(guò)以下操作而在一個(gè)步驟中有效地制備具有任何特定形狀的細(xì)胞培養(yǎng)基板：將用于形成本體改性的彈性體的適當(dāng)前體進(jìn)行混合，并且在反應(yīng)容器(例如，注塑裝置的反應(yīng)容器)內(nèi)使這些前體發(fā)生反應(yīng)以形成細(xì)胞培養(yǎng)基板并對(duì)其形狀進(jìn)行整形和制備，使得其能夠用于細(xì)胞培養(yǎng)而無(wú)需進(jìn)一步調(diào)整。這也可以使得重新制造一系列這種設(shè)備更加容易且更加一致。[0022]在一些實(shí)施例中，所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)是：磷基酸性基團(tuán)、硫基酸性基團(tuán)以及羧酸基團(tuán)，或這些項(xiàng)中的兩個(gè)或更多個(gè)的混合物。磷酸基團(tuán)和它們的共軛堿優(yōu)于磺酸基團(tuán)，并且羧酸基團(tuán)優(yōu)于磷酸基團(tuán)。在本體改性期間更容易使用攜帶這些基團(tuán)的殘基，因?yàn)樵谶@種改性方法期間，它們的前體具有以帶有金屬反離子的共軛堿形式的酸性基團(tuán)，并且這種殘基與其他組成部分更好地混合以形成彈性體?？梢愿鶕?jù)所需的(如前文所述的)pKa來(lái)選擇酸性基團(tuán)。[0023]在一些優(yōu)選實(shí)施例中，所述殘基包括以下脂肪族部分或由以下脂肪族部分組成，所述脂肪族部分包括3個(gè)或更多個(gè)并且小于50個(gè)的碳原子，所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)共價(jià)結(jié)合到所述脂肪族部分，并且所述脂肪族部分共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體。脂肪族部分可以是線性的或分枝的。它能夠包括一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵或芳基單元或苯基單元。脂肪族部分能夠包括環(huán)形單元，例如，環(huán)己基或環(huán)戊基或其他環(huán)形單元。脂肪族部分優(yōu)選是飽和碳?xì)浠衔锊糠?。脂肪族部分?yōu)選僅包括碳原子和氫原子。[0024]在一些實(shí)施例中，脂肪族部分是在末端耦合到彈性體本體的線性鏈。在一些實(shí)施例中，脂肪族部分還不包括碳-碳三鍵，以提高殘基的柔性。[0025]在一些實(shí)施例中，本體改性的彈性體內(nèi)的殘基可以彼此不同，每個(gè)殘基都是如本文所定義的那樣選擇的。在一些實(shí)施例中，可能經(jīng)由兩個(gè)共價(jià)鍵將殘基中的至少部分結(jié)合到彈性體本體。這可以是由兩個(gè)具有用于參與改性反應(yīng)的烯鍵的殘基前體所引起的。[0026]在一些實(shí)施例中，該部分包括至少5個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選地包括至少10個(gè)碳原子。優(yōu)選地，脂肪族部分包括小于40個(gè)或小于30個(gè)碳原子。線性部分是優(yōu)選的，但這并不是本身必需的。這種部分的碳原子的數(shù)量?jī)?yōu)選在5至30之間，更優(yōu)選地在5至20或5和15之間。該部分和/或鏈可以具有一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)。酸性基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)可以直接附接到[0027]在一些實(shí)施例中，殘基是經(jīng)由其乙烯基團(tuán)(碳-碳雙鍵)中的一個(gè)或多個(gè)(如果存在7的話)的反應(yīng)而共價(jià)結(jié)合到彈性體本體的不飽和脂肪酸前體的剩余部分。[0028]例如，所述不飽和脂肪酸殘基是選自包括以下各項(xiàng)的組的脂肪酸的一個(gè)或多個(gè)殘[0029]在一些實(shí)施例中，殘基是具有攜帶一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)和至少一個(gè)乙烯基團(tuán)(碳-碳雙鍵)的線性或分枝的烷基鏈的前體的剩余物。優(yōu)選地，最后一個(gè)這種乙烯基團(tuán)是末端鏈的乙烯基團(tuán)。與在制造過(guò)程中形成彈性體本體期間的非末端乙烯基團(tuán)相比，末端乙烯基團(tuán)可以提供提高的反應(yīng)性。具有一個(gè)末端乙烯基團(tuán)和一個(gè)酸性基團(tuán)(例如，羧基基團(tuán))的直鏈?zhǔn)莾?yōu)選示例。在這種情況下，鏈中可以存在5至15個(gè)碳原[0030]在一些實(shí)施例中，所述彈性體本體包括硅氧烷或聚丁二烯主鏈。聚丁二烯和聚異戊二烯是聚二烯的示例。聚二甲基硅氧烷是多氧烷(硅氧烷)的示例。硅氧烷具有較高的透水性并且更透明，從而允許更容易對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)的光學(xué)檢查。[0031]在一些實(shí)施例中，由于所述殘基的前體的不飽和碳-碳鍵與所述彈性體本體的乙烯基官能團(tuán)或氫化物官能團(tuán)之間的反應(yīng)，所述殘基共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體。在聚二烯中，這種反應(yīng)是乙烯基團(tuán)，而在硅氧烷中，這種結(jié)合通常是與甲硅烷基氫化物官能團(tuán)發(fā)生[0032]所述本體改性的彈性體中的殘基濃度或用于形成所述彈性體的前體的混合物中的針對(duì)所述殘基的對(duì)應(yīng)前體的濃度以所述彈性體的總重量中的重量來(lái)計(jì)優(yōu)選在2.10??至2.10?2mol/kg的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較低的濃度引起無(wú)法繁殖的細(xì)胞培養(yǎng)性質(zhì)，而較高的濃度難以實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵谥圃毂倔w改性的材料期間發(fā)生的前體混合不完全和/或前體之間的反應(yīng)不完全會(huì)引起無(wú)法繁殖或劣化的培養(yǎng)性質(zhì)。[0033]在一些實(shí)施例中，通過(guò)以下操作或能夠通過(guò)以下操作來(lái)獲得所述本體改性的彈性體：將乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體與以所述本體改性的彈性體的總重量中的重量來(lái)計(jì)濃度在2.10??至1.10?2mol/kg的范圍內(nèi)的殘基前體進(jìn)行[0034]在一些實(shí)施例中，所述加熱是在具有金屬金屬氧化物內(nèi)表面的反應(yīng)容器中進(jìn)行的。據(jù)信這會(huì)引起酸性基團(tuán)(以共軛堿形式)在反應(yīng)容器中至少部分地與氧化物表面相關(guān)聯(lián)，使得在聚合反應(yīng)期間形成改性的本體，在該材料的表面處能獲得酸性基團(tuán)的至少部分。[0035]在另外的方面，提供了一種如本文所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，其中，所述基板包括設(shè)備模塊，所述流體設(shè)備模塊包括在包括所述材料的膜上延伸的流動(dòng)通道。[0036]在一些實(shí)施例中，所述細(xì)胞培養(yǎng)基板包括第一主表面和第二主表面，所述第一主表面包括限定第一流動(dòng)通道的第一凹陷結(jié)構(gòu)，所述第二主表面與所述第一主表面相對(duì)并且包括限定第二流動(dòng)通道的第二凹陷結(jié)構(gòu)；其中，所述膜將所述第一流動(dòng)通道與所述第二流動(dòng)通道分隔開。[0037]在所述流體設(shè)備的一些實(shí)施例中，所述流體設(shè)備的所述細(xì)胞培養(yǎng)基板是單片流體[0038]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種具有用于在其上培養(yǎng)細(xì)胞的外表面的材料的用途，所述材料包含本體改性的彈性體，所述本體改性的彈性體具有彈性體本體和多個(gè)殘基，每個(gè)殘基包括游離形式和/或共軛堿形式的一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)，所述多個(gè)殘基共價(jià)結(jié)8合到所述彈性體本體，使得在所述外表面上能獲得所述一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)的部分，所述用途包括將所述外表面與要培養(yǎng)的細(xì)胞和細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基相接觸。如針對(duì)體現(xiàn)該用途的細(xì)胞培養(yǎng)基板所解釋的，在這種材料提供了很大的優(yōu)勢(shì)時(shí)，尚未知道或明顯知道這種用途。[0040]使用根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的細(xì)胞培養(yǎng)基板，任選地，所述基板是模[0041]直接在制品的所述暴露表面上培養(yǎng)細(xì)胞。[0042]在所述方法的一些實(shí)施例中，所述細(xì)胞培養(yǎng)基板是如本文所定義的一種細(xì)胞培養(yǎng)[0043]在一些實(shí)施例中，所述細(xì)胞培養(yǎng)方法是藥物試驗(yàn)方法的部分，所述藥物試驗(yàn)方法包括以下的另外的步驟：[0044]通過(guò)所述流體設(shè)備的一對(duì)流動(dòng)通道中的另一條流動(dòng)通道將所培養(yǎng)的細(xì)胞暴露于[0045]監(jiān)測(cè)所培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)所述要試驗(yàn)的藥物的響應(yīng)。[0046]其他非限制性實(shí)施例[0047]在一些實(shí)施例中，通過(guò)以下操作來(lái)獲得所述本體改性的彈性體：在具有極性內(nèi)表面的模具中形成包括乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體、以所述乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在0.5-5%的范圍內(nèi)的游離的或皂化的不飽和脂肪酸以及交聯(lián)催化劑的組合物；并且通過(guò)在所述模具中通過(guò)所述彈性體的乙烯基團(tuán)或氫化物基團(tuán)與所述不飽和脂肪酸的不飽和碳-碳鍵之間的交聯(lián)反應(yīng)將所述游離的或皂化的不飽和脂肪酸共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體來(lái)對(duì)所述乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體進(jìn)行本體改性以獲得所述材料。[0048]在一些實(shí)施例中，提供了一種用于培養(yǎng)細(xì)胞的材料的用途，所述材料包含本體改性的彈性體，所述本體改性的彈性體具有在肖氏0020至肖氏A80的范圍內(nèi)的肖氏硬度(DINENISO868)并且包括共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體的多個(gè)脂肪酸部分，其中，在所述材料的外表面上能獲得所述部分的羧酸基團(tuán)以提供所述結(jié)合，并且其中，通過(guò)以下操作來(lái)獲得所述本體改性的彈性體：在具有極性內(nèi)表面的模具中形成包括乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體、以所述乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在0.5-5%的范圍內(nèi)的游離的或皂化的不飽和脂肪酸以及交聯(lián)催化劑的組合物；并且通過(guò)在所述模具中通過(guò)所述彈性體的乙烯基團(tuán)或氫化物基團(tuán)與所述不飽和脂肪酸的不飽和碳-碳鍵之間的交聯(lián)反應(yīng)將所述游離的或皂化的不飽和脂肪酸共價(jià)結(jié)合到所述彈性體本體來(lái)對(duì)所述乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體進(jìn)行本體改性以獲得所述材料。[0049]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了一種相對(duì)柔軟的彈性體，即，具有一定范圍內(nèi)的肖氏硬度的彈性體，所述范圍為在肖氏0020至肖氏A80(或肖氏A2-80)的范圍，當(dāng)用如在WO2019/015988A1中先前公開的不飽和脂肪酸進(jìn)行改性的本體能夠用作生物相容性材料時(shí)，能夠在這種相容性生物材料上直接培養(yǎng)細(xì)胞材料，而無(wú)需細(xì)胞外基質(zhì)(例如，纖連蛋白),此時(shí)不飽和脂肪酸的量以彈性體或其至少一種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在0.5-5(wt%)的范圍9內(nèi)。不希望受到理論的束縛，據(jù)信在不飽和脂肪酸的濃度低于0.5wt%的情況下，羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)的密度在皂化的不飽和脂肪酸的情況下過(guò)低而無(wú)法使彈性體的細(xì)胞要在其上增殖的外表面足夠親水以實(shí)現(xiàn)何時(shí)的增殖條件，而當(dāng)該濃度高于5wt%時(shí)，一些未反應(yīng)的不飽和脂肪酸可以從本體改性的彈性體中浸出，并且使被粘附到彈性體的外表面的細(xì)胞發(fā)生中毒。因此，預(yù)期本體改性的彈性體具有基于彈性體的總重量在0.5-5wt%的范圍內(nèi)的游離的或皂化的脂肪酸基團(tuán)的共價(jià)結(jié)合分?jǐn)?shù)，假定預(yù)期在該范圍內(nèi)彈性體(或其一種或多種前體)與以游離形式或皂化形式的不飽和脂肪酸之間的交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生完全轉(zhuǎn)化。[0050]選擇具有在肖氏0020至肖氏A80的范圍內(nèi)的硬度的本體改性的彈性體，以確保彈性體具有足夠的柔性以促進(jìn)細(xì)胞增殖，因?yàn)槔绫旧肀娝苤氖羌?xì)胞載體材料的柔軟度對(duì)于干細(xì)胞生長(zhǎng)(和分化)是至關(guān)重要的，因?yàn)閺母杉?xì)胞生長(zhǎng)得到的組織想要移動(dòng)，例如，(心臟)肌肉組織、肺部組織、腸道組織和血管組織。一些器官需要在能移動(dòng)的載體(如心肌)中生長(zhǎng)。因此，當(dāng)本體改性的彈性體材料具有超過(guò)80的肖氏A硬度時(shí)，該材料變得可拉伸性不足而無(wú)法促進(jìn)在其官能化表面上直接實(shí)現(xiàn)所需的細(xì)胞增殖，在這種情況下，將要求使用支架或細(xì)胞外基質(zhì)材料來(lái)以其所需的柔性提供發(fā)育的細(xì)胞培養(yǎng)物。[0051]此外，可以以游離形式或皂化形式(例如作為鈉鹽)使用在對(duì)彈性體的本體改性中使用的不飽和脂肪酸。使用皂化形式的不飽和脂肪酸的優(yōu)點(diǎn)是：避免了不飽和脂肪酸質(zhì)子的發(fā)生催化劑中毒的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)也將增殖到本體改性的彈性體的攜帶具有合適的反離子(例如，Na或K)的羧酸鹽基團(tuán)的外表面上。因此，這具有進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)：在使用本體改性的彈性體以進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)目的之前不必逆轉(zhuǎn)皂化。[0052]因此，以這種方式，能夠以少量步驟制造用于細(xì)胞培養(yǎng)的材料，例如，在一些實(shí)施例中以單個(gè)步驟制造用于細(xì)胞培養(yǎng)的材料，其方式是將彈性體與脂肪酸組合在涂層中(旋涂、浸涂、噴涂、分配)或注塑工藝(其中，能夠?qū)崿F(xiàn)彈性體與脂無(wú)需由于在旋涂或注塑工藝中對(duì)環(huán)境氧氣的暴露有限而造成的脂肪酸的碳-碳雙鍵的顯著環(huán)氧化)。因此，提供了這樣一種材料，其中，用脂肪酸部分對(duì)彈性體脂肪酸部分中，能獲得(皂化的)脂肪酸的羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)，以直接結(jié)合到收獲的細(xì)胞。此外，通過(guò)控制固化工藝和/或在其中形成材料的模具的性質(zhì)，這種羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)也存在于材料的外表面上，從而提供了羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)在這種外表面上的基本均勻分布，這使得該材料特別適合用作針對(duì)流體設(shè)備的膜材料，因?yàn)樵摬牧系拿總€(gè)截面將表現(xiàn)出相同的表面性質(zhì)，這與要將針對(duì)生物相容性材料的錨固件移植到其上的或如先前解釋的那樣以其他方式形成的膜材料形成對(duì)比。另外，由于通常在這種交聯(lián)反應(yīng)中僅消耗一定分?jǐn)?shù)的彈性體的碳-碳雙鍵，因此本發(fā)明的材料保留了彈性體的彈性體性質(zhì)，這提高了本發(fā)明的材料用于流體設(shè)備的適用性并且促進(jìn)了為了研究目的而對(duì)本發(fā)明的材料進(jìn)行的切片或其他方式的切割。[0053]優(yōu)選地，通過(guò)彈性體的乙烯基官能團(tuán)或氫化物官能團(tuán)與不飽和脂肪酸的不飽和碳-碳鍵之間的交聯(lián)反應(yīng)來(lái)將游離的或皂化的脂肪酸部分中的每種脂肪酸部分共價(jià)結(jié)合到彈性體本體，以確保能夠優(yōu)化可用于結(jié)合到生物相容性材料的羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)的數(shù)[0054]不飽和脂肪酸可以是任何合適的不飽和脂肪酸。在示例性實(shí)施例中，不飽和脂肪別提到了亞油酸。[0055]類似地，彈性體可以是任何合適的彈性體。在示例性實(shí)施例中，彈性體包含聚丁二烯主鏈或硅氧烷主鏈。在彈性體包括硅氧烷主鏈的情況下，在不飽和脂肪酸分子與彈性體分子之間的交聯(lián)之前，可以將硅氧烷主鏈內(nèi)的至少一定分?jǐn)?shù)的羧酸基團(tuán)皂化為羧酸基團(tuán)的皂化物，并且彈性體分子可以被要求為防止交聯(lián)催化劑被不飽和脂肪酸分子的羧酸基團(tuán)的質(zhì)子去激活。同樣，聚丁二烯可以與皂化的不飽和脂肪酸交聯(lián)，因?yàn)槿缦惹八忉尩模伙柡椭舅岬脑砘锊粫?huì)顯著影響本體改性的材料的細(xì)胞培養(yǎng)性質(zhì)。[0056]在一組實(shí)施例中，所述組合物包括以所述乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在0.5-2%的范圍內(nèi)的所述游離的或皂化的不飽和脂肪酸，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被加入到彈性體的主體中的游離的或皂化的不飽和脂肪酸的量在該范圍內(nèi)時(shí)，實(shí)現(xiàn)了特別好的細(xì)胞增殖。例如，當(dāng)組合物包括以乙烯基官能化的彈性體或氫化物官能化的彈性體或其至少一種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)大約為1%的量的游離的或皂化的不飽和脂肪酸時(shí)，實(shí)現(xiàn)了直接在主體改性的彈性體的外表面上的優(yōu)異的細(xì)胞增殖。[0057]根據(jù)又一方面，提供了一種流體設(shè)備模塊，所述流體設(shè)備模塊包括在膜上延伸的流動(dòng)通道，所述膜包括根據(jù)在本文中描述的實(shí)施例中的任一實(shí)施例的本發(fā)明的材料。這種流體設(shè)備模塊可以包括第一主表面和第二主表面，所述第一主表面包括限定第一流動(dòng)通道的第一凹陷結(jié)構(gòu)，所述第二主表面與所述第一主表面相對(duì)并且包括限定第二流動(dòng)通道的第二凹陷結(jié)構(gòu)；其中，所述膜將所述第一流動(dòng)通道與所述第二流動(dòng)通道分隔開。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述流體設(shè)備模塊是單片流體設(shè)備模塊，其具有以下優(yōu)點(diǎn)：能夠以少量處理步驟(例如通過(guò)注塑進(jìn)行的單個(gè)處理步驟)來(lái)制造該設(shè)備模塊。[0058]所述膜可以包括延伸穿過(guò)所述膜的多個(gè)孔或凹槽。這種孔或凹槽優(yōu)選是細(xì)胞大小[0059]在實(shí)施例中，能夠通過(guò)相應(yīng)的隔膜來(lái)訪問(wèn)第一流動(dòng)通道和第二流動(dòng)通道，使得可以個(gè)體地訪問(wèn)單獨(dú)的流動(dòng)通道而不會(huì)有交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。[0060]根據(jù)又一方面，提供了一種流體設(shè)備，所述流體設(shè)備包括：在本文中描述的實(shí)施例中的任一實(shí)施例的流體設(shè)備模塊；以及一對(duì)蓋板，其用于流體密封所述流體設(shè)備模塊。所述蓋板可以被布置為使得所述蓋板中的一個(gè)蓋板覆蓋所述第一主表面，從而密封所述第一流體通道，并且所述蓋板中的另一蓋板覆蓋所述第二主表面，從而密封所述第二流體通道。能夠以簡(jiǎn)單的方式來(lái)制造這種流體設(shè)備，因?yàn)榭梢匀缦惹八忉尩哪菢右陨倭刻幚聿襟E來(lái)形成所述流體設(shè)備模塊，并且由于流體設(shè)備模塊的柔性，這種流體設(shè)備模塊對(duì)抗泄漏是魯棒[0061]根據(jù)又一方面，提供了一種培養(yǎng)細(xì)胞的方法，所述方法包括：提供由在本文中描述的實(shí)施例中的任一實(shí)施例的所述本體改性的彈性體材料形成的模制制品，所述制品包括所述材料的外表面，作為所述材料的暴露表面之一；并且直接在所述暴露表面上培養(yǎng)所述細(xì)胞。根據(jù)該方法，細(xì)胞能夠直接增殖在這種制品的暴露表面(例如，如前所述的流體設(shè)備模塊)上，而無(wú)需將細(xì)胞外基質(zhì)(例如，纖連蛋白等)附接到制品的暴露表面，從而顯著簡(jiǎn)化了細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程。11[0062]根據(jù)又一方面，提供了一種藥物試驗(yàn)方法，所述方法包括提供根據(jù)實(shí)施例的流體設(shè)備模塊；將收獲的細(xì)胞直接施加到所述流體設(shè)備模塊的膜的表面；在所述表面上培養(yǎng)所收獲的細(xì)胞；用準(zhǔn)備的流體設(shè)備模塊形成流體設(shè)備；通過(guò)所述流體設(shè)備的一對(duì)流動(dòng)通道中的一條流動(dòng)通道饋送所培養(yǎng)的細(xì)胞；通過(guò)所述流體設(shè)備的所述一對(duì)流動(dòng)通道中的另一條流動(dòng)通道將所培養(yǎng)的細(xì)胞暴露于要試驗(yàn)的藥物；并且監(jiān)測(cè)所培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)所述要試驗(yàn)的測(cè)藥物的響應(yīng)。能夠以簡(jiǎn)單直接的方式部署這種藥物試驗(yàn)方法，特別是在準(zhǔn)備要在這種藥物試驗(yàn)方法中使用的流體設(shè)備的方面以簡(jiǎn)單直接的方式部署這種藥物試驗(yàn)方法，從而提供了對(duì)現(xiàn)有的藥物試驗(yàn)方法(其中準(zhǔn)備這種流體設(shè)備通常非常繁瑣)的顯著簡(jiǎn)化。[0063]監(jiān)測(cè)所培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)要試驗(yàn)的藥物的響應(yīng)可以包括：對(duì)在流體設(shè)備內(nèi)的所培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定和固定，并且對(duì)流體設(shè)備模塊進(jìn)行切片以獲得用于微觀評(píng)價(jià)的切片，所述切片包括經(jīng)穩(wěn)定和固定的所培養(yǎng)的細(xì)胞的至少部分。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，由于所培養(yǎng)的細(xì)胞被均勻地分布在流體設(shè)備模塊的膜表面上(因?yàn)槿缦惹八忉尩哪菢永糜坞x的或皂化的不飽和脂肪酸對(duì)彈性體的本體改性),因此生成這種切片以用于微觀評(píng)價(jià)不再是關(guān)鍵的或受到可變結(jié)果的影響。[0064]替代地，在優(yōu)選實(shí)施例中，可以使用共聚焦顯微鏡在組裝的流體設(shè)備內(nèi)進(jìn)行對(duì)所培養(yǎng)的細(xì)胞的響應(yīng)的監(jiān)測(cè)。這促進(jìn)了對(duì)這種響應(yīng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。附圖說(shuō)明[0065]參考所附的示意性繪圖并通過(guò)非限制性示例的方式來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明的實(shí)施例，所附的示意性繪圖并不是按比例繪制的，其中：[0066]圖1描繪了根據(jù)實(shí)施例的用不飽和脂肪酸對(duì)彈性體的本體改性；[0067]圖2描繪了根據(jù)實(shí)施例的流體設(shè)備模塊的透視圖；[0068]圖3描繪了根據(jù)實(shí)施例的流體設(shè)備模塊的另一透視圖；[0069]圖4描繪了根據(jù)另一實(shí)施例的流體設(shè)備模塊的透視圖；[0070]圖5描繪了根據(jù)實(shí)施例的流體設(shè)備的分解透視圖；[0071]圖6描繪了根據(jù)另一實(shí)施例的流體設(shè)備的分解透視圖；[0072]圖7描繪了根據(jù)又一實(shí)施例的流體設(shè)備的分解透視圖；[0073]圖8描繪了根據(jù)又一實(shí)施例的流體設(shè)備的分解透視圖；[0074]圖9是在根據(jù)實(shí)施例的本體改性的彈性體上發(fā)育的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0075]圖10是在沒有這種本體改性的彈性體上發(fā)育的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0076]圖11是在發(fā)育了1天后在根據(jù)另一實(shí)施例的本體改性的彈性體上的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0077]圖12是在發(fā)育了2天后在根據(jù)另一實(shí)施例的本體改性的彈性體上的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0078]圖13是在發(fā)育了7天后在根據(jù)另一實(shí)施例的本體改性的彈性體上的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0079]圖14是在發(fā)育了4天后在根據(jù)另一實(shí)施例的本體改性的彈性體上的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0080]圖15是在發(fā)育了4天后在根據(jù)另一實(shí)施例的本體改性的彈性體上的細(xì)胞培養(yǎng)物的微觀圖像；[0081]圖16是示出針對(duì)包含具有1wt%亞油酸改性的硅氧烷的基板的測(cè)得的接觸角度的圖。垂直軸是接觸角度(以度為單位)。4個(gè)集合(每個(gè)集合包括兩個(gè)條)表示針對(duì)4批基板的平均接觸角度。每個(gè)集合的左條表示在pH=4時(shí)的接觸角度，并且每個(gè)集合的右條表示pH=10時(shí)的接觸角度。最左邊的條的集合表示未改性的硅氧烷，而其他條表示分別在細(xì)胞培養(yǎng)具體實(shí)施方式[0082]應(yīng)當(dāng)理解，在整個(gè)附圖中使用相同的附圖標(biāo)記來(lái)指示相同或相似的部分。[0083]圖1描繪了殘基20的前體的烯鍵與用于制造根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的本體改性的彈性體材料的聚合物主鏈10的烯鍵之間的反應(yīng)。在該示例中，反應(yīng)發(fā)生在脂肪酸前體殘基亞麻酸與以聚丁二烯的形式的乙烯基官能化的彈性體10(從此以后簡(jiǎn)稱為彈性體)之間?？梢杂眠m當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如，過(guò)氧化物)來(lái)催化這種反應(yīng)。雖然在該圖1中，聚丁二烯10被示烯鍵前體殘基與其他烯鍵主鏈聚合物也可以在這種反應(yīng)類型中使用。[0084]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種反應(yīng)可以提供本體改性的彈性體，其中，至少一定分?jǐn)?shù)的飽和脂肪酸分子20的參與到與彈性體10的反應(yīng)的羧酸基團(tuán)存在于本體改性的彈性體的外表面上，使得這些羧酸基團(tuán)可用于將細(xì)胞培養(yǎng)物直接穩(wěn)定在本體改性的彈性體10的外表面上。因此，不再需要將蛋白質(zhì)結(jié)合到這種羧酸基團(tuán)以促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)定化的步驟，并且這節(jié)省了相當(dāng)多的時(shí)間和努力，并且開啟了用于定義包括該材料的細(xì)胞培養(yǎng)基板的新的機(jī)會(huì)。例如，通過(guò)使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)容器，現(xiàn)在可以在一個(gè)步驟中完成彈性體形成和彈性體整形。在優(yōu)選示例中，這種反應(yīng)容器是模具，例如，注塑裝置的模具。應(yīng)當(dāng)注意，圖1的示例僅的烯鍵化學(xué)物質(zhì)。如下文所述，在催化劑存在的條件下，基于在烯鍵上添加硅烷氫化物的反應(yīng)也能夠使用，如下文更詳細(xì)地解釋的那樣。[0085]優(yōu)選地，彈性體10是柔軟的或柔性的，以促進(jìn)細(xì)胞引發(fā)的移動(dòng)。出于該原因，彈性體10通常可以具有根據(jù)DINENISO868標(biāo)準(zhǔn)確定的一定范圍的肖氏硬度，該范圍從肖氏00烯和硅氧烷。[0086]例如，不飽和脂肪酸20可以是游離的不飽和脂肪酸(在這種情況下，R=H)或者可以是皂化的脂肪酸(在這種情況下，R=Na或K)(并且CO0基團(tuán)是CO0-或羧酸陰離子基團(tuán))?？梢砸匀魏魏线m的方式(例如使用濃縮的NaOH或KOH溶液)實(shí)現(xiàn)這種皂化反應(yīng)。由于這種皂化反應(yīng)本身是眾所周知的，因此僅為了簡(jiǎn)潔而不會(huì)進(jìn)一步詳細(xì)解釋這一點(diǎn)。[0087]重要的是，不需要逆轉(zhuǎn)本體改性的彈性體中的不飽和脂肪酸殘基的皂化，因?yàn)橐呀?jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本體改性的彈性體10的外表面被皂化的羧酸基團(tuán)(即，具有諸如Na或K+反離子之類的反離子的羧酸鹽基團(tuán))官能化時(shí)，在該表面上也可以發(fā)生細(xì)胞增殖，如在下面將進(jìn)一步詳細(xì)解釋的那樣。[0088]羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)存在于本體改性的彈性體10的外表面上可以被認(rèn)為是令人驚訝的，因?yàn)閺椥泽w10在特性上能夠是非極性的，特別是當(dāng)彈性體10被溶解在非極性溶劑中時(shí)。在這種非極性環(huán)境中，不飽和脂肪酸分子20傾向于形成膠團(tuán)，在該膠團(tuán)中，這些分子的羧酸部分在這種膠團(tuán)內(nèi)向內(nèi)轉(zhuǎn)動(dòng)，這通常引起這種羧酸部分結(jié)束在改性的彈性體的本體內(nèi)。另外，本身眾所周知的是，這種不飽和脂肪酸20的碳-碳雙鍵在氧氣的存在下容易發(fā)生快速環(huán)氧化，這降低了這些化合物與彈性體10發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的能力。[0089]本發(fā)明的實(shí)施例基于以下洞察：如果將包括彈性體10和以皂化形式的不飽和脂肪酸20的反應(yīng)混合物與極性表面接觸，則這會(huì)促進(jìn)脂肪酸分子的羧酸基團(tuán)沿著這種極性表面的取向，使得本體改性的彈性體材料的外表面表現(xiàn)出這些羧酸基團(tuán)的高密度和均勻分布的情況。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在升高的溫度下(例如，在120-240℃的范在注塑過(guò)程中對(duì)彈性體10進(jìn)行本體改性時(shí)，不飽和脂肪酸分子20的碳-碳雙鍵的環(huán)氧化不會(huì)顯著干擾彈性體10的本體改性，即，不會(huì)顯著抑制不飽和脂肪酸分子20與彈性體10之間的反應(yīng)。不希望受到理論的束縛，據(jù)信在這種注塑過(guò)程中，在注塑裝置內(nèi)的反應(yīng)混合物中基本不存在分子氧，從而抑制了這些不想要的碳-碳雙鍵的環(huán)氧化。[0090]為了獲得可以直接在其上培養(yǎng)細(xì)胞的彈性體10,利用以彈性體10的總重量中的重量或彈性體10的一種或多種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)在2.10??至1.10?2mol/kg的范圍內(nèi)的游離或皂化形式的不飽和脂肪酸20的量來(lái)對(duì)彈性體10進(jìn)行本體改性。如果使用較少量的游離或皂化形式的不飽和脂肪酸20,則會(huì)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞不會(huì)大量增殖到本體改性的彈性體10上，這可能是因?yàn)橐獙⒓?xì)胞種植在其上的本體改性的彈性體10的表面在性質(zhì)上過(guò)于疏水。另一方面，如果使用較大量的游離或皂化形式的不飽和脂肪酸20,則細(xì)胞在本體改性的彈性體10的表面上也很大程度上無(wú)法增殖，并且/或者增殖結(jié)果在實(shí)驗(yàn)間非常不同而使得它們無(wú)法再現(xiàn)，這可能是由游離或皂化形式的未反應(yīng)的不飽和脂肪酸20從本體改性的聚合物中浸出并使細(xì)胞培養(yǎng)物發(fā)生中毒引起的。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)游離或皂化形式的不飽和脂肪酸20的量在上述范圍內(nèi)時(shí)，未改性的彈性體10的柔性或硬度不會(huì)通過(guò)利用游離或皂化形式的不飽和脂肪酸20進(jìn)行的本體改性而顯著改變。此外，彈性體對(duì)至少光學(xué)輻射(例如，可見光)的透明度例如變小，這是因?yàn)樵谑褂幂^高濃度時(shí)由于不透明而引起散射增加。這會(huì)損害細(xì)胞培養(yǎng)基板用于對(duì)細(xì)胞增殖或培養(yǎng)的光學(xué)檢查方面的用途。[0091]雖然圖1的示例是針對(duì)聚二烯類型的本體彈性體描述的，但是也可以使用其他彈元共聚物等。特別合適的彈性體可以選自多烯，例如，聚丁二烯或異戊二烯或氯丁二烯。在使用聚烯的情況下，可以使用任何合適的聚合過(guò)程來(lái)制造聚烯，在此之后，可以進(jìn)行如參考圖1所述的耦合。特別優(yōu)選的是在Nd或Li催化的聚合反應(yīng)中形成的聚丁二烯，因?yàn)樗旧硎潜娝苤?，這種聚丁二烯具有低度的分枝化(通常低于5%)和大約為2的低度的多分散度(Mw/Mn)。由于Li催化的聚丁二烯具有高程度的1,2-乙烯基含量(大約11%),因此Li催化的催化的聚合反應(yīng)獲得的聚丁二烯)。在使用諸如聚丁二烯之類的多烯作為彈性體10的情況下，可以使用過(guò)氧化物催化劑來(lái)催化彈性體10與不飽和脂肪酸20之間的交聯(lián)反應(yīng)。在另一有利實(shí)施例中，使用Li催化的聚丁二烯，它在5-15%的范圍內(nèi)具有一定程度的分枝，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聚丁二烯的分枝程度在該范圍內(nèi)時(shí)，聚丁二烯與不飽和脂肪酸20的反應(yīng)性得到提高。應(yīng)當(dāng)注意，為了完整起見，在合成聚丁二烯時(shí)如何控制分枝的程度本身是眾所周知的，使得僅僅為了簡(jiǎn)潔而不會(huì)進(jìn)一步解釋這一點(diǎn)。[0093]另一類所需的彈性體是硅氧烷(聚硅氧烷),因?yàn)樗鼈冞m合用于注塑加工。這種硅氧烷可以包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)主鏈(其包括乙烯基部分),以促進(jìn)通過(guò)Pt催化的(與(聚甲基)氫硅氧烷的)加成反應(yīng)的交聯(lián)。針對(duì)這種與(聚甲基)氫硅氧烷的交聯(lián)的替代方案或補(bǔ)充方案，乙烯基官能化的PDMS主鏈可以與不飽和脂肪酸20反應(yīng)。[0094]以硅氧烷形式的這種彈性體可以通過(guò)以下交聯(lián)反應(yīng)來(lái)形成：乙烯基官能化的線性或分枝的硅氧烷單體或低聚物(例如，T-分枝或Q-分枝的硅氧烷單體或低聚物)與線性氫化物官能化的硅氧烷單體或低聚物之間的交聯(lián)反應(yīng)，氫化物官能化的線性或分枝的硅氧烷單體或低聚物(T-分枝或Q-分枝的硅氧烷單體或低聚物)與線性乙烯基官能化的硅氧烷單體或低聚物或者乙烯基官能化的和氫化物官能化的線性或分枝的硅氧烷單體或低聚物的混合物(例如，T-分枝或Q-分枝的硅氧烷單體或低聚物和/或線性氫化物官能化的和乙烯基官能化的硅氧烷單體或低聚物的混合物)之間的交聯(lián)反應(yīng)。[0095]例如，可以通過(guò)線性組分1與線性組分2之間的交聯(lián)反應(yīng)來(lái)形成雙組分硅氧烷，每種線性組分可以對(duì)應(yīng)于下面的通式：件是R3-R5中的至少一個(gè)和R6-R8中的至少一個(gè)是乙烯基。優(yōu)選地，R3-R8中的至少三個(gè)是乙烯基。在所有實(shí)施例中，n可以在100-200000的范圍內(nèi)。在組分1的特定實(shí)施例中，作為烷基的基團(tuán)R1-R8中的每個(gè)基團(tuán)是甲基，即，組分1是具有末端乙烯基基團(tuán)的乙烯基官能化的是R3-R5中最多一個(gè)和R6-R8中最多一個(gè)是氫，并且n可以具有任何合適的值，例如，n=3-1000或更具體地n=3-10。在組分2的特定實(shí)施例中，基團(tuán)R3-R8都不是氫。在組分2的另一特定實(shí)施例中，R2-R8中的每個(gè)都是甲基。[0099]組分2通常用作針對(duì)組分1的交聯(lián)劑。通常用Pt催化的這種交聯(lián)反應(yīng)本身是眾所周[0100]可以通過(guò)在不飽和脂肪酸20存在的情況下形成彈性體來(lái)完成對(duì)這種硅氧烷的本體改性，可以如下面的反應(yīng)機(jī)制所建議的那樣通過(guò)(交聯(lián)的)硅氧烷的氫化物官能團(tuán)與不飽和脂肪酸20之間的反應(yīng)來(lái)形成硅氧烷與不飽和脂肪酸20之間的共價(jià)鍵：[0102]為了在這種交聯(lián)反應(yīng)期間通過(guò)不飽和脂肪酸20的羧酸基團(tuán)的質(zhì)子來(lái)防止催化劑抑制，不飽和脂肪酸可以以皂化形式(例如作為這種不飽和脂肪酸的鈉鹽)用于與硅氧烷彈性體的交聯(lián)反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，如果需要的話，隨后反應(yīng)產(chǎn)物(本體改性的彈性體),以便恢復(fù)本體改性的彈性體的表面上的羧酸基團(tuán)，但是這在要直接在本體改性的彈性體的表面上進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)的情況下不是必需的，因?yàn)橐呀?jīng)證明，當(dāng)極性表面基團(tuán)是羧酸鹽陰離子(即，皂化的羧酸基團(tuán))時(shí)，細(xì)胞也會(huì)增殖。具有用于與攜帶殘基前體的烯鍵反應(yīng)的游離的硅基氫化物基團(tuán)的任何硅氧烷彈性體均可以用于這種彈性體本體改性。[0103]應(yīng)當(dāng)注意，在進(jìn)行改性反應(yīng)之前不需要開始彈性體形成。這可以在一些實(shí)施例中完成，但是優(yōu)選地，通過(guò)混合適量的彈性體形成組分與改性前體殘基而在彈性體形成期間至少部分地進(jìn)行改性。[0104]替代地，諸如(聚甲基)氫硅氧烷主鏈之類的硅氧烷主鏈可以與諸如聚丁二烯和聚異戊二烯之類的橡膠狀聚合物交聯(lián)，其中，不飽和脂肪酸并入這種交聯(lián)產(chǎn)物中。例如可以進(jìn)行這種操作以調(diào)諧最終材料的透水性，因?yàn)楣柩跬橥ǔ＞哂邢喈?dāng)開放的結(jié)構(gòu)，而這種橡膠狀聚合物具有相當(dāng)封閉的結(jié)構(gòu)，使得交聯(lián)產(chǎn)物的開放性(即，透水性)能夠通過(guò)其中硅氧烷與橡膠狀聚合物的比率而得到調(diào)諧。以這種方式，可以針對(duì)細(xì)胞/蛋白質(zhì)相互作用而優(yōu)化根據(jù)該實(shí)施例的材料的性質(zhì)以構(gòu)建良好的支架。例如，在彈性體是基于硅氧烷的(例如基于PDMS的)彈性體的情況下，獲得針對(duì)水和其他化合物(例如，藥物)具有高滲透性的材料，這種材料促進(jìn)了這些化合物到流體設(shè)備模塊100的膜上的細(xì)胞中的最大化灌注。然而，在需要實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞對(duì)藥物的消耗的情況下，可以優(yōu)選使用針對(duì)水和藥物沒有滲透性的基于多烯的材料(例如，基于聚丁二烯的材料),因?yàn)榭梢允褂猛ㄟ^(guò)膜的孔的密度來(lái)控制這些化合物對(duì)細(xì)胞的灌注速率。[0105]在實(shí)施例中，聚硅氧烷可以由如前面所解釋的多組分起始材料形成，以防止聚硅氧烷的過(guò)早交聯(lián)。這種多組分起始材料本身是眾所周知的；例如，這種多組分起始材料套件由德國(guó)慕尼黑的WackerChemieAG銷售(商品名為Elastosil)。[0106]亞油酸已經(jīng)被用作針對(duì)攜帶殘基的酸性基團(tuán)的前體，本體改性的彈性體是利用該前體進(jìn)行改性的。應(yīng)當(dāng)理解，這僅是非限制性舉例，因?yàn)橐部梢允褂脭y帶殘基的其他酸性基團(tuán)，這將在下文中進(jìn)行描述。除非另有說(shuō)明，否則在下面的殘基及其前體也將實(shí)現(xiàn)前文描述的亞油酸的優(yōu)點(diǎn)。[0107]因此，例如關(guān)于不飽和脂肪酸20,任何合適的不飽和脂肪酸都可以用于使其與彈一烷酸以及二十二碳六烯酸。[0108]更一般地，在本申請(qǐng)的背景中，在參考有關(guān)圖1的示例的不飽和脂肪酸20的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，這旨在指代包括一種或多種以游離形式或共軛堿形式的酸性基團(tuán)并包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的任何有機(jī)化合物。[0109]通常，本體改性的彈性體中的殘基是從殘基前體(用于對(duì)本體改性的彈性體的改性)與彈性體本體或其前體的反應(yīng)得到的。在這個(gè)意義上，脂肪酸只是這種殘基前體的一種類型。也存在其他類型并且也可以使用其他類型，只要它們具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)即可，當(dāng)與硅氧烷化學(xué)物質(zhì)結(jié)合使用時(shí)，需要以共軛堿形式的這種酸性基團(tuán)。在聚二烯化學(xué)物質(zhì)中，本身并不需要這種[0110]在一些優(yōu)選實(shí)施例中，殘基前體包括以下脂肪族部分或由其組成，該脂肪族部分包括3個(gè)或更多個(gè)并且小于50個(gè)的碳原子以及至少一個(gè)碳-碳雙鍵，其中，一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)共價(jià)結(jié)合到脂肪族部分。脂肪族部分可以是線性的或分枝的。它能夠包括一個(gè)或多個(gè)(例如，2個(gè)、3個(gè)或4個(gè))碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵(優(yōu)選僅雙鍵)或芳基單元或苯基單元。脂肪族部分能夠包括環(huán)狀單元，例如，環(huán)己基或環(huán)戊基等。脂肪族部分優(yōu)選僅包括碳原子和氫原子。脂肪族部分可以是飽和烴部分。在一些實(shí)施例中，脂肪族部分還不包括碳-碳三鍵以提高殘基的柔性。[0111]在一些實(shí)施例中，脂肪族部分包括至少一種末端碳-碳雙鍵(H?C=CH-R,其中，R是脂肪族部分的剩余部分),優(yōu)選地，該部分是完全線性的，具有至少一個(gè)(例如，僅一個(gè))被附接在該部分的另一末端的酸性基團(tuán)。[0112]在一些實(shí)施例中，前體殘基的混合物可以用于實(shí)現(xiàn)本體改性的彈性體，其殘基的至少部分相互不同?？梢匀绫疚乃x的那樣選取前體殘基中的每個(gè)前體殘基。在一些實(shí)施例中，殘基前體的脂肪族部分的至少部分包括至少2個(gè)碳碳雙鍵。以這種方式，本體改性的彈性體中的殘基可以以兩個(gè)或更多個(gè)鍵共價(jià)結(jié)合到彈性體本體。因此，彈性體本體的聚合物鏈可以經(jīng)由殘基變得交聯(lián)。[0113]在一些實(shí)施例中，前體殘基的部分包括至少5個(gè)碳原子，更優(yōu)選地包括至少10個(gè)碳原子。優(yōu)選地，脂肪族部分包括小于40或小于30個(gè)的碳原子。這種部分的碳原子的數(shù)量?jī)?yōu)選在5至30之間，更優(yōu)選在5至20之間或5至15之間。該部分和/或鏈可以具有一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)。酸性基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)可以直接附接到芳基基團(tuán)(例如，苯環(huán))中。[0114]在一些實(shí)施例中，殘基前體是不飽和脂肪酸，并且殘基是這種不飽和脂肪酸前體的經(jīng)由其乙烯基團(tuán)(碳-碳雙鍵)中的一個(gè)或多個(gè)(如果存在的話)的反應(yīng)共價(jià)結(jié)合到彈性體的剩余部分。[0115]例如，不飽和脂肪酸殘基是選自包括以下各項(xiàng)的組的脂肪酸的一個(gè)或多個(gè)殘基：[0116]在一些實(shí)施例中，殘基是前體的具有攜帶一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)和至少一個(gè)烯鍵(碳碳雙鍵)的線性或分枝的烷基鏈的剩余部分。優(yōu)選地，最后一個(gè)這樣的乙烯基是末端鏈乙烯基團(tuán)。與在制造過(guò)程中形成彈性體本體期間的非末端乙烯基團(tuán)相比，末端乙烯基團(tuán)可以提供提高的反應(yīng)性。具有一個(gè)末端乙烯基團(tuán)和一個(gè)酸性基團(tuán)(例如，羧基基團(tuán))的直鏈?zhǔn)墙Y(jié)合到該脂肪族部分。用于這種殘基的對(duì)應(yīng)前體包括其脂肪族部分中的至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選地，脂肪族部分包括5個(gè)或更多個(gè)，7個(gè)或更多個(gè)，9個(gè)或更多個(gè)子。優(yōu)選地，脂肪族部分包括小于30個(gè)或小于20個(gè)或小于15個(gè)的碳原子。殘基或前體的脂肪族部分可以是線性的或分枝的，其中，線性是優(yōu)選的。它可以具有循環(huán)結(jié)構(gòu)。脂肪族尾部可以終止于非芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，其本身可以包含至少一個(gè)雙鍵的5元或6元環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)。旨在落入針對(duì)不飽和脂肪酸20的上述定義的有機(jī)化合物的非限制性示例是視黃酸。選地，只有1個(gè)烯鍵。至少一個(gè)烯鍵被至少兩個(gè)氫原子所取代。更優(yōu)選個(gè)氫原子所取代。這種烯鍵通常顯示出在本文所述的反應(yīng)中具有增大的反應(yīng)性，所述反應(yīng)性對(duì)于后者來(lái)說(shuō)更高。[0119]由脂肪族部分?jǐn)y帶的酸性基團(tuán)優(yōu)選連接到脂肪族組分的飽和碳原子。酸性基團(tuán)可以是羧酸基團(tuán)及其羧酸鹽基團(tuán)(共軛堿基團(tuán))、包括酸性基團(tuán)的磷(例如，磷酸基團(tuán))和對(duì)應(yīng)的磷酸鹽和磷酸氫鹽、磷酸基團(tuán)和對(duì)應(yīng)的共軛堿，和/或包括酸性基團(tuán)的硫(例如，硫酸基團(tuán))和對(duì)應(yīng)的硫酸鹽。[0120]磷酸基團(tuán)是磷氧酸，其中，每個(gè)磷原子在+5的氧化態(tài)中，并結(jié)合到四個(gè)氧原子。這些P04單元(四面體)中的兩個(gè)或更多個(gè)可以通過(guò)共用的單鍵結(jié)合的氧來(lái)連接，從而形成與結(jié)合到殘基的剩余部分的氧原子中的至少一個(gè)氧原子的線性或分枝的鏈。未共用的單鍵結(jié)合的氧原子用酸性氫原子完成，或者能夠接受質(zhì)子。磷酸基團(tuán)的通式是H+1-2xPn03n+1-x,其中，n是磷原子的數(shù)量，并且x是分子結(jié)構(gòu)中的基本循環(huán)的數(shù)量，其數(shù)量在0至(n+2)/2之間。保留有一個(gè)鍵以用于結(jié)合到殘基(例如，這種殘基的脂肪族部分)。優(yōu)選地，酸性基團(tuán)包括正磷酸基團(tuán)或多磷酸基團(tuán)R-0(0=PoHO)-H,其中，針對(duì)正磷酸，n=1,并且針對(duì)多磷酸，n>2,而R表示該基團(tuán)結(jié)合到的殘基的剩余部分。例如，可以存在在本領(lǐng)域中眾所周知的磷酸基團(tuán)，并且不會(huì)對(duì)其進(jìn)一步詳細(xì)描述。在有機(jī)化學(xué)方面的許多教科書中能夠找到進(jìn)一步的定[0121]酸性基團(tuán)的共軛堿中的任一種(例如，羧酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸氫鹽等)優(yōu)選與金屬反離子(例如，堿金屬(例如，鋰、鈉和鉀)的反離子和堿土金屬離子)相關(guān)聯(lián)或者與之發(fā)生皂化反應(yīng)。[0122]本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即想到除了在本申請(qǐng)中明確提及的示例化合物以外的許多其他化合物。[0123]每個(gè)殘基或這種殘基的前體可以有一個(gè)酸性基團(tuán)。在這種情況下，本體改性的彈性體中的或用于制備這種本體改性的彈性體的前體中的殘基的摩爾濃度也反映了存在于本體改性的彈性體內(nèi)的酸性基團(tuán)的摩爾濃度。為了根據(jù)殘基的摩爾濃度來(lái)計(jì)算酸性基團(tuán)的最終摩爾濃度，需要將殘基的摩爾濃度乘以每個(gè)殘基的酸性基團(tuán)的數(shù)量。當(dāng)在以下情況時(shí)，每個(gè)殘基具有一個(gè)以上的酸性基團(tuán)可以是有益的：需要的本體改性的彈性體內(nèi)的這種基團(tuán)的摩爾濃度大于1.10?2摩爾殘基/kg本體改性的彈性體，而基本上不會(huì)被與高于該范圍限制的殘基的量相關(guān)聯(lián)的問(wèn)題所困擾，如在前文中所解釋的那樣。[0124]如前文所公開的，本體改性的彈性體中的殘基的濃度或在用于形成彈性體的前體的混合物中針對(duì)殘基的對(duì)應(yīng)前體的濃度以彈性體的總重量中的重量或彈性體的一種或多種前體的總重量中的重量來(lái)計(jì)優(yōu)選在2.10??至2.10?2mol/kg的范圍內(nèi)。對(duì)于硅氧烷類型的彈性體，該殘基濃度范圍優(yōu)選為2.10?4至1.10?2mol/kg。這在很大程度上避免了在使用前沖洗基板以移除未反應(yīng)的前體。對(duì)于低濃度的酸性基團(tuán)，殘基摩爾濃度范圍可以是2.10??至2.10?3mol/kg。對(duì)于高濃度的酸性基團(tuán)，殘基摩爾濃度范圍可以是1.10?3至5.10?3mol/kg。針對(duì)不同細(xì)胞系的細(xì)胞增殖可能要求在范圍內(nèi)的不同濃度。[0125]當(dāng)使用眾所周知的計(jì)算來(lái)考慮殘基或針對(duì)殘基的前體的摩爾重量時(shí)，在本文中公開的摩爾濃度可以被轉(zhuǎn)化為重量百分比。[0126]應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)在用于形成基于硅氧烷的彈性體的烯鍵化學(xué)物質(zhì)上使用硅氫化物加作為堿金屬或堿土金屬的鹽而被加入。這避免了用于前述化學(xué)物質(zhì)的Pt催化劑的污染。然而，對(duì)于多烯類型的改性不需要這種情況，因?yàn)槭褂昧藢?duì)酸不敏感的化學(xué)催化劑。[0127]下面給出了根據(jù)諸如聚丁二烯之類的多烯來(lái)制造本體改性的彈性體的示例合成流程(合成示例1)。[0129]將從德國(guó)科隆的LanxessAG獲得的聚丁二烯塊插入復(fù)合物或混合擠出機(jī)。該塊包括過(guò)氧化物(例如，過(guò)氧化二異丙苯)作為催化劑。通過(guò)在110-150℃的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行捏合來(lái)將在以聚丁二烯塊的重量來(lái)計(jì)在1-5wt%的范圍內(nèi)的亞油酸(從Aldrich化學(xué)獲得的濃縮的60-74%)的亞油酸的量混合到聚丁二烯塊中。將結(jié)果得到的擠出的混合物注入不銹鋼模具中，該不銹鋼模具限定流體設(shè)備并且具有氧化的內(nèi)表面，該氧化的內(nèi)表面在150-200℃的范圍內(nèi)的溫度下與擠出的混合物接觸3-10分鐘，以產(chǎn)生與亞油酸交聯(lián)的聚丁二烯橡膠的單片流體設(shè)備模塊。[0130]下面給出了用于根據(jù)硅橡膠來(lái)制造本體改性的彈性體的示例合成流程(合成示例[0131]合成示例2[0132]將水和異丙醇(溶劑重量比率為1:1)的溶液中(溶液中的亞油酸鈉的重量分?jǐn)?shù)為30%(重量))的4.848g亞油酸鈉溶液混合到從WackerChemieAG獲得的ElastosilLR3040的硅氧烷組分A(240g)中，并且在室溫下在真空條件下劇烈攪拌以從組合物中蒸發(fā)水。將結(jié)果得到的混合物與從WackerChemieAG獲得的ElastosilLR3040的組分B(240g)(包括Pt催化劑)混合，并且將其饋送到注塑裝置中，在該注塑裝置中，將結(jié)果得到的混合物注入不銹鋼模具，該不銹鋼模具具有氧化的內(nèi)表面，該氧化的內(nèi)表面接觸結(jié)果得到的混合物并限定流體設(shè)備模塊并在150-200℃的范圍內(nèi)的溫度下模制10-60秒，以產(chǎn)生與亞油酸鈉交聯(lián)的硅橡膠的單片流體設(shè)備模塊，其中，亞油酸鈉存在于聚合物基質(zhì)中，以其重量相對(duì)于聚合物基質(zhì)的重量(基于起始材料重量)來(lái)計(jì)，亞油酸鈉的量為1%。任選地，隨后可以將模制產(chǎn)品放入HCl水溶液(pH2-4),以至少將模制產(chǎn)品的表面處的碳酸鈉基團(tuán)轉(zhuǎn)化為游離的羧酸基團(tuán)。[0133]合成示例3[0134]與示例2相同，但是使用適量的十一酸鈉來(lái)實(shí)現(xiàn)與示例3的亞油酸鈉的摩爾濃度相同的摩爾濃度。[0135]為了進(jìn)一步證明合成示例1和2中對(duì)彈性體的本體改性，如前所述在利用亞油酸進(jìn)行反應(yīng)后在極性模具中模制每種彈性體的塊，隨后在-40℃下用切片機(jī)進(jìn)行切片以獲得改性的彈性體的內(nèi)部切片，即，其中彈性體的主要表面都不是模制的彈性體塊的外表面的切[0136]為了表明在模制的彈性體的表面上實(shí)際上可獲得改性的殘基的酸性基團(tuán)的部分，量水滴與這些內(nèi)部切片的接觸角度。用未改性的彈性體重復(fù)相同的流程，以將測(cè)得的亞油酸改性的彈性體的內(nèi)部切片的接觸角度與測(cè)得的對(duì)應(yīng)的未改性的彈性體的內(nèi)部切片的接觸角度進(jìn)行比較。舉例來(lái)說(shuō)，在圖16中的圖形中示出了基于硅氧烷的彈性體的結(jié)果。[0137]從這些圖形能夠看出，未改性的硅氧烷的接觸角度對(duì)液滴的pH非常不敏感。不希望受到理論的束縛，針對(duì)未官能化的硅氧烷測(cè)量的接觸角度隨著pH的升高的小幅增加可以是對(duì)水分子與硅氧烷中的硅醇部分之間的氫鍵的pH依賴性的結(jié)果。對(duì)于用于下文描述的不同細(xì)胞類型培養(yǎng)的改性的硅氧烷批次，pH=4時(shí)的接觸角度大大低于pH=10時(shí)的接觸角度。[0138]無(wú)論表面可用的羧酸基團(tuán)的形式如何(游離形式還是共軛堿形式),針對(duì)改性的硅氧烷所觀察到的行為(未示出)是相同的。[0139]另外，根據(jù)在通過(guò)將一批基板切成兩半而制備的切割表面處觀察到相同的行為能[0140]因此，用亞油酸交聯(lián)的聚丁二烯的(在切割后獲得的)內(nèi)部切片和外表面都顯示出測(cè)得的接觸角度的強(qiáng)pH依賴性，隨著pH的升高，測(cè)得的接觸角度減小。[0141]雖然這里未示出，但是針對(duì)改性的聚丁二烯觀察到相似的接觸角度行為，而測(cè)得的未改性的聚丁二烯的接觸角度在很大程度上與pH無(wú)關(guān)。[0142]針對(duì)官能化的彈性體的本體和表面的測(cè)得的接觸角度的強(qiáng)pH依賴性清楚地證明了在改性的彈性體的本體內(nèi)和表面處存在羧酸基團(tuán)。這能夠被理解如下。在較低的pH下，這種羧酸基團(tuán)保持大部分質(zhì)子化，從而最大程度地減小彈性體的內(nèi)部切片的表面電荷。隨著pH的升高，這種表面電荷由于羧酸基團(tuán)的脫質(zhì)子化的增加而增加，這減小了水滴與這些內(nèi)部切片表面的接觸角度。另一方面，在暴露于水滴的表面處不存在這種羧基基團(tuán)的情況下(例如在未改性的彈性體中),水滴的pH的變化不會(huì)引起表面電荷的變化，使得測(cè)得的不同pH的水滴與這種表面的接觸角度對(duì)這些pH變化極其不敏感。[0143]用于接觸角度的辨別方法的液滴的pH取決于在基板中使用的酸性基團(tuán)的pKa值。在亞油酸基團(tuán)的情況下，pKa約為4.7,因此低pH液滴應(yīng)具有低于4.7的pH,而對(duì)于高pH液滴，pH比該pKa高2個(gè)pH單元左右，從而在液滴中引起完全解離。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇針對(duì)具有特定pKa的特定酸性基團(tuán)的正確條件。[0144]執(zhí)行用于檢查表面酸性基團(tuán)(羧酸基團(tuán))的另外的方法。為此，如本文所述地用HC1來(lái)處置所有的厚片或切片，以將任何可獲得的酸性基團(tuán)的共軛堿逆轉(zhuǎn)成其酸的形式。通過(guò)使用眾所周知的EDC/NHS的耦合化學(xué)物質(zhì)使尸胺的NH?基團(tuán)與酸性基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，將結(jié)果得到的干燥的厚片耦合到熒光標(biāo)記的尸胺。改性的彈性體和未改性的彈性體的處置的比較清楚地顯示出熒光增加，后者具有相當(dāng)均勻的空間灰度，并且未改性的彈性體缺乏熒光。這種染色試驗(yàn)?zāi)軌蛴糜谑境霰砻婵色@得的酸性基團(tuán)(例如，羧酸基團(tuán))的存在。[0145]在反射模式和透射模式中以及在元素分析中使用IR測(cè)量來(lái)研究酸性基團(tuán)的本體[0146]在完成了或進(jìn)行了用于形成改性的彈性體的聚合反應(yīng)之后，使用IR和拉曼光譜來(lái)確定轉(zhuǎn)化率和狀態(tài)。例如，通過(guò)查看改性殘基的前體的烯鍵的振動(dòng)吸收降低來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。[0147]可以以任何合適的形式模制本體改性的彈性體以產(chǎn)生制品或細(xì)胞培養(yǎng)基板，可以在該制品或細(xì)胞培養(yǎng)基板上直接培養(yǎng)細(xì)胞。這些制品可以采用任何合適的形狀。在特定實(shí)施例中，可以以流體設(shè)備模塊的形式對(duì)在這種注塑過(guò)程中使用的模具進(jìn)行整形，使得可以在單步噴射模制過(guò)程中形成單片流體設(shè)備模塊。由于羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)在這種單片流體設(shè)備模塊的(一個(gè)或多個(gè))外表面上具有高密度和均勻分布，因此能夠直接使用這種設(shè)備模塊作為細(xì)胞培養(yǎng)基板。模具可以由涂覆有任何合適的極性材料(例如，不銹鋼、金屬或金屬氧化物(例如，氧化鋁))的內(nèi)表面形成或者具有這樣的內(nèi)表面，以便實(shí)現(xiàn)本體改性的彈性體的羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)在其外表面中的至少一個(gè)外表面上具有期望的取向。在圖2和圖3中示意性地描繪了流體設(shè)備模塊100的典型示例，其中，示意性地描繪了流體設(shè)備模塊100的相對(duì)的主表面的透視圖。流體設(shè)備模塊100可以包括膜110,在該膜110上，至少一條流動(dòng)通道115延伸。優(yōu)選地，流體設(shè)備模塊100包括由膜110在空間上分隔開的相對(duì)的流動(dòng)通道。至少膜110是由本體改性的彈性體30制成的，但是在優(yōu)選實(shí)施例中，整個(gè)流體設(shè)備模塊100都是由本體改性的彈性體30制成的，從而產(chǎn)生了單片流體設(shè)備100。[0148]流體設(shè)備模塊100可以包括一個(gè)或多個(gè)隔膜120,通過(guò)該隔膜120,可以訪問(wèn)這種流動(dòng)通道115。優(yōu)選地，能夠通過(guò)一組專用的隔膜120來(lái)訪問(wèn)每條流動(dòng)通道115,使得避免了多條流動(dòng)通道115之間的交叉污染。如上面所解釋的，流體設(shè)備模塊100的暴露表面(例如，膜110)可以用于直接結(jié)合細(xì)胞培養(yǎng)物，使得可以在生物相容性表面上培養(yǎng)(增殖)細(xì)胞。[0149]膜110可以包括多個(gè)孔或凹槽，使得液體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和具有諸如潛在藥物之類的化合物的溶液可以到達(dá)膜和細(xì)胞/組織的兩側(cè)，可以以任何合適的方式(例如通過(guò)激光切割)形成該孔或凹槽。流體設(shè)備模塊100的膜110中的這種孔或凹槽優(yōu)選地具有與要被穩(wěn)定在膜110上的細(xì)胞的典型直徑相同的量級(jí)，在這種孔或凹槽之間的間距不是特別關(guān)鍵。[0150]可以通過(guò)提供一對(duì)蓋板210、220來(lái)從這種流體設(shè)備模塊100形成在圖4中示意性描繪的流體設(shè)備200,該蓋板流體密封流體設(shè)備模塊100,使得經(jīng)過(guò)流體設(shè)備模塊100的一條或多條流動(dòng)通道115的流體不能從流體設(shè)備200中泄漏。[0151]在實(shí)施例中，蓋板210、220被布置為使得：蓋板210覆蓋流體設(shè)備模塊100的第一主表面，從而密封流體設(shè)備模塊的第一流體通道115;并且另一蓋板220覆蓋流體設(shè)備模塊100的第二主表面，從而密封流體設(shè)備模塊的第二流體通道115。蓋板210和220可以由任何合適的材料(例如，玻璃或塑料材料)制成。優(yōu)選地，蓋板可伸縮且有柔性，以確保與流體設(shè)備模塊100的良好適配，同時(shí)保持流體設(shè)備200中的流體設(shè)備模塊100的柔性。這種流體設(shè)備200可以被部署為如本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解的器官晶片。[0152]圖5示意性地描繪了流體設(shè)備200的示例實(shí)施例，其中，所述設(shè)備包括根據(jù)本發(fā)明的流體設(shè)備模塊100,流體設(shè)備模塊100在兩個(gè)剛性蓋板210和220之間。上板210包括第一入口231和第一出口232,第一入口231和第一出口232與在流體設(shè)備模塊100中的膜110下面的下通道(不可見)流體連通，使得膜110與經(jīng)過(guò)該下通道的流體發(fā)生流體接觸。上板210還包括第二入口233和第二出口234,第二入口233和第二出口234與在膜110上面的上通道115流體連通，使得膜110與經(jīng)過(guò)該上通道115的另外的流體發(fā)生流體接觸。例如，經(jīng)過(guò)下通道的流體可以包括如下面更詳細(xì)地解釋的那樣要在被附接到膜110的細(xì)胞培養(yǎng)物上進(jìn)行試驗(yàn)的藥物，由于膜110(例如通過(guò)在膜110中激光鉆孔或刻凹槽)被制成多孔狀，因此該藥物能夠通過(guò)膜110而達(dá)到細(xì)胞培養(yǎng)物。替代地，當(dāng)在極性模具中形成流體設(shè)備模塊100時(shí)，可以在膜110中形成這種孔或凹槽。這具有以下優(yōu)點(diǎn)：可以通過(guò)膜110來(lái)形成這種流體通道(孔)的規(guī)則圖案。經(jīng)過(guò)上通道115的另外的流體可以與這種細(xì)胞培養(yǎng)物直接接觸并向這種細(xì)胞培養(yǎng)物提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在一些實(shí)施例中，入口231、233和出口232、234是隔通過(guò)按下該隔膜),可以將流體通過(guò)前述通道液壓地泵送到膜110上。替代地，入口231、233和出口232、234可以是可以附接有(例如，夾住)管道的套圈，例如，當(dāng)片系統(tǒng)上的實(shí)驗(yàn)室中的孔板等時(shí)，這非常有用。[0153]在圖6中示意性描繪的實(shí)施例中，例如當(dāng)模制流體設(shè)備模塊100時(shí)，上通道和下通道115被結(jié)合在(單片)流體設(shè)備模塊100中(僅示出了一條通道)。替代地，上通道和下通道中的至少一項(xiàng)可以被形成在蓋板中的一個(gè)蓋板中。圖7示意性描繪了流體設(shè)備200的示例實(shí)施例的俯視透視圖，并且圖8示意性描繪了流體設(shè)備200的示例實(shí)施例的仰視透視圖，其中，上通道115被形成在上蓋板210中，同時(shí)下通道115’被形成在流體設(shè)備模塊100中。技術(shù)人員將容易理解，在底部蓋板220中形成下通道115’當(dāng)然同樣可行。流體設(shè)備20圖8中所示的設(shè)備)例如可以被用作芯片設(shè)備的實(shí)驗(yàn)室中的微孔，其中，可以?shī)A住或以其他方式固定多個(gè)這種微孔，以促進(jìn)在芯片設(shè)備上的單個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行多個(gè)不同樣本的平行試[0154]在使細(xì)胞培養(yǎng)物50穩(wěn)定在這種流體設(shè)備200中并使該細(xì)胞培養(yǎng)物增殖時(shí)，流體設(shè)備200可以用于其中經(jīng)穩(wěn)定化的增殖的細(xì)胞培養(yǎng)物50暴露于包括感興趣化合物的流體的方法中，該流體可以經(jīng)過(guò)流體設(shè)備200的流動(dòng)通道115,以便使經(jīng)穩(wěn)定化的細(xì)胞培養(yǎng)物50暴露于流體中的感興趣化合物并監(jiān)測(cè)經(jīng)穩(wěn)定化的細(xì)胞培養(yǎng)物50對(duì)這種暴露的反應(yīng)。這種方法例如可以被部署在腫瘤學(xué)環(huán)境中，在腫瘤學(xué)環(huán)境中，經(jīng)穩(wěn)定化的細(xì)胞培養(yǎng)物50可以暴露于藥物(例如，化療藥物),以便監(jiān)測(cè)經(jīng)穩(wěn)定化的細(xì)胞培養(yǎng)物50對(duì)這種藥物的響應(yīng)。為此，經(jīng)穩(wěn)定化的細(xì)胞培養(yǎng)物50可以包括腫瘤細(xì)胞以便試驗(yàn)藥物的療效和/或可以包括健康細(xì)胞以便在健康組織上試驗(yàn)藥物的毒性。[0155]這種藥物試驗(yàn)方法通常涉及提供根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的流體設(shè)備模塊100,例如，提供單片流體設(shè)備模塊100并將收獲的細(xì)胞培養(yǎng)物施加到至少膜110,在膜110上，細(xì)胞培養(yǎng)物能夠直接結(jié)合到該暴露表面上的羧酸基團(tuán)或羧酸鹽基團(tuán)，以獲得制備的流體設(shè)備模塊100,根據(jù)該流體設(shè)備模塊100,如前面所解釋的那樣形成了流體設(shè)備200(例如，器官晶片)。流體設(shè)備200內(nèi)的細(xì)胞培養(yǎng)物可以被饋送通過(guò)流體設(shè)備200的一對(duì)流動(dòng)通道115中的一條流動(dòng)通道，以便保持細(xì)胞培養(yǎng)物是活的，同時(shí)細(xì)胞培養(yǎng)物可以暴露于可以通過(guò)流體設(shè)備200的一對(duì)流動(dòng)通道115中的另一條流動(dòng)通道試驗(yàn)的藥物，其中，通常通過(guò)監(jiān)測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)物對(duì)要試驗(yàn)的藥物的響應(yīng)來(lái)完成藥物試驗(yàn)方法。這例如可以通過(guò)以下操作來(lái)實(shí)現(xiàn)：通過(guò)移除蓋板210、220來(lái)拆卸流體設(shè)備200,并且切割流體設(shè)備模塊100而使得可以獲得該模塊的包括細(xì)胞培養(yǎng)物的部分的切片，可以顯微鏡等下研究切片，以便研究正在試驗(yàn)的藥物對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物的影響。在這種研究中，通常對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行染色，用福爾馬林來(lái)處置細(xì)胞培養(yǎng)物并且將細(xì)胞培養(yǎng)物固定在固定劑(例如，石蠟)中，以促進(jìn)這種