肺結(jié)核教學(xué)第一章：肺結(jié)核概述與歷史背景肺結(jié)核：古老而頑固的疾病考古學(xué)家在約7000年前的古埃及木乃伊中發(fā)現(xiàn)了肺結(jié)核病變的明確證據(jù)，顯示這種疾病伴隨人類文明已有數(shù)千年公元前1550-1080年的古埃及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《埃伯斯紙草書》中已有關(guān)于肺結(jié)核癥狀的詳細(xì)記載世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)今全球約四分之一人口感染結(jié)核桿菌，雖大部分為潛伏感染羅伯特·科赫與結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)11882年3月24日德國微生物學(xué)家羅伯特·科赫在柏林生理學(xué)會上宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，確立了結(jié)核病的病原學(xué)基礎(chǔ)21890年科赫開發(fā)了結(jié)核菌素（后稱為舊結(jié)核菌素，OT），為結(jié)核病的免疫學(xué)診斷奠定基礎(chǔ)31905年羅伯特·科赫因結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)及其對結(jié)核病研究的貢獻(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎4現(xiàn)代意義結(jié)核桿菌的分類與特性分類學(xué)特點(diǎn)主要病原體是人型結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB），屬于分枝桿菌屬（Mycobacterium）此外還有牛型、鳥型、非典型分枝桿菌等，可引起不同類型感染結(jié)構(gòu)特性細(xì)胞壁富含特殊脂質(zhì)（如分枝菌酸），使菌體具有抗酸性，即酸性條件下不易褪色細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)也是其耐藥性和抗宿主免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)生物學(xué)特性生長緩慢，平均分裂時間為12-18小時（大腸桿菌為20分鐘）需氧性，對環(huán)境抵抗力強(qiáng)，可在低溫、干燥環(huán)境中存活數(shù)月結(jié)核桿菌的微觀形態(tài)上圖展示了結(jié)核桿菌在顯微鏡下的特征性形態(tài)：在Ziehl-Neelsen染色后呈現(xiàn)為紅色的酸性耐染色桿菌，背景為藍(lán)色細(xì)菌呈現(xiàn)為細(xì)長略彎曲的桿狀，長約1-4μm，寬約0.3-0.5μm常見成串排列或呈現(xiàn)"中文數(shù)字一"樣排列，這是其鑒別特征之一第二章：肺結(jié)核的傳播與流行病學(xué)傳播途徑與感染過程飛沫傳播結(jié)核病主要通過含有結(jié)核桿菌的飛沫經(jīng)呼吸道傳播，傳染源主要是活動性肺結(jié)核患者咳嗽、打噴嚏、說話時產(chǎn)生的飛沫可攜帶數(shù)千個結(jié)核桿菌初次感染結(jié)核桿菌通過呼吸道進(jìn)入肺泡，被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬但不被殺死形成初次感染復(fù)合體（Ghon復(fù)合體），包括肺內(nèi)原發(fā)病灶、淋巴管炎和區(qū)域淋巴結(jié)炎潛伏期大多數(shù)人（約90%）感染后結(jié)核桿菌被免疫系統(tǒng)控制，進(jìn)入潛伏狀態(tài)潛伏感染者無癥狀且不具傳染性，但終生攜帶結(jié)核菌發(fā)病活動約10%感染者會在生命中某個時刻發(fā)展為活動性結(jié)核病全球肺結(jié)核流行現(xiàn)狀東南亞非洲西太平洋東地中海美洲歐洲全球肺結(jié)核流行數(shù)據(jù)全球約18億人感染潛伏結(jié)核，占世界人口的四分之一每年約1000萬新發(fā)結(jié)核病例每年約170萬人死于結(jié)核病，是全球十大死因之一印度、中國、印度尼西亞、菲律賓、巴基斯坦是結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的五個國家高危人群與危險因素免疫功能受損人群HIV/艾滋病感染者：結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險增加20-30倍器官移植后、長期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素的患者糖尿病患者：發(fā)病風(fēng)險增加2-3倍惡性腫瘤、慢性腎病患者社會經(jīng)濟(jì)因素營養(yǎng)不良：降低機(jī)體抵抗力吸煙、酗酒、濫用藥物：損傷呼吸道防御機(jī)制擁擠的生活環(huán)境：如監(jiān)獄、難民營、養(yǎng)老院等集體生活場所醫(yī)療資源缺乏地區(qū)：難以獲得及時診斷和治療耐藥結(jié)核病的威脅多重耐藥結(jié)核（MDR-TB）：對異煙肼和利福平同時耐藥廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）：對大多數(shù)一線和二線抗結(jié)核藥物耐藥全耐藥結(jié)核（TDR-TB）：對所有已知抗結(jié)核藥物耐藥肺結(jié)核與HIV共感染共感染的臨床特點(diǎn)HIV感染者結(jié)核病發(fā)病率是普通人群的20-30倍結(jié)核病是HIV/艾滋病患者的主要死亡原因兩種疾病互相促進(jìn)疾病進(jìn)展診治挑戰(zhàn)HIV感染者結(jié)核病易呈非典型表現(xiàn)，增加診斷難度藥物相互作用增加治療復(fù)雜性免疫重建炎癥綜合征（IRIS）風(fēng)險增加第三章：肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)典型癥狀95%咳嗽率持續(xù)咳嗽是肺結(jié)核最常見的癥狀，通常超過2周，初期為干咳，后期可有膿性痰60%咳痰率痰量逐漸增多，早期為白色粘液痰，晚期可為膿性痰25%咯血率從痰中帶血絲到大量咯血不等，提示病變侵犯血管40%胸痛率多為刺痛或鈍痛，常因胸膜受累引起，深呼吸時加重70%發(fā)熱率多為低熱（37.3-38℃），晚間明顯，伴盜汗，是結(jié)核毒素吸收的表現(xiàn)65%體重減輕率其他系統(tǒng)表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核性腦膜炎：頭痛、頸強(qiáng)直、意識障礙腦結(jié)核瘤：顱內(nèi)占位癥狀骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)脊柱結(jié)核（Pott?。罕惩础⒓怪?、截癱關(guān)節(jié)結(jié)核：單關(guān)節(jié)腫痛、活動受限泌尿生殖系統(tǒng)腎結(jié)核：尿頻、尿急、血尿、腰痛生殖器結(jié)核：不孕、異常陰道出血消化系統(tǒng)腹膜結(jié)核：腹脹、腹水、腹痛癥狀與體征的臨床意義臨床表現(xiàn)臨床意義處理原則夜間咳嗽加重典型的活動性肺結(jié)核表現(xiàn)，與臥位時痰液回流及夜間副交感神經(jīng)興奮有關(guān)詳細(xì)詢問咳嗽特點(diǎn)，記錄發(fā)作時間規(guī)律大量咯血（>300ml/次）危及生命的急癥，提示空洞內(nèi)血管受侵蝕或侵蝕Rasmussen動脈瘤立即臥床、鎮(zhèn)靜、止血，必要時手術(shù)治療胸痛常提示胸膜受累，特別是與呼吸相關(guān)的刺痛胸部體格檢查，注意胸膜摩擦音結(jié)核中毒癥狀發(fā)熱、盜汗、消瘦等全身癥狀提示病情活動監(jiān)測體溫曲線，評估治療效果淋巴結(jié)腫大頸部淋巴結(jié)腫大常見于兒童結(jié)核及HIV合并結(jié)核患者必要時行淋巴結(jié)穿刺或活檢第四章：肺結(jié)核的診斷方法細(xì)菌學(xué)檢查直接證明結(jié)核桿菌的存在影像學(xué)檢查評估病變范圍和性質(zhì)免疫學(xué)檢測評估宿主對結(jié)核感染的免疫反應(yīng)分子生物學(xué)快速檢測病原體DNA及耐藥性實驗室檢查痰涂片抗酸桿菌染色Ziehl-Neelsen染色是最常用的染色方法優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速、成本低敏感性較低（50-60%），需痰中菌量≥5000-10000/ml陽性結(jié)果高度提示結(jié)核病，但不能區(qū)分分枝桿菌種類痰培養(yǎng)金標(biāo)準(zhǔn)，敏感性高（80-85%）需專業(yè)實驗室，結(jié)果獲得慢（固體培養(yǎng)4-8周，液體培養(yǎng)2-4周）可進(jìn)行藥敏試驗，指導(dǎo)個體化治療分子生物學(xué)檢測PCR技術(shù)快速檢測結(jié)核桿菌DNAGeneXpertMTB/RIF：2小時內(nèi)同時檢測結(jié)核桿菌及利福平耐藥線性探針雜交（LPA）：快速檢測耐藥基因突變?nèi)蚪M測序：提供全面耐藥信息，但成本高其他實驗室指標(biāo)血沉增快（70-90%患者）C反應(yīng)蛋白升高貧血（慢性病貧血）影像學(xué)檢查胸部X線檢查最基本的影像學(xué)檢查方法典型表現(xiàn)：上肺野浸潤、空洞形成其他表現(xiàn)：纖維條索、鈣化、胸膜增厚局限性：平面成像，重疊結(jié)構(gòu)干擾判讀CT掃描較X線提供更詳細(xì)的解剖信息可顯示小結(jié)節(jié)、支氣管播散征有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶和并發(fā)癥高分辨率CT（HRCT）對早期診斷價值高其他影像學(xué)檢查PET-CT：評估病灶活動性，區(qū)分活動性與陳舊性病變MRI：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)結(jié)核評估價值高免疫學(xué)檢測結(jié)核菌素皮膚試驗（PPD）原理：注射純化蛋白衍生物，48-72小時后測量硬結(jié)直徑結(jié)果判讀：強(qiáng)陽性：硬結(jié)≥15mm陽性：硬結(jié)10-14mm弱陽性：硬結(jié)5-9mm陰性：硬結(jié)<5mm局限性：不能區(qū)分活動性和潛伏感染，卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌感染可致假陽性干擾素γ釋放試驗（IGRA）原理：檢測T細(xì)胞對結(jié)核特異性抗原的反應(yīng)釋放的干擾素γ常用方法：T-SPOT.TB：計數(shù)產(chǎn)生干擾素γ的T細(xì)胞數(shù)量QuantiFERON-TBGold：測量釋放的干擾素γ濃度優(yōu)勢：特異性高，不受卡介苗接種影響典型肺結(jié)核的胸片表現(xiàn)病變分布特點(diǎn)肺結(jié)核好發(fā)于肺尖和上肺野后段，與這些區(qū)域氧分壓較高、淋巴引流較差有關(guān)雙側(cè)肺尖Rasmussen溝區(qū)域（鎖骨上窩后方）是結(jié)核好發(fā)部位，需重點(diǎn)觀察典型影像學(xué)表現(xiàn)浸潤性病變：不規(guī)則片狀、云絮狀陰影，邊緣模糊空洞：壁薄而光滑的環(huán)形透亮區(qū)，周圍有浸潤陰影纖維化和鈣化：條索狀陰影、鈣化結(jié)節(jié)，提示陳舊性病變讀片注意事項觀察肺門淋巴結(jié)腫大，尤其在兒童肺結(jié)核中常見注意胸膜反應(yīng)，如胸膜增厚、胸腔積液等第五章：肺結(jié)核的治療與管理標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物1異煙肼(INH,H)劑量：5mg/kg/d，最大300mg/d作用機(jī)制：抑制分枝菌酸合成主要不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎、肝損傷預(yù)防措施：補(bǔ)充維生素B62利福平(RFP,R)劑量：10mg/kg/d，最大600mg/d作用機(jī)制：抑制RNA聚合酶主要不良反應(yīng)：肝損傷、體液橙紅色藥物相互作用多，影響多種藥物代謝3吡嗪酰胺(PZA,Z)劑量：25mg/kg/d，最大2000mg/d作用機(jī)制：對酸性環(huán)境中分裂緩慢的菌株有效主要不良反應(yīng)：肝損傷、高尿酸血癥強(qiáng)化期藥物，縮短療程關(guān)鍵4乙胺丁醇(EMB,E)劑量：15-25mg/kg/d作用機(jī)制：抑制細(xì)胞壁合成主要不良反應(yīng)：視神經(jīng)炎，色覺障礙治療期間定期眼科檢查多重耐藥結(jié)核（MDR-TB）治療挑戰(zhàn)MDR-TB的定義與現(xiàn)狀多重耐藥結(jié)核（MDR-TB）指對異煙肼和利福平同時耐藥的結(jié)核病全球每年約有50萬MDR-TB新發(fā)病例，治愈率僅有50-60%中國是全球MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家之一，耐藥率約為7.1%廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）是MDR-TB基礎(chǔ)上對氟喹諾酮類和至少一種注射劑也耐藥MDR-TB治療的主要挑戰(zhàn)治療時間長：一般需18-24個月，遠(yuǎn)長于普通結(jié)核藥物副作用多：腎毒性、耳毒性、精神障礙等依從性差：因長期服藥和副作用導(dǎo)致患者中斷治療治療成本高：二線藥物價格昂貴，是一線藥物的100倍以上治療效果不佳：全球平均治愈率僅56%直接觀察治療（DOT）策略標(biāo)準(zhǔn)化治療方案根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦，使用標(biāo)準(zhǔn)化藥物組合，簡化治療直接觀察服藥醫(yī)務(wù)人員或經(jīng)培訓(xùn)的社區(qū)工作者直接監(jiān)督患者服藥，確保按時按量藥物供應(yīng)保障確保高質(zhì)量藥物持續(xù)供應(yīng)，防止中斷治療監(jiān)測評價系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化記錄報告系統(tǒng)，及時發(fā)現(xiàn)并解決問題政府承諾政府提供政策和資金保障，將結(jié)核防控納入公共衛(wèi)生體系預(yù)防與疫苗卡介苗（BCG）由減毒牛型結(jié)核桿菌制成，全球唯一廣泛使用的結(jié)核病疫苗中國新生兒出生后24小時內(nèi)接種主要預(yù)防兒童結(jié)核性腦膜炎和播散性結(jié)核對成人肺結(jié)核預(yù)防效果有限（0-80%）接種后一般在上臂形成特征性疤痕新型結(jié)核疫苗研發(fā)目前有多種新型結(jié)核疫苗處于不同臨床試驗階段：全細(xì)胞疫苗：減毒活疫苗或滅活疫苗亞單位疫苗：結(jié)核桿菌特定蛋白與佐劑組合載體疫苗：利用病毒載體表達(dá)結(jié)核抗原DNA疫苗：直接注射編碼抗原的DNA第六章：肺結(jié)核防控與病例分析肺結(jié)核防控體系建設(shè)國家層面制定結(jié)核病防控法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范建立國家結(jié)核病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)實施國家結(jié)核病防治規(guī)劃保障防治經(jīng)費(fèi)和藥品供應(yīng)省市級建立?？平Y(jié)核病醫(yī)院和實驗室網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)專業(yè)防治人員落實結(jié)核病免費(fèi)診療政策開展耐藥結(jié)核監(jiān)測縣區(qū)級結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院負(fù)責(zé)診斷和治療疾控中心負(fù)責(zé)患者管理和流行病學(xué)調(diào)查開展密切接觸者篩查社區(qū)/鄉(xiāng)鎮(zhèn)可疑癥狀者篩查和轉(zhuǎn)診患者隨訪和督導(dǎo)服藥健康教育和宣傳典型病例分享病例資料患者：張先生，45歲，工廠工人主訴：咳嗽、咳痰2個月，近1周咯血既往史：否認(rèn)結(jié)核病史，無糖尿病、高血壓等慢性病流行病學(xué)史：同廠同事半年前確診肺結(jié)核體格檢查：體溫37.8℃，右上肺呼吸音減弱，可聞及濕啰音輔助檢查：血常規(guī)：WBC7.8×10^9/L，Hb118g/L痰抗酸染色：陽性(2+)GeneXpertMTB/RIF：檢出結(jié)核分枝桿菌，未檢出利福平耐藥影像學(xué)表現(xiàn)胸部CT描述：右上肺見不規(guī)則片狀高密度影，內(nèi)見多發(fā)空洞形成，周圍可見小結(jié)節(jié)及纖維條索影，提示活動性肺結(jié)核。診治經(jīng)過診斷：肺結(jié)核（涂陽，空洞型）治療：標(biāo)準(zhǔn)一線抗結(jié)核方案（2HRZE/4HR）肺結(jié)核防治的未來展望新藥研發(fā)貝達(dá)喹啉(Bedaquiline)和德拉馬尼(Delamanid)已獲批用于MDR-TB治療多種新型抗結(jié)核藥物處于臨床試驗階段，如普托利特(Pretomanid)、SQ109等新型組合療法有望縮短治療時間，提高治愈率疫苗突破M72/AS01E疫苗在III期臨床試驗中顯示預(yù)防潛伏感染活化的潛力重組卡介苗(VPM1002)和MTBVAC等新型疫苗有望替代傳統(tǒng)卡介苗治療性疫苗研發(fā)進(jìn)展，有望用于輔助治療信息化管理移動健康技術(shù)(mHealth)用于患者管理和治療依從性監(jiān)督人工智能輔助胸片診斷，提高基層篩查效率大數(shù)據(jù)分析預(yù)測高危人群和區(qū)域，指